KR101285298B1 - 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
생명과학적으로 이용이 되고 있는 알파-플루오로 베타-아미노산으로의 전환이 가능한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 키랄 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법으로서, 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 팔라듐 촉매를 이용하는 제조방법을 개시한다.
상기와 같은 제조방법을 이용하는 것에 의해, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
상기와 같은 제조방법을 이용하는 것에 의해, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 생명과학적으로 이용이 되고 있는 알파-플루오로 베타-아미노산으로의 전환이 가능한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐(Alpha-Fluoro Beta-Amino Carbonyl)화합물의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 팔라듐(Chiral Palladium) 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄성 화합물은, 탄소에 연결된 4 개의 원자단(原子團)이 모두 다른 비대칭(키랄중심, chiral center) 탄소를 가진 탄소화합물, 또는 두 자리 리간드를 가진 전이금속착물에서 흔히 볼 수 있다. 자연계에 존재하는 20여 종의 아미노산 중, 글리신을 제외한 모든 아미노산은 비대칭탄소를 가진 키랄성 화합물이다.
이와 같은 키랄 촉매를 이용한 기술은 본 발명자들이 출원한 대한민국 특허 공개공보 제2010-0079931호(키랄 촉매를 이용한 알파 - 아미노 카보닐 화합물의 제조 방법, 2010.07.08 공개), 제 2010-0136168호(키랄 촉매를 이용한 베타 - 아미노 카보닐 화합물의 제조 방법, 2010.12.28 공개) 등에 개시되어 있다.
또, 키랄 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물은, 생명과학적으로 이용이 되고 있는 알파-플루오로 베타-아미노산으로의 전환이 가능하기 때문에 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다. 키랄 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-케토에스테르의 비대칭 만니히 반응은, 일부 알려져 있으나(Angew . Chem . Int . Ed. 2009, 48, 7604; Angew . Chem . Int . Ed. 2009, 48, 3627; Chem . Eur . J. 2010, 16, 779; Synlett 2011, 420.), 현재까지 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-케토에스테르의 비대칭 만니히 반응은 알려지지 않았다.
본 발명자들이 개발한 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 반응은 대표적으로 비대칭 아민화 반응(Tetrahedron 2009, 65, 5676; Synlett 2008, 1821; Tetrahedron Lett. 2006, 17, 4265.), 시아노 케톤의 비대칭 만니히 반응 (Bull . Korean Chem . Soc. 2009, 30, 829.), Diels-Alder 반응 (Bull . Korean Chem . Soc. 2008, 29, 2093.), 비대칭 불소화 반응 (Bull . Korean Chem . Soc. 2007, 28, 2191; Bull . Korean Chem . Soc. 2007, 28, 2435; Bull . Korean Chem . Soc. 2006, 27, 423; Synlett 2007, 1135; Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3115; Org . Lett. 2005, 7, 2309.) 이다.
본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법은 키랄 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법으로서, 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 팔라듐 촉매를 이용하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 의하면, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 기술 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법은, 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매(chiral palladium complexes)의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시켜 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
또 다른 일 실시 예에서, 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2에서, 상기 알킬기(Ar)는 페닐(phenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl)이며, 상기 X는 BF4, OTf, PF6, 또는 SbF6이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%, 구체적으로는 1 내지 10 몰%, 보다 구체적으로는 5 몰%이다. 상기 범위는, 광학 순도가 높은 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 키랄 촉매의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우에는, 합성된 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 광학 순도가 저하되고, 상기 범위보다 높은 경우에는, 촉매 첨가로 인한 효율성이 떨어질 수 있다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물은 하기의 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 3에서, 상기 R1은 C1~C40의 알킬기 또는 아릴기이다.
상기 R2은 C1~C20의 알킬기이며, 상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 이민 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 4에서, R3는 아릴기, C1~C20인 알킬기 또는 알콕시 카보닐기이며, R4는 아릴기, 헤테로 아로마틱, 포스피닐, 술포닐 또는 알콕시 카보닐기이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 아릴기는 알콕시기, 알콕시 카보닐, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다.
또 다른 일 실시 예에서, 상기 베타-아미노 카보닐 화합물은, 화학식 5를 갖는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 5에서, 상기 R1 은 헤테로방향족 화합물인 퓨릴 또는 싸이에닐이거나, C6-C10의 아릴기임. 상기 C6-C10의 아릴기는 C1-C3의 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있음. 상기 R1은 C1-C3의 알킬기일 수 있다.
R2는 C1-C5의 알킬기이다.
R3는 헤테로방향족 화합물인 퓨릴 또는 싸이에닐이거나, C6-C10의 아릴기 이다. 상기 C6-C10의 아릴기는 C1-C3의 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
R4는 tert-부톡시 카보닐 또는 벤질옥시 카보닐이다.
이하, 본 발명의 일 실시 예에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
이하, 본 발명의 일 실시 예에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
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본 발명에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법의 일 실시예에서, 상기 팔라듐 촉매는 하기 반응식 1의 공정을 통해 제조할 수 있다.
[ 반응식 1 ]
또 본 발명의 일 실시 예에서, 알파-플루오로 베타-케토에스테르를 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서 이민 화합물과 반응시켜 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은, 하기 반응식 2와 같다.
[ 반응식 2 ]
상기 반응식 2에서, R1, R2 , R3, R4는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물 합성을 위해 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 비대칭 만니히 반응을 수행하였으며, 구체적인 반응조건 및 수율은 표 1에 나타내었다. 먼저 팔라듐 촉매의 구조에 따른 입체 선택성 차이를 확인하였다. 촉매에 구조에 따른 입체 선택성 차이가 큰 것을 볼 수 있으며(entry 1-8) 가장 높은 선택성을 보여준 촉매는 1d 임을 볼 수 있다. 촉매 1d를 이용하여 용매 조건을 확인 한 결과 톨루엔이 가장 높은 입체 선택성을 보여주었다.
[실시 예 1]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-p-톨릴프로판오에이트{(2S, 3S)-Ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-p-tolylpropanoate} :
플라스크에 에틸 2-플루오로-3-옥소-3-페닐프로판오에이트(ethyl 2-fluoro-3-oxo-3-phenylpropanoate) 0.3mmol, 톨루엔 3mL, 상기 촉매(1d) 0.015mmol을 넣고 상온에서 교반한다. 1분 후에 N-Boc-tolualdimine 0.45mmol을 넣고, 상온에서 7시간 교반한다.
반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 화학식 5 화합물을 1H NMR로 부분입체이성질체비율 75:25를 확인 하였다. 이것을 컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane=1:5로 분리 정리 정제하여 부분 입체이성질체를 얻었으며, 이것들을 합한 수율이 78%, 주 부분입체이성질체(major diastereomer)의 거울상 입체 선택성을 99% ee(enantiomeric excess) 얻었다.
반응진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 5를 78% 수율, 부분입체이성질체 비율 75:25, 99% ee(enantiomeric excess)의 주 부분입체이성질체(Major diastereomer)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 화학식 5 화합물을 1H NMR로 부분입체이성질체비율 75:25를 확인 하였다. 이것을 컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hexane=1:5로 분리 정리 정제하여 부분 입체이성질체를 얻었으며, 이것들을 합한 수율이 78%, 주 부분입체이성질체(major diastereomer)의 거울상 입체 선택성을 99% ee(enantiomeric excess) 얻었다.
반응진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 5를 78% 수율, 부분입체이성질체 비율 75:25, 99% ee(enantiomeric excess)의 주 부분입체이성질체(Major diastereomer)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
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주 부분입체이성질체 : [α]31 D = 20.0 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H),2.26 (s, 3H), 4.18-4.39 (m, 2H), 5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.96 (dd, 2 J = 28.9 Hz, 1 J = 10.4 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3).13.77, 20.96, 28.11, 57.11 (d, J = 18.35 Hz), 63.01, 79.96, 102.21 (d, J = 203.75 Hz), 128.35, 128.56, 128.96, 129.33, 129.46, 133.54, 133.66, 137.71, 154.29, 165.49 (d, J = 26.9 Hz), 190.76 (d, J = 25.6 Hz); HPLC (80 : 20, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 10.4 min (minor), tR = 14.9 min (major), 99% ee.
[실시 예 2]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(4-fluorophenyl)propanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 82% 수율, 부분입체이성질체 비율 87:13, 94% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]28 D = 17.9 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.29 (t, J = 13.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.17-4.38 (m, 2H), 5.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, 1 J = 28.5 Hz, 2 J = 10.4 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.81, 28.13, 56.72 (d, J = 17.9 Hz), 63.66, 80.28, 102.10 (d, J = 203.8 Hz), 115.21 (d, J = 21.4 Hz), 127.55, 128.48, 129.36, 129.48, 130.59 (d, J = 7.6 Hz), 132.39, 133.93, 154.28, 162.37 (d, J = 245.6 Hz), 165.30 (d, J = 25.5 Hz), 190.65 (d, J = 25.3 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 20.8 min (minor), tR = 25.2 min (major), 94% ee.
[실시 예 3]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(4-클로로페닐)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(4-chlorophenyl)propanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 82% 수율, 부분입체이성질체 비율 62:38, 98% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 36.4 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.28 (t, J = 13.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.18-4.41 (m, 2H), 5.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.87 (dd, 2 J = 28.8 Hz, 1 J = 10.4 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.82, 28.15, 56.78 (d, J = 17.7 Hz), 63.32, 80.35, 102.01 (d, J = 204.4 Hz), 128.54, 129.56, 129.81, 130.24x2, 134.01, 135.12, 154.30, 165.32 (d, J = 26.5 Hz), 190.33 (d, J = 25.7 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i -PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 19.9 min (minor), tR = 22.5 (major), 98% ee.
[실시 예 4]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-페닐프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-phenyl propanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 88% 수율, 부분입체이성질체 비율 77:23, 94% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 23.4 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.26 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 4.16-4.39 (m, 2H), 5.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, 2 J = 28.8 Hz, 1 J = 10.5 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 4H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.80-7.83 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.75, 28.08, 57.38 (d, J = 18.5 Hz), 63.11, 79.97, 102.19 (d, J = 204 Hz), 128.01, 128.26, 128.34, 128.74, 129.28, 129.39, 133.69, 136.50, 154.31, 165.38 (d, J = 27.1Hz), 190.80 (d, J = 25.6 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 20.0 min (minor), tR = 26.9 (major), 94% ee.
[실시 예 5]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(2-ㅍ프플루오로페닐)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(2-fluorophenyl)propanoate}:
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 73% 수율, 부분입체이성질체 비율 99:1, 95% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 22.0 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.27 (t, J = 14.5Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.22-4.38 (m, 2H), 5.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, 1 J = 28.4 Hz, 2 J = 10.4 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.80, 28.13, 52.85 (d, J = 19.6 Hz), 63.24, 80.20, 101.92 (d, J = 204.7 Hz), 115.89 (d, J = 22.7 Hz), 123.5 (d, J = 12.1 Hz), 124.02 (d, J = 6.45 Hz), 128.48, 129.44, 129.56, 129.94 (d, J = 8.5 Hz), 130.79 (s), 133.91, 154.27, 158.90 (d, J = 248.2 Hz), 168.33 (d, J = 26.8 Hz), 190.33 (d, J = 25.7 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 24.9 min (minor), tR = 40.5 min (major), 95% ee.
[실시 예 6]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-풀루오로-3-(2-클로로 페닐)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(2-chlorophenyl)propanoate}:
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 77% 수율, 부분입체이성질체 비율 67:33, 97% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 9.0 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.28 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.23-4.35 (m, 2H), 5.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, 2 J = 26.1, 1 J = 10.1 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 5H), 7.87-7.91 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.53, 27.88, 53.62 (d, J = 18.7 Hz), 63.02, 79.84, 101.30 (d, J = 205.4 Hz), 126.76, 128.30, 128.85, 129.09, 129.22, 129.85x2, 133.71, 134.57, 134.97, 153.89, 165.15 (d, J = 26.7 Hz), 190.22 (d, J = 24.9 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 25.8 min (minor), tR = 45.2 (major), 97% ee.
[실시 예 7]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(3-나프토일)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(3-naphthoyl)propanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 83% 수율, 부분입체이성질체 비율 74:26, 94% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 98.0 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.33 (t, J = 14.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.29-4.40 (m, 2H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, 1 J = 28.0 Hz, 2 J = 10.2 Hz, 1H), 7.23-7.39 (m , 3H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.67-7.83 (m, 4H), 8.44-8.48 (m, 1H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.84, 28.12, 52.43 (d, J = 17.7Hz), 63.40, 80.10, 102.45 (d, J = 204.8 Hz)124.13, 124.92, 125.90, 126.77, 128.42, 128.88, 129.32, 129.43, 131.60, 133.69, 154.32, 165.59 (d, J = 27.6 Hz), 190.91 (d, J = 24.8 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.3 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 18.6 min (major), tR = 33.6 min (minor), 94% ee.
[실시 예 8]
(2S, 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(싸이오펜)프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(thiophene)propanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 85% 수율, 부분입체이성질체 비율 72:28, 95% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 38.8 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.27 (t, J = 13.9 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H) 4.17-4.40 (m, 2H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, 2 J = 28.3 Hz, 1 J = 10.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.74, 28.10, 53.53 (d, J = 19.35 Hz), 63.12, 80.27, 101.92 (d, J = 204.2 Hz), 125.53, 126.56, 127.18, 128.46, 129.45, 129.56, 133.91, 138.75, 154.11, 164.96 (d, J = 26.9 Hz), 190.34 (d, J = 25.3 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 26.1 min (minor), tR = 37.5 (major), 95% ee.
[실시 예 9]
(2S 3S)-에틸 2-벤조일-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-(퓨란)프로판오에이트{(2S 3S)-ethyl 2-benzoyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-(furan)propanoate}:
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 82% 수율, 부분입체이성질체 비율 69:31, 96% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 26.0 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.28 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 4.18-4.38 (m, 2H), 5.35 (d, J = 10.7 Hz), 6.17 (dd, 1 J = 28.2 Hz, 2 J = 10.7 Hz, 1H), 6.24-6.26 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.79, 28.15, 52.07 (d, J = 19.7 Hz), 63.24, 80.33, 101.45 (d, J = 204.5 Hz), 108.84, 110.30, 128.51, 129.49, 129.61, 133.90, 142.37, 149.35, 154.32, 164.90 (d, J = 26.6 Hz), 190.39 (d, J = 25.2 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.3 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 17.6 min (minor), tR = 28.6 min (major), 96% ee.
[실시 예 10]
(2S, 3S)-에틸 2-(4-메틸페닐)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-p-톨릴프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-(4-methylphenyl)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-p-tolylpropanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 78% 수율, 부분입체이성질체 비율 67:33, 93% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 23.6 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.27 (t, J = 13.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.17-4.38 (m, 2H), 5.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.94 (dd, 2 J = 28.7 Hz, 1 J = 10.3 Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.81, 21.00, 21.64, 28.16, 57.11 (d, J = 18.3 Hz), 60.33, 79.96, 102.24 (d, J = 204.0 Hz), 126.11, 128.61, 128.98, 129.12, 129.59, 133.71, 137.67, 144.85, 154.34, 165.69 (d, J = 25.4 Hz), 190.17 (d, J = 25.4 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 30.4 min (minor), tR = 33.1 (major), 93% ee.
[실시 예 11]
(2S, 3S)-에틸 2-(3-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-p-톨릴프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-(3-bromophenyl)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-p-tolylpropanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 77% 수율, 부분입체이성질체 비율 56:44, 94% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 11.4 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.29 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 4.19-4.40 (m, 2H), 5.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 28.9 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.82, 21.02, 28.15, 63.33, 77.63, 102.23 (d, J = 203.8 Hz), 122.65, 126.56, 128.01, 128.53, 129.11, 129.92, 132.25, 133.24, 136.53, 138.00, 154.28, 165.11 (d, J = 25.4 Hz), 189.84 (d, J = 26.7 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 17.2 min (minor), tR = 24.4 (major), 94% ee.
[실시 예 12]
(2S, 3S)-에틸 2-(3-클로로페닐)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-p-톨릴프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-(3-chlorophenyl)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-p-tolylpropanoate}:
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 80% 수율, 부분입체이성질체 비율 59:41, 99% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 12.3 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.29 (t, J = 14.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 4.19-4.40 (m, 2H), 5.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, 2 J = 28.9 Hz, 1 J = 10.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.80, 14.14, 21.01, 28.14, 57.14 (d, J = 18.2 Hz), 60.33, 63.32, 80.13, 102.25 (d, J = 203.7 Hz), 126.56, 127.43, 128.52, 129.10, 129.37, 129.69, 133.63, 134.71, 135.55, 137.98, 154.23, 164.59 (d, J = 22.10 Hz), 189.88 (d, J = 25.47 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 10.9 min (minor), tR = 11.6 (major), 99% ee.
[실시 예 13]
(2S, 3S)-에틸 2-(싸이오펜)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-3-p-톨릴프로판오에이트{(2S, 3S)-ethyl 2-(thiophene)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-fluoro-3-p-tolylpropanoate] :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 89% 수율, 부분입체이성질체 비율 64:36, 93% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = -3.3 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.28 (t, J = 14.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 4.18-1.38 (m, 2H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, 2 J = 28.7 Hz, 1 J = 10.2 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.84, 21.04, 28.17, 56.97 (d, J = 18.3 Hz), 63.19, 80.09, 102.37 (d, J = 203.4 Hz), 128.51, 129.06, 133.27, 135.32, 135.55, 135.89, 137.87, 139.67, 154.32, 165.09 (d, J = 27.6 Hz), 182.84 (d, J = 25.9 Hz); HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.3 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 17.3 min (major), tR = 26.0 (minor), 93% ee.
[실시 예 14]
(S)-에틸 2-((S)-(tert-부톡시카보닐아미노)(p-톨릴)메틸)-2-플루오로-3-ㅇ옥소부탄오에이트{(S)-Ethyl 2-((S)-(tert-butoxycarbonylamino)(p-tolyl)methyl)-2-fluoro-3-oxobutanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 73% 수율, 부분입체이성질체 비율 87:13, 86% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 9.0 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.35-1.26 (m, 4.15 H), 1.38 (m, 12.46 H), 2.00 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 2.23 (m, 4.15 H), 2.34 (d, J = 5.1 Hz, 1.15 H), 4.02-4.13 (m, 0.77 H) 4.18-4.35 (m, 2.0 H), 5.50 (m, 1.38 H), 5.70 (m, 1.38 H), 7.26-7.10 (m, 5.54 H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 13.71, 13.91, 26.43*2, 28.16*2, 28.16*2, 55.97 (d, J = 17.9 Hz), 56.73 (d, J = 17.9 Hz), 62.76, 63.03, 79.22*2, 88.93 (d, J = 201.33 Hz), 101.98 (d, J = 201.33 Hz), 127.94*2, 128.16, 128.20, 129.25*2, 138.25*2, 154.28*2, 165.48*2 (d, J = 26.9 Hz), 200.09*2(d, J = 25.6 Hz); HPLC (90 : 10, n-hexane : i - PrOH, 220nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 6.7 min (minor), tR = 9.5 min (major), 86% ee.
[실시 예 15]
(S)-벤질 2-((S)-(tert-부톡시카보닐아미노) (p-톨릴)메틸)-2-플루오로-3-옥소ㅂ부탄오에이트{(S)-Benzyl 2-((S)-(tert-butoxycarbonylamino) (p-tolyl)methyl)-2-fluoro-3-oxobutanoate} :
상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 화학식 5를 85% 수율, 부분입체이성질체 비율 72:28, 87% ee의 주 부분입체이성질체의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
주 부분입체이성질체 : [α]27 D = 9.0 ( c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.36 (s, 9H), 1.99 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 5.31-5.14 (m, 2H), 5.51 (dd. 1 J = 20.85, 2 J = 10.14, 2H), 7.26-7.04 (m, 4H), 7.34-7.30 (m. 5H); 13C NMR (50MHz, CDCl3) d 21.09, 26.35, 28.15, 56.79 (d, J = 18.05 Hz), 68.35, 80.29, 103.00 (d, J = 203.75 Hz), 128.15, 128.52, 128.61, 129.26, 132.58, 132.84, 134.57, 138.27, 154.35, 164.21 (d, J = 26.9 Hz), 199.60 (d, J = 25.6 Hz); HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 220nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 7.5 min (minor), tR = 10.2 min (major), 87% ee.
이상 본 발명자에 의해서 이루어진 발명을 상기 실시예에 따라 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니고 그 요지를 이탈하지 않는 범위에서 여러 가지로 변경 가능한 것은 물론이다.
본 발명에 따른 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법은 광학 순도가 높은 광학활성물질의 효율적 제조에 이용된다.
Claims (6)
- 키랄 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법으로서,
하기 화학식 3의 구조를 가지는 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물을, 하기 화학식 1 또는 화학식 2를 가지는 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, N-Boc aldimines과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 5의 구조를 가지는 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서, 상기 Ar은 페닐(phenyl)이며, 상기 X는 BF4임.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, 상기 R1은 C1~C40의 알킬기 또는 아릴기임.
상기 R2은 C1~C20의 알킬기이며, 상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기임.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, 상기 R1 은 헤테로방향족 화합물인 퓨릴 또는 싸이에닐이거나, C6-C10의 아릴기임. 상기 C6-C10의 아릴기는 C1-C3의 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있음. 상기 R1은 C1-C3의 알킬기일 수 있음.
R2는 C1-C5의 알킬기이고,
R3는 헤테로방향족 화합물인 퓨릴 또는 싸이에닐이거나, C6-C10의 아릴기 이다. 상기 C6-C10의 아릴기는 C1-C3의 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있음.
R4는 tert-부톡시 카보닐, 또는 벤질옥시 카보닐임. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 키랄 팔라듐 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%인 것을 특징으로 하는 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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| 논문;BULL.KOREA CHEM.SOC. * |
| 논문;BULL.KOREA CHEM.SOC.* |
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| 논문;TETRAHEDRON LETTERS * |
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