KR20170081315A

KR20170081315A - 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법

Info

Publication number: KR20170081315A
Application number: KR1020160000212A
Authority: KR
Inventors: 우병영; 이기화; 노종화; 박제홍; 박미영; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2016-01-04
Filing date: 2016-01-04
Publication date: 2017-07-12
Also published as: JP6911033B2; KR102565407B1; TW201726585A; WO2017119666A1; JP2019501923A; TWI725098B; CN108473418A

Abstract

본 명세서는 비대칭 탄소원자에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체와 혼합시키는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 것이다. 이때, 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일-타르타르산 또는 O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산이고, 이러한 방법에 의하면 높은 수준의 광학 순도를 가지는 광학 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 또한, 이러한 방법에 의하면 광학 이성질체를 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 비율을 조절하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법은 약학 또는 제약 분야에서 단일한 형태의 광학 이성질체를 가지는 화합물을 높은 순도로 수득하고자 하는 경우에 유용하게 사용될 수 있으며, 다른 반응에서 사용된 모액을 라세미화하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

극성 비양자성 용매를 이용한 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법{METHOD FOR CHIRAL RESOLUTION OF N-[4-(1-AMINOETHYL)-PHENYL]-SULFONAMIDE DERIVATIVES BY USING POLAR APROTIC SOLVENT}

본 명세서는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법이 개시된다.

최근 입체적으로 순수한 화합물에 대한 수요가 급속도로 증가하고 있다. 이러한 순수한 입체이성질체에 대한 한 가지 중요한 용도는 약제산업에서의 합성을 위한 중간물질로서의 용도이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약물이 라세미 약물 혼합물에 비해서 많은 이점이 있다는 것이 점차 명백해지고 있다. 이러한 이점[문헌예:Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 46-79]은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 연관되는 더 적은 부작용 및 더 큰 효능을 포함한다.

예를들면, 트리아디메놀(Triadimenol)은 4가지 이성질체가 있을 수 있는데 (-)-(1S,2R)-이성질체는 (+)-(1R,2R)-이성질체 그리고 (-)-(1S,2S)-이성질체는 (+)-(1R,2S)-이성질체 보다 각각 활성이 크다. 디클로로부트라졸(Dichlorobutrazole)은 4개의 이성질체중에서 (1R,2R)-이성질체가 활성이 큰 것으로 알려져 있다. 또한 에타코나졸(Etaconazole)의 화합물도 (+)-(2S,4S)- 및 (-)-(2S,4R)-이성질체가 다른 이성질체에 비해서 살균효과가 높은 것으로 알려져 있다.

그러므로, 활성이 큰 한 이성질체만을 선택적으로 제조를 할 수 있다면 적은 양을 사용하여 높은 효과를 얻을 수 있고, 따라서 화학물질의 사용으로 인한 환경오염을 줄일 수 있는 장점이 있다. 특히 의약품의 경우 한 이성질체가 인체에 독성을 나타낼 때 선택적으로 한 이성질체만 제조하는 것이 매우 중요하다.

따라서, 의약, 제약, 생화학 관련산업 등의 분야에 있어서는 단위당의 약효 향상이나 부작용에 의한 약해 방지를 목적으로 하여 광학적으로 순수한 화합물을 조제하는 것이 극히 중요한 과제로 되어 있다.

예를 들면N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 포함하는 바닐로이드 길항제들은 순수한 입체이성질체에 대한 효능이 밝혀져 있다[문헌예: WO2008-013414 A1, WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1, WO2010-010934 A1].

이러한 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체에 대한 단일이성질체를 제조하기 위한 합성방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법으로 알려져 있다. 그 예로서 WO2008-013414 A1, WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1, 및 WO2010-010934 A1에는 엘만 보조체를 도입과 이를 활용한 비대칭 환원을 유도함으로써 원하는 입체이성질체를 얻을 수 있는 방법을 제시하고 있다. 하지만 이러한 방법은 광학순도(enantiomer excess, %ee)를 높이기 위해서 저온반응을 유지해야 하며 반응종결과정에서 과도한 수소발생과 발열을 수반하기 때문에 위험성이 따르며 또한 반응종결 후 과도한 유기 및 무기 폐기물이 발생하여 처리하는 과정 및 경제적인 측면에서 한계가 있다.

WO2008-013414 A1 WO2007-133637 A2 WO2007-129188 A1 WO2010-010934 A1

N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 비대칭 합성 방법과 관련된 종래기술은 보고되어 있지만 상업적 수준으로 활용하기 위한 제조법은 경제성 및 안전성으로 인해 아직 확립되지 않았다. 이에 본 명세서는 상기의 종래 비대칭 합성 방법의 문제점들을 해결하고 경제성과 공정의 안전성이 고려된 방법으로서, 입체이성질체 혼합물을 극성 비양자성 용매를 이용하여 카이랄 분할하는 신규 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하며, 본 발명은 일측면에 있어서, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 광학활성을 가지는 카이랄 보조체를 이용하여 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체 염을 높은 광학 순도를 가지는 각각의 화합물들로 분리하는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

더욱 상세하게는 극성 비양자성 용매 내에서 (R,S)-N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체와 광학활성을 가지는 카이랄 보조체를 혼합하여 (R)- 또는 (S)- 형의 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 디아실 타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조한 후에, 제조된 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드를 제조하는 과정을 포함하는 (R,S)-N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드로부터 높은 광학순도를 가지는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드로 분리하는 방법에 관한 것이다.

이러한 방법에 따르면 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 용이하게 높은 광학 순도를 가지는 각각의 화합물들로 카이랄 분할 하는 것이 가능하다.

N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄술폰아미드는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 일반명으로서, TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, 또는 capsaicin receptor, vanilloid receptor 1) 길항제로 작용하는 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다.

[화학식 2]

상기 화학식 2로 표시되는 바와 같이 N-[4-(1-아미노에틸)-디플루오로페닐]-메탄술폰아미드는 아민기와 결합한 탄소가 비대칭 탄소(Chiral center)로서 존재하는 카이랄 화합물이다.

본 발명의 일측면에 따른 카이랄 분할 방법에 따르면 입체이성질체 혼합물, 특히 비대칭 탄소원자에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 용이하게 높은 광학 순도를 가지는 화합물로 카이랄 분할할 수 있다. 이러한 방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법에 비하여 제조시 안전성과 경제성을 높인 합성방법으로서 동등이상의 광학 순도로 카이랄 분할을 수행하고, 또한 염의 수거와 재사용으로 높은 경제성 및 친환경성을 나타낸다. 그러므로, 이러한 방법은 화합물의 카이랄 분할이 필요한 약학, 화장료 분야의 원료 제조에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.

특히, 본 발명의 일 측면에 따른 방법은 종래 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법에 비하여 효율이 높은 제조방법으로 원하는 입체이성질체를 동등이상의 광학순도로 수득하고 대량생산에서 효율적이며 경제적 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 입체이성질체 혼합물의 여액을 약 1:1의 비율로 S형 이성질체와 R형 이성질체가 혼합된 라세미체로 조절 또는 제조하는 것이 가능하며, 별도의 라세미화 반응을 거치지 않고 단순히 높은 순도로 입체이성질체 화합물을 카이랄 분할하는 과정만을 통하여 라세미화 할 수 있는 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 별도의 공정 없이도 여액을 바로 또 다른 카이랄 분할 공정에서 사용할 수 있으며 이를 통해 일반적인 라세미화 반응과 다르게 화합물을 손실시키지 않으면서 경제적으로 활용할 수 있는 효과를 나타낸다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체(chiral auxiliary)와 용매 하에서 혼합하여, 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할(chiral resolution)방법에 관한 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일 타르타르산(2,3-dibenzoyl tartaric acid), O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산(O,O’-di-p-toluoyl tartaric acid), 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 명세서에서 “거울상 초과량으로”라는 용어는 일반적으로 거울상 이성질체의 비율에 있어서 모든 증가를 포함하는 것이며, 따라서 라세믹 혼합물과 비교한 거울상 초과량뿐만 아니라, 거울상 이성질체의 비율이 1:1(라세미체와 같은)이 아닌 다른 혼합물과 비교하여 하나의 거울상 이성질체의 증가를 의미한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, “거울상 초과량으로”라는 용어는 거울상 초과량(%ee)이 80%이상, 82%이상, 84%이상, 86%이상, 88%이상, 90%이상, 92%이상, 94%이상, 95%이상, 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99%이상에 해당하는 것일 수 있다. 이와 유사하게 본 명세서에서 “높은 광학 순도”라는 용어는 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 용어에 해당한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, “높은 광학 순도”라는 용어는 80%이상, 82%이상, 84%이상, 86%이상, 88%이상, 90%이상, 92%이상, 94%이상, 95%이상, 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99%이상의 거울상 초과량(%ee)에 해당하는 것일 수 있다.

본 명세서에서 카이랄 보조체는 본 발명의 기술분야에 속하는 통상의 기술자가 자명하게 인식할 수 있는 것으로서, 구체적으로 유기 화합물의 합성에 있어서 합성의 입체화학적 결과를 조절하기 위하여 그 합성 과정에 일시적으로 통합되는 화합물을 의미할 수 있으며, 이러한 카이랄 보조체는 하나 이상의 일련의 반응들의 입체적 선택성을 결정하기 위해 보조제로서 존재할 수 있다(위키피디아 chiral auxiliary 페이지 참조(http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary)). 본 명세서에서 카이랄 보조체와 카이랄 산은 서로 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 2,3-디벤조일-타르타르산은 서로 광학 이성질체인 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 또는 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 일 수 있고, O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산은 서로 광학 이성질체인 (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 일 수 있다. 이러한 타르타르산 유도체의 경우, D형과 L형을 각각 또는 혼합사용 가능하나, 서로 혼합하지 않고 사용하는 것이 바람직하다. 타르타르산 유도체의 광학 이성질체 D형과 L형을 조합하여 본 발명의 일 측면에 따른 방법에서 사용할 경우 광학 순도 값이 D형 또는 L형을 각각 사용하는 것 보다 낮아진다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 비대칭 탄소원자를 가지는 화합물은 아민기가 결합된 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 아민기 외에 비대칭 탄소원자에 결합된, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 갖는 것일 수 있다. 또한, 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 비대칭 탄소원자를 가지는 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 입체이성질체 혼합물로부터 높은 광학 순도를 가지는 R형 또는 S형 광학 이성질체를 얻는 방법일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 카이랄 보조체가 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화합물의 S형 광학 이성질체를 높은 거울상 초과량으로 얻는 방법일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 카이랄 보조체가 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산, (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화합물의 R형 광학 이성질체를 높은 거울상 초과량으로 얻는 방법일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 것일 수 있다.

[화학식 1]

상기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 H; -NH₂; C_1-6의 알킬기; C_2-6의 알켄일(alkenyl)기; C_2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며, 상기 R₁ 및 R₂는 서로 다른 치환기를 가지는 것임.

본 발명의 일 측면에 있어서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, R₁은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 펜틸기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이고, _R2 는 수소일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, R₁은 메틸기이며, R₃ 및 R₇은 수소이고, R₄, R₅, 및 R₆은 F, Cl, Br, I, 및 C_1-6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, R₄ 및 R₆은 F이고, R₅는 메틸기인 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 극성 비양자성 용매는 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니르릴, 아세톤 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다. 구체적으로 극성 비양자성 용매는 아세톤일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 모든 혼합물들을 용해시키는 양으로 첨가되는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 입체이성질체 혼합물의 총 중량 대비 20-80배수일 수 있으며, 구체적으로 30-70배수, 더 구체적으로 40-60배수,더 구체적으로 50배수일 수 있다(즉, 부피(용매)/질량(입체이성질체, 또는 (v/w)).

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법에서 혼합은 40℃ 내지 70℃, 용매의 끓는점 또는 용매 혼합물의 끓는점으로 혼합물의 온도를 증가시켜 수행되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 혼합은 1시간 내지 4시간 동안 교반하면서 온도를 증가시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 교반은 환류 교반일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 온도는 30℃ 이상, 40℃ 이상, 50℃ 이상, 60℃ 이상, 또는 70℃ 이상이거나 70℃ 이하, 60℃ 이하, 50℃ 이하, 40℃ 이하, 또는 30℃ 이하일 수 있다. 구체적으로 상기 온도는 40℃ 이상 60℃ 이하 일 수 있으며, 더 구체적으로 45℃ 이상 55℃이하 일 수 있고, 더 구체적으로 50℃일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 교반 시간은 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 또는 5시간 이상 이거나 6시간 이하, 5시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 2시간 이하, 또는 1시간 이하일 수 있다. 구체적으로 상기 교반 시간은 2시간 이상 내지 4시간 이하 일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 교반 시간은 2시간 30분 내지 3시간 30분 일 수 있고, 더 구체적으로 3시간 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.5~2.0당량 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해, 카이랄 보조체의 당량비는 0.10당량 이상, 0.2당량 이상, 0.3당량 이상, 0.4당량 이상, 0.5당량 이상, 0.6당량 이상, 0.7당량 이상, 0.8당량 이상, 0.85당량 이상, 0.90당량 이상, 0.95 당량 이상, 1.0 당량 이상, 1.05당량 이상, 1.1당량 이상, 1.15당량 이상, 1.2당량 이상, 1.3당량 이상, 1.4당량 이상, 1.5당량 이상, 또는 2.0당량 이상이거나 2.0당량 이하, 1.5당량 이하, 1.4당량 이하, 1.3당량 이하, 1.2당량 이하, 1.14당량 이하, 1.1당량 이하, 1.05당량 이하, 1.0 당량 이하. 0.95 당량 이하, 0.90당량 이하, 0.85 당량 이하, 0.8당량 이하, 0.7당량 이하, 0.6당량 이하, 0.5 당량 이하, 0.4 당량 이하, 0.3 당량 이하, 0.2 당량 이하, 또는 0.10 당량 이하 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 내지 9:1일 수 있으며, 1:9 내지 9:1 사이의 모든 정수비 일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 이하, 1:8 이하, 1:7 이하, 1:6 이하, 1:5이하, 1:4 이하, 1:3 이하, 1:2 이하 또는 1:1 이하 이거나 1:1 이상, 1:2 이상, 1:3 이상, 1:4 이상, 1:5 이상, 1:6 이상, 1:7 이상, 1:8 이상, 또는 1:9 이상일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계 후에, 침전된 부분 입체 이성질체 염을 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체 : S형 이성질체 비율을 3:7 내지 7:3으로 조절하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율을 조절하는 단계는 그 비율을 3:7 내지 7:3, 4:6 내지 6:4, 7:8 내지 8:7, 9:11 내지 11;9, 12:13 내지 13:12로 조절하는 것이거나 약 5:5의 비율로 조절하는 것일 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법에 의하여 입체이성질체 혼합물로부터 분할되어 수득된 80% ee이상, 82% ee이상, 84% ee이상, 86% ee이상, 88% ee이상, 90% ee이상, 92% ee이상, 94% ee이상, 96% ee이상, 97% ee이상, 98% ee이상, 또는 99% ee이상의 거울상 초과량을 가지는 화합물의 입체이성질체 관한 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 입체 이성질체는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드 또는 N-{4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)는 분자 내의 탄소 원자가 4개의 서로 다른 원자, 원자단 또는 기능기와 결합하고 있는 경우의 탄소를 의미한다. 이러한 비대칭 탄소원자를 포함하고 있는 화합물의 경우 광회전성, 광학 활성 또는 광학이성질체를 가진다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 광학 활성을 가지는 이성질체 화합물로서 두 거울상 이성질체가 혼합된 것을 의미할 수 있으며, 그 때 혼합 비율은 1:1일 수 있으며(이러한 경우 라세믹 혼합물이 됨), 또는 혼합 비율은 1:10 내지 10:1 사이의 정수의 비에 해당하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 인위적으로 합성한 것이거나 또는 R형 광학 이성질체와 S형 광학 이성질체의 비율을 모르는 상태의 혼합물일 수 도 있다. 본 발명의 방법에 따르면 R형 또는 S형 중 어느 한 광학 이성질체의 비율을 현저하게 증가시킬 수 있으므로 혼합물의 비율과 무관하게 원하는 형태의 광학 이성질체를 높은 광학 순도로 수득할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드는 CAS 번호 1202743-51-8의 화합물로서 분자량이 250.27 Da에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT-2와 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 R 또는 S형의 광학 이성질체가 혼합된 입체이성질체 혼합물일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드 하이드로클로라이드는 CAS 번호 956901-23-8에 해당하는 것으로서 분자량이 286.73Da에 해당하는 것이고, 그 성분인 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드는 CAS 번호 957103-01-4에 해당하는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서 내에서 INT-3의 R형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산은 CAS 번호 1005174-17-3에 해당하는 것으로서 분자량이 259.22Da에 해당하는 것을 의미한다.

본 발명의 일 측면에 있어서, (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)는 CAS 번호 1005168-10-4에 해당하는 것으로서 분자량 491.47 Da에 해당하는 것을 의미한다.

본 발명의 일 측면에 있어서, INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체는 하기 방법에 따라서 수득될 수 있다:

INT-2(N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드)를 카이랄 보조체와 혼합하는 단계;

상기 혼합물에 INT-2 무게에 대해 50배수(v/w)의 극성 비양자성 용매를 첨가하는 단계;

극성 비양자성 용매가 첨가된 혼합 용액을 1시간 내지 4시간 동안, 30℃ 내지 70℃ 에서 환류 교반하는 단계;

교반 시킨 혼합물을 냉각시키는 단계;

냉각으로 생성되는 고체를 여과하여 INT-3 카이랄산 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 냉각은 환류 후 15~30℃로 냉각시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 냉각은 10℃ 이상, 15℃ 이상, 20℃ 이상, 22℃ 이상, 24℃ 이상, 25℃ 이상, 26℃ 이상, 28℃ 이상, 30℃ 이상, 또는 35℃ 이상 이거나 40℃ 이하, 35℃이하, 30℃이하, 28℃이하, 26℃이하, 25℃이하, 24℃이하, 22℃이하, 20℃이하, 15℃이하, 10℃이하, 또는 5℃ 이하의 온도로 냉각시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 수득된 INT-3 카이랄산 염에서 카이랄산을 분리시키는 단계를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 분리 단계는 INT-3 카이랄산 염에 그 무게비 5배수의 물과 28부피% 암모니아 수용액 2당량을 투입한 뒤, 20분 내지 50분 동안 교반하여 얻은 현탁액을 여과하고, 감압 진공으로 여분의 물을 제거하여 INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체를 수득하는 것일 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 하기 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 것일 수 있다:

(1) 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체와 혼합하는 단계.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (1) 단계에서 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일-타르타르산, O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산, 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (1)단계 이후에 (2) (1)단계의 혼합물에 용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 극성 비양자성 용매일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (3) 용매가 첨가된 혼합 용액을 환류 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, (3) 단계에서의 교반은 30분 이상, 1시간 이상, 1시간 30분 이상, 2시간 이상, 2시간 30분 이상, 3시간 이상, 3시간 30분 이상, 또는 4시간 이상 동안 교반하거나 5시간 이하, 4시간 30분 이하, 4시간 이하, 3시간 30분 이하, 3시간 이하, 3시간 30분 이하, 3시간 이하, 2시간 30분 이하, 2시간 이하, 1시간 30분 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하 동안 교반하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, (3) 단계에서의 교반은 20℃ 이상, 25℃이상, 30℃이상, 35℃이상, 40℃이상, 45℃이상, 50℃이상, 55℃이상, 또는 60℃이상의 온도에서 교반시키거나 70℃이하, 65℃이항, 60℃이하, 55℃이하, 50℃이하, 45℃이하, 40℃이하, 35℃이하, 30℃이하, 25℃이하, 또는 20℃이하의 온도에서 교반시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (4) (3)단계의 혼합물을 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (5) 냉각으로 생성되는 고체를 여과하여 화합물의 부분 입체 이성질체 염을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물의 부분 입체 이성질체 염은 INT-3 부분 입체 이성질체 염일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (6) 수득된 부분 입체 이성질체 염에서 카이랄산을 제거 또는 분리시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 1) INT-3의 부분 입체 이성질체 염에 물과 암모니아 수용액을 투입하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 물은 INT-3 부분 입체 이성질체 염의 무게비의 2배수 이상, 3배수 이상, 4배수 이상, 5배수 이상, 6배수 이상, 또는 7배수 이상 이거나 7배수 이하, 6배수 이하, 5배수 이하, 4배수 이하, 3배수 이하, 또는 2배수 이하 일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 암모니아 수용액은 20부피%이상, 24부피% 이상, 28부피% 이상, 32부피% 이상, 36부피% 이상, 또는 40부피%이상의 암모니아 수용액이거나 40부피%이하, 36부피%이하, 32부피% 이하, 28부피%이하, 24부피%이하, 또는 20부피%이하의 암모니아 수용액일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 암모니아 수용액은 0.5당량 이상, 1당량 이상, 1.5당량 이상, 2당량 이상, 2.5당량 이상, 또는 3당량 이상 투입하거나 4당량이하, 3.5당량이하, 3당량이하, 2.5당량이하, 2당량이하, 1.5당량이하, 1당량이하, 또는 0.5당량이하로 투입할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 2) 1)단계 이후에 그 혼합액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계에서 교반은 5분 이상, 10분 이상, 20분이상, 30분 이상, 40분 이상, 50분 이상, 60분 이상, 또는 70분 이상 동안 교반하거나 70분 이하, 60분이하, 50분이하, 40분이하, 30분이하, 20분이하, 또는 10분이하 동안 교반할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 3) 교반하여 얻은 현탁액을 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 4) 여과한 현탁액을 감압 진공으로 물을 제거하여 INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일측면에 따른 방법으로 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 분할하는 단계; 및 상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계를 포함하고,

[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 H; -NH₂; C_1-6의 알킬기; C_2-6의 알켄일(alkenyl)기; C_2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며,

상기 R₁ 및 R₂는 서로 다른 치환기를 가지는 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물의 제조방법에 관한 것일 수 있다. 상기 변환하는 단계는 한국 특허출원 10-2009-7004333호에도 구체적으로 기재되어 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화학식 3a의 구조를 가지는 화합물은(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)이며, 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드(INT-3)와 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(INT-7)을 커플링 시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 분할된 입체이성질체는 한국 특허출원 10-2009-700433호에 기재되어 있는 물질과 반응시켜서 그 출원에 기재된 신규 약물을 제조하는데 중간체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 분할된 입체이성질체를 이용하여 한국 특허출원 10-2009-700433호에 기재되어 있는 신규 약물을 제조하는 방법 또는 그러한 방법으로 제조된 신규 약물에 관한 것일 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 제조된 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99% 이상의 거울상 초과량을 가지는 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드에 관한 것일 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 제조된 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)를 유효성분으로 포함하는 TRPV1 길항제에 관한 것일 수 있다. 이러한 TRPV1 길항제는 하기 기재된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈, 다모, 탈모, 탈모증, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택되는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 섬유조직염, 근막동통 증후군, 요통, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련된 통증일 수 있다.

본 발명은 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체; 극성 비양자성 용매; 및 카이랄 보조체의 사용설명서;를 포함하는 광학 분할 키트에 관한 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체는 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.5 내지 2.0 당량 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 염-형성 보조 화합물은 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.8 내지 1.5 당량 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 광학분할제의 사용에 있어서, 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 카이랄 보조체를 0.5 내지 2.0 당량, 구체적으로 0.8 내지 1.5당량으로 사용해야 한다는 내용을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 카이랄 보조체의 사용시 극성 비양자성 용매 하에서 입체이성질체 혼합물과 혼합한다는 내용을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 본 발명의 일 측면에 따른 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 내용이 기재된 것일 수 있다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 시험예를 통하여 설명한다. 실시예 및 시험예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기의 실시예의 범위로 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자이면 누구나 이 발명의 기술 사상의 범주를 이탈하지 않고 첨부한 특허청구범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.

[비교 시험예 1] 종래 비대칭 합성법에 의한 광학 순도의 측정

종래 비대칭 합성법을 하기 반응식 1와 같이 진행하였다.

[반응식 1]

N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일이미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(1당량)을 그 무게의 10배수에 해당하는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)(20㎖)에 첨가하여 용해시키고, 그 용액에 NaBH₄(4당량)를 더 용해시킨 뒤, 하기 표 1에 기재된 온도에서 10시간 동안 반응을 진행하였다. 그런 후 CH₃OH를 수소기체가 더 이상 방출되지 않을 때까지 적가하였다.

그 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 크로마토그래피로 정제하여, N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일아미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드를 얻었다. 다이옥산 중의 4M HCl을 과량적가하여 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 아세톤으로 재결정하여 정제함으로써, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염을 수득하였다.

이렇게 수득된 염을 하기 시험예의 방법과 동일한 공정을 수행하여 그 거울상 초과량을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.

비교예	NaBH₄ 투입시 온도(℃)	ee%(R형 이성질체)
1-1	-48	96.2
1-2	-30	95.4
1-3	-20	95.2
1-4	-10	94.9
1-5	0도	94.2

종래 방법에 의하면 96% 이상의 광학 활성을 얻기 위해서는 표 1에 나와있는 것과 같이 -40℃이하의 온도를 10시간 동안 계속 유지해 주어야 하나, 본 발명에 따르면 동일한 광학활성을 50℃의 온도에서 교반 및 용매로 정제하는 공정만으로 달성할 수 있다. 따라서, 종래 방법에 비하여 본 발명의 방법이 현저하게 경제적임을 판단할 수 있다. 또한, 이러한 반응을 공장단위로 스케일을 확대하는 경우, -40℃의 온도를 10시간 동안 유지하는 것보다 50℃의 온도를 유지하는 것이 훨씬 쉽게 조절할 수 있으며, 이에 따라서 본 발명의 방법은 종래 방법에 비하여 반응의 스케일을 더 쉽게 확대할 수 있는 효과를 나타낸다.

또한, 종래 방법의 경우 2~4당량의 수소화 붕소나트륨(sodium borohydride)을 사용하므로, 반응 종결과정 중에 폭발성이 있는 수소가 과량 발생하며, 열이 발생하므로 이는 매우 위험한 반응을 수반하는 공정에 해당한다. 그러나, 이에 반하여 본 발명은 폭발성을 가지는 수소가 과량 발생하거나 열이 발생하는 등 위험한 공정을 수반하지 않으면서 상업적으로 이용가능 한 광학활성을 가지는 입체 이성질체들을 수득할 수 있는 이질적인 효과를 나타내는 특징을 갖는다.

따라서, 이러한 결과에 따르면 본 발명은 종래 방법에 비하여 더욱 경제적이고 안전성이 보장된 공정을 수반하는 방법에 해당한다.

[비교 시험예 2] 극성 양자성 용매를 사용하여 분리한 경우에 분리의 형태 및 광학순도의 측정

Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry(15(18), 6043-6053; 2007)에 기재되어 있는 제조 방법에 따라서 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드(R 및 S형 이성질체의 혼합물로서, R:S=1:1)를 제조하였다. 이렇게 제조된 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드와 하기 표 2에 기재된 광학 분할제(시그마 알드리치에서 구입)를 각각 1 당량씩 혼합하였다. 이렇게 혼합된 혼합물에 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드의 무게에 대하여 10배수의 용매(하기 표 1에 따른 서로 다른 극성 양자성 용매)를 첨가하였다. 용매가 첨가된 혼합 용액을 3시간 동안 50℃에서 환류한 뒤 25℃까지 냉각시켰다. 생성되는 고체를 뷰흐너 깔대기로 여과하여 각각의 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산염을 수득하였다.

이렇게 수득된 각각의 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산 염에 무게비 5배수 물과 28부피% 암모니아 수용액 2당량을 투입 후, 30분 동안 교반하여 얻은 현탁액을 뷰흐너 깔대기로 여과하고 감압진공으로 여분의 물을 제거하여 각각의 N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 또는 N-[4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드를 얻었다.

이렇게 수득된 INT-3에 대하여 광학 순도(거울상 초과량)를 카이랄 HPLC 컬럼(시세이도 카이랄(Shiseido Chiral CD-Ph) 4.6 mm×250 mm, 5 μm)으로 분석하였다. 이동상으로는 0.5mol/L 과염소산나트륨 및 메탄올 혼합액(75부피% : 25부피%)을 사용하였으며, 하기 조건으로 고체로 분리된 각 카이랄산 염의 비율을 Waters e2695 Alliance HPLC를 이용하여 측정하였다. 이러한 각 염의 비율에 근거하여 수학식 1을 사용하면 각 염의 광학 순도(Enantiomeric excess, ee%)를 계산할 수 있다.

각 염의 비율에 대한 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

1. 컬럼온도 = 35℃

2. 유속 = 0.5 ml/분,

3. 검출 = 220 nm

4. Rt(min)= 20.4(R-에난티오머%), 18.9(S-에난티오머%)

[수학식 1]

비교예	카이랄 보조체 (Chiral auxiliary)	용매	고체로 분리된 염의 비율
비교예	카이랄 보조체 (Chiral auxiliary)	용매	R형 이성질체(%)	S형 이성질체(%)
1	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid)	물(H₂O)	70	30
2		메탄올	84	16
3		에탄올	72	28
4		이소프로필 알코올	68	32
5		부탄올	62	38
6		이소프로필 알코올 + 아세톤(1:1비율)	50	50

*L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율이 정 반대로 수득된다.

이러한 결과에 따르면 본 발명에 따른 방법과 달리 극성 양자성 용매를 사용하는 경우에는 D형 카이랄 보조체를 사용하여서 R형 이성질체를 분리하여 수득할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 극성 양자성 용매인 이소프로필 알코올과 극성 비양자성 용매인 아세톤을 1:1 비율로 혼합한 용매를 사용한 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체가 동일한 비율로 수득되는 결과를 나타내었으며, 이렇게 서로 다른 성질을 가지는 용매를 혼합하여 사용하는 경우에는 입체이성질체 혼합물의 분리가 이루어지지 않는다는 점을 확인할 수 있었다.

[시험예 1] 극성 비양자성 용매를 사용하여 분리한 경우 분리 여부의 확인

상기 비교 시험예 2에 기재된 방법에 따르되, 용매를 극성 양자성 용매가 아닌 하기 표 3에 기재된 극성 비양자성 용매를 사용하여 실험을 수행하였다. 이렇게 실험을 수행하였을 경우에 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며 그 결과를 표 3에 나타내었다.

실시예.	카이랄 보조체 (Chiral auxiliary)	용매	고체로 분리된 염의 비율
			R형 이성질체(%)	S형 이성질체(%)
1	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid)	에틸아세테이트	40	60
2		테트라하이드로퓨란(THF)	39	61
3		아세토니트릴	45	55
4		아세톤	33	67
5		디메틸포름아미드(DMF)	-	-
6		디메틸 설폭사이드(DMSO)	-	-

상기 결과에 따르면 본 발명의 일측면에 따른 방법으로 D형 카이랄 보조체를 극성 비양자성 용매하에서 입체이성질체 혼합물과 반응시키게 되면 대부분의 극성 비양자성 용매에서 S형의 입체 이성질체가 더 높은 비율로 수득되는 것을 확인할 수 있었다. 디메틸포름아미드와 디메틸 설폭사이드의 경우 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산염이 용매에 모두 용해된 상태로 존재하고 고체로 분리되지 않기 때문에 그 분리 여부를 판단할 수 없었다.

이러한 극성 비양자성 용매 중에서 S형 이성질체를 가장 높은 비율로 수득할 수 있었던 아세톤에 대하여 하기와 같이 카이랄보조체의 당량을 조절하고 입체이성질체 혼합물에서 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율을 조절하여 수득되는 이성질체 화합물의 비율과 수율을 측정하였다.

[시험예 2] 아세톤 용매를 사용하여 카이랄 보조체의 당량에 따른 비율 및 수율의 측정

비교 시험예 2에 기재된 방법에 따라서 실험을 수행하되, 용매로서 아세톤을 사용하였으며 카이랄 보조체의 당량을 하기 표 4에 기재된 것과 같이 서로 다르게 실험을 진행하였다. 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 반응 수율의 경우 하기 수학식 2에 의하여 계산하였다. 이러한 결과를 표 4에 나타내었다.

[수학식 2]

-실제 수득량: 실제로 얻어진 생성물의 양

-이론적 수득량: 주어진 질량의 반응물로부터 얻을 수 있는 생성물의 최대 질량

실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 50:50)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	고체로 분리된 염의 비율
실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 50:50)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)	수율(%)
7	1	0.5	아세톤	50	50	88
8		1		33	67	71
9		1.2		32	68	74
10		1.5		34	66	65
11		2		37	63	64

상기 결과에 따르면 입체이성질체 혼합물과 카이랄 보조체의 당량에 따라서 고체로 수득되는 이성질체 비율과 수율이 달라지는 것을 확인할 수 있었다. 입체이성질체 혼합물 1당량에 대한 카이랄 보조체의 당량이 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체의 분리가 수행되었으며, S형 이성질체의 비율은 카이랄 보조체의 당량이 1.2 당량인 경우에 가장 높았고, S형 이성질체가 분리되는 경우에서의 수율도 카이랄 보조체의 당량이 1.2 당량인 경우가 가장 높았다.

[시험예 3] 입체이성질체 혼합물의 R:S 비율과 카이랄 보조체의 당량에 따른 광학 순도 및 수율의 측정

비교 실험예 2에 기재된 방법에 따라서 실험을 수행하되, N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드에서 R 및 S형 이성질체의 비율을 14:86으로 하여 실험을 수행하였으며, 카이랄 보조체의 당량을 표 5에 기재된 것과 같이 서로 다르게 하여 실험을 수행하였다. 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 반응 수율의 경우 상기 수학식 2에 의하여 계산하였다.

또한, 각각의 고체 각각의 N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 또는 N-[4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드를 수득한 뒤에 여액(mother liquor)내에 포함되어 있는 S형 이성질체와 R형 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였다. 이러한 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 14:86)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	고체로 분리된 염의 비율			여액에서의 비율
실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 14:86)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)	수율(%)	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)
12	1	0.5	아세톤	14	86	88	14	86
13		1.0		3	97	74	45	55
14		1.2		6	94	72	35	65
15		1.5		12	88	67	18	82

실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 25:75)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	고체로 분리된 염의 비율			여액에서의 비율
실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 25:75)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)	수율(%)	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)
16	1	0.5	아세톤	25	75	87	25	75
17		1.0		12	88	72	58	42
18		1.2		15	85	72	51	49
19		1.5		22	78	68	31	69

실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 10:90)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	고체로 분리된 염의 비율			여액에서의 비율
실시예	입체이성질체 혼합물의 당량 (R:S 비율 = 10:90)	(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산의 당량	용매	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)	수율(%)	R-형 이성질체(%)	S-형 이성질체(%)
20	1	0.5	아세톤	10	90	90	10	90
21		1.0		2	98	76	35	65
22		1.2		3	97	75	31	69
23		1.5		5	95	66	20	80

*상기 표 5 내지 7에서 L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율이 정 반대로 수득된다.

상기 표 5의 결과에 따르면 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체:S형 이성질체의 비율이 14:86인 경우 표 4의 결과와 비교하여 S형 이성질체를 더 높은 비율로 수득할 수 있었다.

입체이성질체 혼합물 1당량에 대하여 카이랄 보조체가 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체 화합물이 반응 전의 입체이성질체 혼합물과 비교하여 더 높은 비율로 수득되었다. 특히 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 분리된 S형 이성질체의 비율이 97%이고 수율이 74%로서 가장 높은 결과를 수득할 수 있었다.

특히, 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 침전되는 S형 이성질체 화합물을 수득한 뒤에 반응 모액에 남아있는 이성질체 혼합물에서 R형 이성질체:S형 이성질체의 비율이 45:55로 조절되었으며, 이는 거의 S형만 선택적으로 분리된다는 것을 보여준다.

또한, 입체이성질체 혼합물에서 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 25:75 인 표 6의 경우와 10:90 인 표 7의 경우에서도 표 4의 결과와 비교하여 더 높은 비율로 S형 이성질체 화합물을 수득할 수 있었다.

구체적으로, 입체이성질체 혼합물 1당량에 대하여 카이랄 보조체가 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체 화합물이 반응 전의 입체이성질체 혼합물과 비교하여 더 높은 비율로 수득되었다. 특히 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 분리된 S형 이성질체의 비율이 각각 88% 및 98%이고 그 수율이 각각 수율이 72% 및 76%로서 가장 높은 결과를 수득할 수 있었다. 또한 표 6의 결과로부터 알 수 있듯이, R:S 비율이 25:75인 경우 카이랄 보조체가 1.2 당량인 경우에는 이성질체 화합물을 고체로 분리한 뒤 여액에 남아있는 R:S의 비율이 51:49로 조절되는 것을 확인할 수 있다.

따라서 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 S형의 비율이 더 많은 입체이성질체 혼합물로부터 S형 이성질체 화합물만을 선택적으로 높은 비율로 분리하는 것이 가능하며, 이러한 분리 방법을 수행한 후에 모액에 포함된 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율은 거의 1:1에 근접하게 잔류하게 되므로 S형 이성질체만을 제거하여 입체이성질체 혼합물을 라세미체로 분리할 수 있게 된다.

또한, 분리된 높은 광학 순도의 S형 이성질체 화합물은 다른 라세미화 공정을 통하여 입체이성질체 화합물의 라세미체를 수득할 수 있게 된다.

그러므로, 본 발명의 일측면에 따른 방법은 R형 이성질체의 손실을 최소화 하면서 입체이성질체 혼합물을 이용하여 라세미화를 수행할 수 있으며 이렇게 수득된 라세미체를 이용하여 다시 다른 반응에 사용할 수 있다는 장점을 가진다.

또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법은 라세미화 과정을 의한 R형 이성질체의 손실을 최소화할 수 있으며 선택적 분리된 S형만 라세미화 하여 S형으로부터 라세미화 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 극성 비양자성 용매 하에서 입체이성질체 혼합물로부터 S형 이성질체를 높은 수율로 분리할 수 있으며 여액을 다시 카이랄 분할 방법에 사용할 수 있도록 라세미체와 유사하게 제조하는 것이 가능하다.

또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 극성 양자성 용매와 D형 카이랄 보조체를 사용하여서 R형 이성질체 화합물을 수득한 뒤, 남은 여액을 암모니아 수용액으로 결정화하여 얻은 고체화합물(R:S=14:86)을 동일한 D형 카이랄 보조체를 사용하고 단순히 극성 비양자성 용매로 바꾸어 처리함으로써 S형 이성질체 화합물을 선택적으로 분리하고 그 모액을 다시 카이랄 분할 반응에 사용할 수 있도록 라세미체와 유사한 비율(R:S가 1:1과 근사한 비율)로 제조할 수 있으며 또한 분리된 S형을 라세미화를 통해서 라세믹 화합물을(R:S=1:1) 제조하는 것이 가능하다. 이는 목적하는 R형 손실을 최소화하고 라세믹화합물 제조를 가능하게 하는 방법이다. 본 발명의 일측면에 따른 방법은 그러므로, R형 이성질체를 분리하는 공정과 동일한 종류의 카이랄 보조체를 사용하고 있어 상반되는 카이랄 보조체에 의한 교차오염이 없어 공정적용에 유리하다고 할 수 있다. 따라서 용매만을 바꾸는 방법에 의하여 R형 이성질체가 수득되어 카이랄 분할 방법을 거친 입체 이성질체혼합물을 포함하는 여액을 지속적으로 재활용 할 수 있으며 간단하게 라세미화 하여 다시 카이랄 분할방법에 투입할 수 있다는 점에서 매우 경제적이고 친환경적인 효과를 나타낸다.

본 발명의 일측면에 따른 방법과 상기 실험에서 L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 입체이성질체 화합물을 수득할 수 있을 것이며, 이러한 R형 이성질체 화합물은 INT-3에 해당하는 것으로서 하기와 같이 추가적인 공정에서 이용될 수 있다.

[시험예 4] (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 제조

상기 본 발명의 일 측면에 따라서 제조된 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드를 이용하여 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 한국 특허출원 10-2009-7004333호에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.

구체적으로, N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드, HCl 염(62㎎, 0.22mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.22mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(81㎎, 73%)을 수득하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 9.50(bs, 1H), 8.81(d, 1H, J=7.8Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(d, 2H, J=7.2Hz), 6.76(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).

ESI[M+H]⁺ : 492

따라서, 본 발명의 일 측면에 따라 분할된 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 R형 이성질체는 한국 특허출원 10-2009-7004333호에 기재된 물질 또는 방법에 의하여 TRPV1 길항제로 작용할 수 있는 다양한 신규 화합물을 제조하는데 필요한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할(chiral resolution) 방법으로서,
하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체(chiral auxiliary)와 극성 비양자성 용매하에서 혼합하여, 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계를 포함하고,
[화학식 1]

상기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 H; -NH₂; C_1-6의 알킬기; C_2-6의 알켄일(alkenyl)기; C_2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며,
상기 R₁ 및 R₂는 서로 다른 치환기를 가지는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할(chiral resolution) 방법.
제1항에 있어서,
상기 R₂는 수소이며 상기 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일 타르타르산, O,O’-디-p-톨루오일-타르타르산, 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 카이랄 보조체가 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화학식1의 화합물의 S형 광학 이성질체를 거울상 초과량으로 얻는 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 카이랄 보조체가 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산, (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화학식 1의 화합물의 R형 광학 이성질체를 거울상 초과량으로 얻는 방법.
제1항에 있어서,
상기 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제5항에 있어서,
R₁은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 펜틸기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이고,
R₂는 수소인 방법.
제6항에 있어서,
R₁은 메틸기이며,
R₃ 및 R₇은 수소이고,
R₄, R₅, 및 R₆은 F, Cl, Br,I 및 C_1-6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 방법.
제7항에 있어서,
R₄ 및 R₆은 F이고,
R₅는 메틸기이며,
이때 상기 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드인 방법.
제1항에 있어서,
상기 극성 비양자성 용매는 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니르릴, 아세톤 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
제9항에 있어서,
상기 극성 비양자성 용매는 아세톤인 방법.
제1항에 있어서,
상기 극성 비양자성 용매는 모든 혼합물들을 용해시키는 양으로 첨가되는 방법.
제11항에 있어서,
상기 극성 비양자성 용매는 입체이성질체 혼합물의 총 중량 대비 5-15배수(v/w)인 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법에서 혼합은 40℃ 내지 70℃, 용매의 끓는점 또는 용매 혼합물의 끓는점으로 혼합물의 온도를 증가시켜 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.5 내지 2.0 당량인 방법.
제14항에 있어서,
상기 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.8 내지 1.5 당량인 방법.
제14항에 있어서,
상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 내지 9:1인 방법.
제16항에 있어서,
상기 입체 이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:3 내지 1:9인 방법.
제14항에 있어서,
상기 방법은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계 후에, 침전된 부분 입체 이성질체 염을 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체 : S형 이성질체 비율을 3:7 내지 7:3으로 조절하는 단계를 더 포함하는 방법.
제18항에 있어서,
상기 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율을 조절하는 단계는 그 비율을 4:6 내지 6:4로 조절하는 것인 방법.
제14항에 따른 방법에 의하여 입체이성질체 혼합물로부터 분할되어 수득된 80%이상, 82%이상, 84%이상, 86%이상, 88%이상, 90%이상, 92%이상, 94%이상, 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99% 이상의 거울상 초과량을 가지는 화학식 1의 화합물의 입체 이성질체.
제20항에 있어서,
상기 입체 이성질체는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드 또는 N-{4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드인 입체 이성질체.
화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물의 제조방법으로서,
상기 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 상기 화학식1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 분할하는 단계; 및
상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계를 포함하고,
[화학식 3a]

[화학식 3b]

상기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 H; -NH₂; C_1-6의 알킬기; C_2-6의 알켄일(alkenyl)기; C_2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며,
상기 R₁ 및 R₂는 서로 다른 치환기를 가지는 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물의 제조방법.
제22항에 있어서,
상기 화학식 3a의 구조를 가지는 화합물은(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드 이며,
상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드인 방법.
제22항에 있어서,
상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드(INT-3)와 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(INT-7)을 커플링 시키는 단계를 포함하는 방법.
제22항에 따른 방법으로 제조된 96% 이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99% 이상의 거울상초과량을 가지는 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드.
2,3-디벤조일 타르타르산, O,O’-디-p-톨루오일-타르타르산, 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 카이랄 보조체; 극성 비양자성 용매; 및 카이랄 보조체의 사용 설명서;를 포함하는 광학 분할 키트.
제30항에 있어서,
카이랄 보조체는 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.5 내지 2.0 당량인 키트.
제30항에 있어서,
상기 카이랄 보조체의 사용 설명서는 제18항의 방법이 기재된 것인 키트.