KR20100136168A - 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법 - Google Patents

키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

알파-시아노케톤 또는 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 이민과 반응시켜 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조하는 방법이 개시된다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
키랄 촉매, 이민, 광학활성, 베타-아미노 카보닐 화합물

Description

키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법{Method for Preparation of Beta-Amino Carbonyl Compound Using Chiral Catalyst}
본 발명은 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄성 화합물은, 탄소에 연결된 4 개의 원자단(原子團)이 모두 다른 비대칭(키랄중심, chiral center) 탄소를 가진 탄소화합물, 또는 두 자리 리간드를 가진 전이금속착물에서 흔히 볼 수 있다. 자연계에 존재하는 20 여 종의 아미노산 중, 글리신을 제외한 모든 아미노산은 비대칭탄소를 가진 키랄성 화합물이다.
특히, 키랄 베타-아미노 카보닐 화합물은, 생명과학적으로 이용이 되고 있는 베타-아미노산으로의 전환이 가능하기 때문에 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다. 키랄 유기촉매를 이용한 베타-케토에스테르의 비대칭 만니히 반응은, 일부 알려져 있으나, 적용된 유도체 범위가 제한되어 있으며, 낮은 입체선택성을 나타내고 있다.
본 발명의 일실시예의 목적은 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은, 알파-시아노케톤 또는 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시켜 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조하는 방법은, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법은, 알파-시아노케톤 또는 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매(chiral catalyst)의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시켜 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 키랄 촉매는, 유레아와 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매, 또는 싸이오유레아와 아민 그룹이 결합된 양기능 유기촉매일 수 있다. 유레아와 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매 또는 싸이오유레아 와 아민 그룹이 결합된 양기능 유기촉매를 이용하는 비대칭 아민화 반응은, 광학적으로 순수한 키랄 베타-아미노 카보닐 화합물을 고수율로 얻을 수 있는 매우 간편하고 유용한 반응이다.
일실시예에서, 상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5 내지 20 몰%, 구체적으로는 7 내지 15 몰%, 보다 구체적으로는 10 몰%이다. 상기 범위는, 광학 순도가 높은 베타-아미노 카보닐 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 키랄 촉매의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우에는, 합성된 베타-아미노 카보닐 화합물의 광학 순도가 저하되고, 상기 범위보다 높은 경우에는, 촉매 첨가로 인한 효율성이 떨어질 수 있다.
일실시예에서, 상기 키랄 촉매는, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112009036943413-PAT00001
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 알파-시아노케톤 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖고, 베타-케토에스테르 화합물은 화학식 3의 구조를 갖는다.
Figure 112009036943413-PAT00002
Figure 112009036943413-PAT00003
상기 화학식 2 또는 3에서,
상기 R1 및 R2는 C1~C40의 알킬기, 알킬렌기 또는 아릴기이고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고,
상기 R3은 C1~C20의 알킬기이며,
상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기이다.
일실시예에서, 상기 이민 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112009036943413-PAT00004
상기 식에서,
R4는 아릴기, C1~C20인 알킬기, 알킬렌기 또는 알콕시 카보닐기이며,
R5는 아릴기, 헤테로 아로마틱, 포스피닐, 술포닐 또는 알콕시 카보닐기이다.
일실시예에서, 상기 아릴기는 알콕시기, 알콕시 카보닐, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 베타-아미노 카보닐 화합물은, 화학식 5 또는 6의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112009036943413-PAT00005
Figure 112009036943413-PAT00006
상기 화학식 5 또는 6에서,
R1 및 R2는 C1~C40의 알킬기, 알킬렌기 또는 아릴기이고, 상호 동일하거나 상 이하며, R1 및 R2 는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고,
R3는 C1~C20의 알킬기이며,
상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기이고,
R4는 아릴기, C1~C20의 알킬기, 알킬렌기 또는 알콕시 카보닐기이며,
R5는 아릴기, 헤테로 아로마틱, 포스피닐, 술포닐 또는 알콕시 카보닐기 이다.
일실시예에서, 상기 아릴기는 알콕시기, 알콕시 카보닐, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다.
이하, 본 발명의 일실시예에 따른 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 살펴본다.
먼저, 상기 키랄 양기능 유기촉매는 하기 반응식 1의 과정을 통해 합성될 수 있다.
Figure 112009036943413-PAT00007
상기 반응식 1을 통해 제조된 키랄 양기능 유기촉매를 이용하여, 반응물질에 대한 만니히 반응(Mannich reaction)을 유도함으로써, 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조하게 된다.
일실시예에서, 알파-시아노케톤(반응식 2의 1a)을 키랄 촉매의 존재하에서 이민 화합물과 반응시켜 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조할 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 베타-케토에스테르(반응식 2의 1b)를 키랄 촉매의 존재하에서 이민 화합물과 반응시켜 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은, 하기 반응식 2와 같다.
Figure 112009036943413-PAT00008
상기 반응식 2에서, R1 내지 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00009
플라스크에 2-시아노사이클로펜탄온(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 톨루엔 0.4 mL를 넣은 후 상온에서 교반하였다. 그런 다음, 키랄 양기능 유레아촉매 (X = O, 화학식 1) 10 mol%를 넣고 플라스크 주변을 -78℃로 맞추어 주었다. 5 분 후에 톨루엔 0.4 mL에 녹인 N-터셔리-부톡시카보닐-벤즈알드이민 (화학식 4) 0.24 mmol을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 반응혼합물을 상온으로 올린 후, 용매를 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 5)로 분리 정제하여 (S)-2-[(S)-터셔리부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로펜탄-온 (화학식 5)을 81% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , >99% ee로 얻었다.
[a]D 22 =-42.2 (c = 0.3, CHCl3, > 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.47-7.35 (m, 5H), 5.57 (br d, J = 10 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 1H), 2.24-1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.5, 154.9, 136.1, 129.0, 127.6, 118.0, 80.6, 54.7, 35.8, 32.6, 28.1, 18.6; ESI-MS m/z 315.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 97:3, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 33.5 min (major), t R = 36.6 min (minor).
[실시예 2-8]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)벤질-2-시아노사이클로펜탄온을 합성하였다. 구체적인 반응조건 및 수율 등은 하기 표 1에 나타내었다.
용매 온도(℃) 촉매량 (몰%) 반응시간 (시간) 수득률
(%)		 대장체
과량 (%)		 dr
(%)
실시예 2 DCM rt 10 0.3 85 74 76/24
실시예 3 아세톤 rt 10 0.3 83 59 50/50
실시예 4 AcOEt rt 10 0.3 81 53 55/45
실시예 5 THF rt 10 0.3 83 23 45/55
실시예 6 톨루엔 rt 10 0.3 81 88 98/2
실시예 7 톨루엔 -40 10 0.8 80 88 100/0
실시예 8 톨루엔 -78 10 1 81 >99 100/0
*표 1에서, rt는 상온(room temperature), dr은 부분입체 이성질체의 비율(diastereomeric ratio)을 뜻하며, DCM은 디클로로메탄(dichloromethane), THF는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)임.
[실시예 9] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-플루오로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00010
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-플루오로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 96% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , >99% ee 로 얻었다.
[a]D 20 = -57.2 (c = 1.0, CHCl3, >99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.60-7.49 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 7.29-7.06 (m, 2H), 5.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.84-2.61 (m, 1H), 2.54-2.02 (m, 5H), 1.41(s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ= 206.5, 160.0 (J 1 C-F= 244.5 Hz), 154.8, 130.5 (J 3 C-F= 8.4 Hz), 128.6, 125.0 (J 3 C-F= 1.75 Hz), 123.5 (J 2 C-F= 14.0 Hz), 117.7, 115.7 (J 2 C-F= 22.5 Hz), 80.7, 54.8, 48.0, 35.8, 32.6, 28.1, 18.6. ESI-MS m/z 332.9 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 17.4 min (minor), t R = 21.3 min (major).
[실시예 10] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-클로로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00011
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-클로로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 80% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 97% ee 로 얻었다.
[a]D 20 = -60.6 (c = 1.0, CHCl3, 97% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.84-7.70 (m, 1H), 7.55-7.24 (m, 4H), 5.68 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.88-2.63 (m, 1H), 2.58-2.20 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR = (50 MHz, CDCl3): δ = 206.6, 154.5, 134.6, 133.6, 129.8, 129.6, 128.3, 127.7, 117.9, 80.6, 54.4, 49.8, 35.8, 32.4, 28.0, 19.0; ESI-MS m/z 348.9 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 90:10, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 10.2 min (minor), t R = 14.3 min (major).
[실시예 11] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-클로로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00012
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-클로로페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 83% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 98% ee 로 얻었다.
[a]D 20 = -48.6 (c = 1.0, CHCl3, 98% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.36 (m, 4H), 5.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84-2.34 (m, 2H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.4, 154.9, 135.0, 134.8, 129.2, 129.0, 117.7, 80.9, 54.4, 54.2, 36.0, 32.7, 29.7, 28.2, 18.7; ESI-MS m/z 348.9 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 90:10, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 23.2 min (major), t R = 30.6 min (minor).
[실시예 12] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-메톡시페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00013
키랄 양기능 유기촉매로 싸이오유레아 (X = S, 화학식 1)를 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-메톡시페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 88% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 86% ee 로 얻었다.
[a]D 27 = -25.8 (c = 0.3, CHCl3, 86% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81-2.54 (m, 1H), 2.53-2.28 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.7, 160.0, 155.0, 128.8, 128.2, 118.2, 114.4, 80.7, 55.4, 55.0, 54.3, 35.8, 32.8, 28.2, 18.6; ESI-MS m/z 345.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 90:10, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OJ column): t R = 11.9 min (major), t R = 22.0 min (minor).
[실시예 13] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-메틸페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00014
키랄 양기능 유기촉매로 싸이오유레아 (X = S, 화학식 1)를 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(4-메틸페닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 88% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 91% ee 로 얻었다.
[a]D 20 = -53.6 (c = 1.0, CHCl3, 91% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.35-7.15 (m, 4H), 5.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.82-2.58 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.25-1.94 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.6, 155.0, 138.9, 133.1, 129.7, 127.4, 118.2, 80.6, 54.9, 54.5, 35.8, 32.7, 28.2, 21.1, 18.6; ESI-MS m/z 329.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 97:3, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OD-H column): t R = 8.6 min (minor), t R = 10.3 min (major).
[실시예 14] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-나프틸)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00015
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-나프틸)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 90% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 98% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -44.8 (c = 1.0, CHCl3, 98% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.96-7.81 (m, 4H), 7.62-7.49 (m, 2H), ), 5.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.90-2.32 (m, 2H), 2.29-2.01 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.5, 155.0, 133.5, 133.3, 133.1, 129.1, 128.2, 127.7, 127.2, 126.8, 124.6, 118.1, 80.8, 55.0, 54.6, 35.8, 32.8, 28.2, 18.7; ESI-MS m/z 365.1 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 90:10, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 14.3 min (major), t R = 20.2 min (minor).
[실시예 15] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-퓨릴)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00016
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-퓨릴)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 90% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 93% ee 로 얻었다.
[a]D 20 = -48.0 (c = 1.0, CHCl3, 93% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.46-7.39 (m, 1H), 6.45-6.32 (m, 1H), 5.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.79-2.39 (m, 2H), 2.39-2.96 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.2, 154.8, 148.9, 143.1, 117.7, 110.6, 108.9, 80.9, 54.1, 49.7, 35.9, 32.4, 28.1, 18.7; ESI-MS m/z 305.2 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OD-H column): t R = 8.6 min (minor), t R = 12.1 min (major).
[실시예 16] (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-사이에닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온:
Figure 112009036943413-PAT00017
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[((S)-터셔리-부톡시카보닐아미노)(2-사이에닐)메틸]-2-시아노사이클로펜탄온을 99% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , >99% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -40.2 (c = 1.0, CHCl3, > 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (dd, J = 4.8, 4.2 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 4.6, 4.2 Hz, 1H), 5.43-5.33 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.39-1.96 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.2, 154.7, 138.5, 127.2, 126.7, 125.8, 117.9, 81.0, 55.2, 51.1, 35.9, 32.7, 28.2, 18.6; ESI-MS m/z 321.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 90:10, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 13.0 min (major), t R = 14.5 min (minor).
[실시예 17] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로헥산온:
Figure 112009036943413-PAT00018
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로헥산온을 75% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , 90% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -24.4 (c = 1.1, CHCl3, 90% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.43-7.28 (m, 5H), 5.48 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.35 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.04-2.55 (m, 2H), 2.16-1.72 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 202.3, 154.7, 136.2, 128.8, 127.8, 118.3, 80.6, 58.6, 55.5, 39.8, 38.6, 35.7, 28.1, 27.2, 20.7; ESI-MS m/z 329.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H column): t R = 14.0 min (major), t R = 15.9 min (minor).
[실시예 18] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로헵탄온:
Figure 112009036943413-PAT00019
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노사이클로헵탄온을 77% 수율, 부분입체이성질체 100 :0 , >99% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -71.0 (c = 1.0, CHCl3, > 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.54-7.30 (m, 5H), 5.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.06-2.86 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.14-1.78 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 204.3, 154.8, 135.6, 128.9, 128.9, 127.9, 119.1, 80.6, 63.0, 58.2, 40.1, 39.9, 29.7, 28.1, 26.4, 24.8; ESI-MS m/z 343.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 97:3, 220 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OD-H column): t R = 12.2 min (major), t R = 15.9 min (minor).
[실시예 19] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노-1-인단온:
Figure 112009036943413-PAT00020
키랄 양기능 유기촉매 (X = O, 화학식 1) 20 mol% 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노-1-인단온을 80% 수율, 부분입체이성질체 67:33, 77% ee 로 얻었다.
[a]D 16 = -8.8 (c = 0.3, CHCl3, 77% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.52-7.32 (m, 7H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.22 (m, 2H). 1.40 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 195.3, 154.8, 149.6, 137.0, 136.3, 133.4, 128.9, 127.8, 126.2, 125.7, 118.4, 80.6, 58.0, 53.0, 36.4, 28.2; ESI-MS m/z 363.0 [M+H]+; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min Chiralhyun-Leu-1 column) : t R = 53.9 min (minor), t R = 57.6 min (major).
[실시예 20] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-5-메톡시-2-시아노-1-인단온:
Figure 112009036943413-PAT00021
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-5-메톡시-2-시아노-1-인단온을 75% 수율, 부분입체이성질체 99.8 : 0.2 , 94% ee 로 얻었다.
[a]D 21 = -30.3 (c = 1.0, CHCl3, >99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.21(m , 5H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.97 (br d, J = 8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (br m, 2H), 1.39 (s, 9H) ); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 193.4, 166.5, 154.8, 153.0, 137.2, 128.7, 127.7, 127.4, 126.3, 118.6, 116.8, 109.4, 80.4, 58.2, 55.8, 52.9, 36.2, 28.1; ESI-MS m/z 393.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralhyun-Leu-1 column): t R = 33.6 min (minor), t R = 35.6 min (major).
[실시예 21] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노-1-테트라론:
Figure 112009036943413-PAT00022
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-시아노-1-테트라론을 84% 수율, 부분입체이성질체 99 : 1 , 95% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -12.8 (c = 1.0, CHCl3, 95% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m , 3H), 7.43-7.31 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 5.5 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36-3.14 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.56- 2.35 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 189.2, 154.5, 141.5, 134.6, 130.0, 129.0, 128.8, 127.6, 127.5, 118.2, 55.0, 54.7, 30.2, 28.1, 24.4; ESI-MS m/z 376.9 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OD-H column x 2): t R = 20.5 min (minor), t R = 34.4 min (major).
[실시예 22] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-6-메톡시-2-시아노-1-테트라론:
Figure 112009036943413-PAT00023
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-6-메톡시-2-시아노-1-테트라론을 81% 수율, 부분입체이성질체 86 : 14 , 95% ee 로 얻었다.
[a]D 22 = -16.7 (c = 1.0, CHCl3, 95% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.30 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.10 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.54-5.30 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 187.7, 164.5, 154.5, 144.2, 136.7, 131.3, 128.8, 127.6, 123.2, 118.3, 114.3, 112.4, 80.2, 55.5, 55.1, 54.1, 30.0, 28.0, 24.8; ESI-MS m/z 407.0 [M+H] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralcel OD-H x 2): t R = 31.8 min (minor), t R = 39.6 min (major).
[실시예 23] (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노]벤질-2-벤조일-4-펜텐나이트릴:
Figure 112009036943413-PAT00024
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, (S)-2-[(S)-터셔리-부톡시카보닐아미노 벤질]-2-벤조일-4-펜텐나이트릴을 80% 수율, 부분입체이성질체 59 : 41 , 98% ee 로 얻었다.
[a]D 21 = +6.6 (c = 0.78, CHCl3, 98% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.48-7.30 (m, 3H), 7.30-7.12 (m, 7H), 5.93-5.68 (m, 1H), 5.58-5.42 (m, 2H), 5.33-5.14 (m, 2H), 3.31-3.13 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 196.0, 154.9, 137.2, 137.0, 132.6, 130.6, 128.9, 128.7, 128.5, 128.0, 121.5, 120.0, 80.7, 61.0, 59.3, 42.0, 28.2; ESI-MS m/z 408.4 [M+NH3] +; HPLC (hexane-i-PrOH, 95:5, 254 nm, 1.0 mL/min, Chiralpak AD-H): t R = 16.7 min (major), t R = 19.0 min (minor).
[실시예 24] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노메틸]-2-옥소싸이클로-펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00025
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 플라스크에 2-옥소-싸이클로펜탄카복실레이트 0.1 mmol와 키랄 양기능 유기촉매 (X = O, 화학식 1) 10 mol%를 넣고 톨루엔 0.8 mL를 넣은 후 상온에서 10 분간 교반하였다. 그런 다음, -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 0.2 mL에 녹인 N-터셔리-부톡시카보닐-벤즈알드이민 0.12 mmol을 1 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다.
반응이 완료되면 반응물을 상온으로 올린 뒤 용매를 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 3)로 분리 정제하여 만니히 생성물을 93%수율, 부분입체 이성질체 97 : 3, 99 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]27 D = -56.2 (c = 0.4, CHCl3, 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.30-7.23 (m, 5H), 5.87. (brs, 1H), 5.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 210.8, 169.8, 155.1, 138.2, 128.3, 128.0, 127.4, 79.7, 64.8, 55.6, 52.6, 37.5, 30.5, 28.1, 18.9; MS (ESI): m/z = 348.0 [M+H]+ 120.9, 123.0, 149.9, 206.6; Rt HPLC (95 : 5 n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 13.7 min (major), tR = 38.3 (minor).
[실시예 25] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터서리-부톡시카보닐아미노-푸란-2-닐-메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00026
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터서리-부톡시카보닐아미노-푸란-2-닐-메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트를 96% 수율, 부분입체 이성질체 100 : 0, 99 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]24 D = -32.4 (c = 0.4, CHCl3, 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.30-7.29 (m, 1H) 6.31-6.29 (m, 1H), 6.22-6.21 (m, 1H), 5.63 (brs, 1H) 5.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 3H) 1.41 (s, 9H), 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 210.5, 169.5, 155.0, 151.6, 141.9, 110.4, 108.0, 80.0, 64.3, 52.7, 50.5, 37.6, 30.5, 28.1, 18.9; MS (ESI): m/z = 338.5 [M+H]+ 121.0, 156.0, 212.0; Rt HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 15.4 min (major), tR = 34.4 (minor).
[실시예 26] 메틸(1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노나프탈렌-2-닐-메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00027
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸(1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노나프탈렌-2-닐-메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트를 90%수율, 부분입체 이성질체 98 : 2, 98 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]25 D = -26.5 (c = 0.8, CHCl3, 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.85-7.75 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 3H), 6.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.13-1.88 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 210.9, 169.9, 155.2, 135.7, 132.9, 132.7, 128.0, 128.0, 127.4, 127.3, 126.1, 126.1, 125.7, 79.8, 64.9, 55.9, 52.7, 37.4, 30.6, 28.2, 18.9; MS (ESI): m/z = 397.9 [M+H]+ 121.0, 199.9, 256.0; Rt HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 24.8 min (minor), tR = 25.5 (major).
[실시예 27] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-메톡시-페닐메틸]-2-옥소싸이클로 펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00028
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-메톡시-페닐메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트를 72% 수율, 부분입체 이성질체 96 : 4, 99 %ee로 얻었다
Major diastereoisomer. [a]26 D = -22.0 (c = 1.2, CHCl3, 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.90 (brs, 1H), 5.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 211.0, 169.8, 159.0, 155.1, 129.2, 128.6, 113.6, 79.6, 65.1, 55.1, 55.1, 52.6, 37.6, 30.4, 28.2, 18.8; MS (ESI): m/z = 378.1 [M+H]+ 120.9, 179.9, 235.9; Rt HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 20.4 min (major), tR = 61.0 (minor).
[실시예 28] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-메틸-페닐메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00029
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-메틸-페닐메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트 96% 수율, 부분입체 이성질체 99 : 1, 97 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]26 D = -22.0 (c = 1.2, CHCl3, 97% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.34-23.0 (m. 5H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 210.8, 169.7, 155.0, 137.3, 135.2, 128.9, 127.8, 79.5, 64.9, 55.3, 52.5, 37.4, 30.4, 28.1, 20.8, 18.7; MS (ESI): m/z = 362.0 [M+H]+ 121.0 164.0, 219.9; Rt HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 12.5 min (major), tR = 36.7 (minor).
[실시예 29] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-클로로-페닐메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00030
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노-4-클로로-페닐메틸]-2-옥소싸이클로펜탄카복실레이트 89% 수율, 부분입체 이성질체 100 : 0, 99 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]25 D = -22.3 (c = 2.6, CHCl3, 99% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.30-7.20 (m, 4H), 5.88. (brs, 1H), 5.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ = 210.8, 169.7, 155.1, 137.0, 133.6, 129.5, 128.5, 80.0, 64.7, 55.2, 52.8, 37.5, 30.7, 28.2, 18.9; MS (ESI): m/z = 381.9 [M+H]+ 121.0, 239.9; Rt HPLC (95 : 5 n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 13.7 min (major), tR = 38.3 (minor).
[실시예 30] 메틸 (1R)-1-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-2-옥소-싸이클로헥산카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00031
상기 실시예 6과 동일한 방법으로, 플라스크에 2-옥소-싸이클로헥산카복실레이트 0.1 mmol와 키랄 양기능 유기촉매 (X = O, 화학식 1) 10 mol%를 넣고 에테르 1.0 mL를 넣은 후 상온에서 10 분간 교반하였다. 상온에서 N-터셔리-부톡시카보닐-벤즈알드이민 0.12 mmol을 1 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다.
반응이 완료되면 반응물을 상온으로 올린 뒤 용매를 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 3)로 분리 정제하여 만니히 생성물을 68%수율, 부분입체 이성질체 96 : 4, 95 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]25 D = 2.4 (c = 1.6, CHCl3, 95% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.20-7.48 (m, 5H), 6.28 (d, J = 10.16, 1H), 5.25 (d, J = 10.16, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 4H), 1.67-1.87 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 208.5, 169.1, 157.0, 138.4, 128.3, 128.1, 127.7, 79.7, 66.8, 57.2, 52.2, 40.5, 34.4, 28.2, 27.7, 21.6; MS (ESI): m/z = 362.0 [M+H]+ 120.9, 205.9, 240.0; Rt HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OJ column, tR = 13.8 min (major), tR = 26.4 (minor).
[실시예 31] 메틸 (2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-1-옥소-2-인단카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00032
양기능 유기촉매로 싸이오유레아 (X = S, 화학식 1)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로, 메틸 (2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-1-옥소-2-인단카복실레이트를 93%수율, 부분입체 이성질체 80 : 20, 93 %ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]25 D = -81.3 (c = 2.5, CHCl3, 93% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.15 (m, 7H), 5.98 (brs, 1H), 5.32 (d, J = 9.1 Hz. 1H), 3.79 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 198.5, 169.7, 154.0, 138.6, 135.4, 134.5, 128.3, 127.9, 127.7, 126.0, 124.9, 124.3, 79.8, 64.9, 57.9, 53.0, 34.3, 28.2; MS (ESI): m/z = 396.0 [M+H]+ 120.9, 123.0, 149.9, 205.9; Rt HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak OD-H column, tR = 13.6 min (minor), tR = 18.3 (major).
[실시예 32] 메틸 l-(2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-1-테트랄론-2-카복실레이트:
Figure 112009036943413-PAT00033
양기능 유기촉매로 싸이오유레아 (X = S, 화학식 1)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로, 메틸 l-(2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-1-테트랄론-2-카복실레이트 88%수율, 부분입체 이성질체 99 : 13, 96% ee로 얻었다.
Major diastereoisomer. [a]26 D = 26.2 (c = 0.8, CHCl3, 96% ee); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.19-7.39 (m, 5H), 5.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 194.4, 170.1, 154.9, 142.2, 138.7, 133.6, 132.2, 128.6, 128.2, 128.0, 127.5, 126.6, 125.6, 79.4, 63.0, 57.6, 52.2, 30.2, 28.0, 25.7; MS (ESI): m/z = 409.8 [M+H]+ 121.0, 149.9, 206.0; Rt HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 12.2 min (major), tR = 20.6 (minor).
[실시예 33] (2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-2-메틸-3-옥소부티릭 에시드 에틸 에스테르 :
Figure 112009036943413-PAT00034
양기능 유기촉매로 싸이오유레아 (X = S, 화학식 1)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로, (2R)-2-[(S)-1-터셔리-부톡시카보닐아미노페닐메틸]-2-메틸-3-옥소부티릭 에시드 에틸 에스테르를 83%수율, 부분입체 이성질체 63 : 27, 71 %ee로 얻었다.
Inseparable 3:1.8 diastereomeric mixture. [a]24 D = -4.4 (c = 2.6, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.31-7.25 (m, 8 H), 6.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 9.8, 0.56H), 5.25 (d, J = 9.8 Hz, 0.56H), 5.12 (d, J = 9.9 Hz), 4.25-4.10 (m, 3.3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 1.8H), 1.48-1.06 (m, 29H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 206.3, 205.8, 171.5, 171.4, 154.8, 154.7, 138.3, 137.9, 128.5, 128.1, 128.0, 127.7, 127.6, 79.5, 79.6, 64.5, 63.0, 61.7, 61.5, 58.7, 28.1, 25.3, 19.7, 18.8, 13.8, 13.7; MS (ESI): m/z = 350.0 [M+H]+ 121.0, 149.9, 206.0; Rt HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 13.5 min (major), tR = 15.7 (minor), 91% ee, tR = 12.0 min (major), tR = 19.5 (minor), 71% ee.
[실시예 34] N-(1S, 2S)-2-{(R)-3,5-히드로-4H-디나프트[2,1-c:1’,2’-e]아제핀-4-일}-아미노사이클로헥실 우레아의 제조
Figure 112009036943413-PAT00035
N-(1S, 2S)-2-{(R)-3,5-히드로-4H-디나프트[2,1-c:1’,2’-e]아제핀-4-일}-사이클로헥산아민 0.353 g (0.9 mmol)을 THF 4.5 mL로 녹인 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 0.229 g (0.9 mmol)을 넣고, 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 조 생성물(crude product)을 컬럼 정제하여 생성물을 83% 수율로 얻었다.
[a]D 28 -132.8 (c=1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (s, 1H), 8.12-7.90 (m, 6H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 3H), 7.30-7.09 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.19-3.78 (m, 1H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.98-2.68 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 3H), 1.57-1.10 (m, 4H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ = 154.7, 142.6, 134.5, 133.9, 132.4, 130.5 (q, J C-F = 32.1 Hz), 130.5, 128.2, 126.5, 126.0, 125.7, 125.4, 123.3 (q, J C-F = 270.8 Hz), 116.9, 113.1, 66.8, 51.2, 50.7, 33.1, 26.8, 25.3, 24.3; ESI-MS m/z 647.9 [M+H] +.
[실시예 35] N-(1S, 2S)-2-{(R)-3,5-디히드로-4H-디나프트[2,1-c:1’,2’-e]아제핀-4-일}-아미노사이클로헥실 티오우레아의 제조
Figure 112009036943413-PAT00036
N-(1S, 2S)-2-{(R)-3,5-디히드로-4H-디나프트[2,1-c:1’,2’-e]아제핀-4-일}-사이클로헥산아민 0.353 g (0.9 mmol)을 THF(tetrahydrofuran) 4.5 mL로 녹인 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트 0.244 g (0.9 mmol)을 넣고, 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 조 생성물(crude product)을 컬럼 정제하여 생성물을 49% 수율로 얻었다.
Mp : 151-152℃; [a]D 25 -349 (c=1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 10.07 (br s, 1H), 8.29-8.08 (m, 2H), 8.09-7.85 (m, 4H), 7.80-7.55 (m, 3H), 7.51-7.33 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 4H), 4.42 (br s, 1H), 4.03-3.65 (m, 2H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.60-3.10 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.87-2.61 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 1H), 1.77-1.42 (m, 3H), 1.42-0.08 (m, 4H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) 179.5, 141.8, 134.3, 133.9, 132.4, 131.3, 130.5, 129.9 (q, J C-F = 32.6 Hz), 128.3, 126.5, 125.9, 125.6, 125.4, 123.2 (q, J C-F = 270.8 Hz), 121.9, 115.7, 33.4, 55.1, 50.9, 31.9, 27.1, 25.1, 24.3; ESI-HRMS : m/z calcd for C37H32F6N3S [M+H]+ : 664.2221; found 664.2212.

Claims (7)

  1. 알파-시아노케톤 또는 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는, 우레아와 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매 혹은 싸이오유레아와 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5 내지 20 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009036943413-PAT00037
    상기 식에서, X는 O 또는 S임.
  5. 제 1 항에 있어서,
    알파-시아노케톤 화합물은 화학식 2의 구조를 갖고, 베타-케토에스테르 화합물은 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112009036943413-PAT00038
    [화학식 3]
    Figure 112009036943413-PAT00039
    상기 화학식 2 또는 3에서,
    R1 및 R2 는 C1~C40의 알킬기, 알킬렌기 또는 아릴기이고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고,
    R3 는 C1~C20의 알킬기이며,
    상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기임.
  6. 제 1 항에 있어서,
    이민 화합물은 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009036943413-PAT00040
    상기 식에서,
    R4는 아릴기, C1-C20인 알킬기, 알킬렌기 또는 알콕시 카보닐기이며,
    R5는 아릴기, 헤테로 아로마틱, 포스피닐, 술포닐 또는 알콕시 카보닐기이며,
    상기 아릴기는 알콕시기, 알콕시 카보닐, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴기임.
  7. 제 1 항에 있어서,
    베타-아미노 카보닐 화합물은, 화학식 5 또는 6의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112009036943413-PAT00041
    [화학식 6]
    Figure 112009036943413-PAT00042
    상기 화학식 5 또는 6에서,
    R1 및 R2 는 C1~C40의 알킬기, 알킬렌기 또는 아릴기이고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고,
    R3 는 C1~C20의 알킬기이고,
    R4는 아릴기, C1-C20인 알킬기, 알킬렌기 또는 알콕시 카보닐기이며,
    R5는 아릴기, 헤테로 아로마틱, 포스피닐, 술포닐 또는 알콕시 카보닐기이며,
    상기 아릴기는 알콕시기, 알콕시 카보닐, 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴기임.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101285298B1 (ko) * 2011-03-30 2013-07-11 순천향대학교 산학협력단 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조방법

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