JP2003226677A - 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 - Google Patents
光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法Info
- Publication number
- JP2003226677A JP2003226677A JP2002024980A JP2002024980A JP2003226677A JP 2003226677 A JP2003226677 A JP 2003226677A JP 2002024980 A JP2002024980 A JP 2002024980A JP 2002024980 A JP2002024980 A JP 2002024980A JP 2003226677 A JP2003226677 A JP 2003226677A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- general formula
- group
- compound represented
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 特開平７−４１４６５号公報に開示された虚
血性心疾患等の治療薬として有用な化合物などを収率よ
く、高い光学純度で得ることができる合成中間体または
その製法を提供する。 【解決手段】 光学活性な一般式（１）で表される化合
物、光学活性な一般式（１）で表される化合物と光学活
性な一般式（２）で表される化合物との塩、および一般
式（１）で表される化合物の光学異性体の混合物と、一
般式（２）で表される光学活性な化合物を溶媒中で反応
させることを特徴とする、光学活性な一般式（１）で表
される化合物と光学活性な一般式（２）で表される化合
物との塩の製造方法。 【化１】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハ
ロゲン原子等を、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を
表す。＊は不斉炭素原子を表す。]
血性心疾患等の治療薬として有用な化合物などを収率よ
く、高い光学純度で得ることができる合成中間体または
その製法を提供する。 【解決手段】 光学活性な一般式（１）で表される化合
物、光学活性な一般式（１）で表される化合物と光学活
性な一般式（２）で表される化合物との塩、および一般
式（１）で表される化合物の光学異性体の混合物と、一
般式（２）で表される光学活性な化合物を溶媒中で反応
させることを特徴とする、光学活性な一般式（１）で表
される化合物と光学活性な一般式（２）で表される化合
物との塩の製造方法。 【化１】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハ
ロゲン原子等を、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を
表す。＊は不斉炭素原子を表す。]
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性２−（１
−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒
石酸類との塩、並びにそれらの製造方法に関する。
−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒
石酸類との塩、並びにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−（１−アミノアルキル）アニリン類
は医薬中間体、農薬中間体、エポキシ樹脂硬化剤の原料
として有用な化合物であることは知られている（例え
ば、特開平７−４１４６５号公報、特公平６−５５６９
８号公報、特許第２７９５５０１号公報等）。しかしこ
れら医薬、農薬、エポキシ樹脂硬化剤は不斉中心を有す
るため、多段階の合成工程のどの時点で光学活性体を得
るか、またいかにすれば収率および光学純度の高い最終
目的化合物を得ることができるかについての報告は見当
たらない。例えば、特公平６−５５６９８号公報等の２
−（１−アミノアルキル）アニリン類はオルト体、メタ
体、パラ体の混合物であるうえに、ラセミ体として取得
されている。
は医薬中間体、農薬中間体、エポキシ樹脂硬化剤の原料
として有用な化合物であることは知られている（例え
ば、特開平７−４１４６５号公報、特公平６−５５６９
８号公報、特許第２７９５５０１号公報等）。しかしこ
れら医薬、農薬、エポキシ樹脂硬化剤は不斉中心を有す
るため、多段階の合成工程のどの時点で光学活性体を得
るか、またいかにすれば収率および光学純度の高い最終
目的化合物を得ることができるかについての報告は見当
たらない。例えば、特公平６−５５６９８号公報等の２
−（１−アミノアルキル）アニリン類はオルト体、メタ
体、パラ体の混合物であるうえに、ラセミ体として取得
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、特開
平７−４１４６５号公報に開示された虚血性心疾患等の
治療薬として有用な化合物などを収率よく、高い光学純
度で得る合成中間体および製造方法を提供することにあ
る。
平７−４１４６５号公報に開示された虚血性心疾患等の
治療薬として有用な化合物などを収率よく、高い光学純
度で得る合成中間体および製造方法を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）
で表される化合物（以下、２−（１−アミノアルキル）
アニリン類と略称する場合もある）の光学異性体の混合
物を、安価で入手容易な下記一般式（２）で表される光
学活性な化合物（以下、酒石酸類と略称する場合もあ
る）で光学分割することにより、収率よく、高い光学純
度で一般式（１）で表される光学活性な化合物が得られ
ることを見出した。さらにこの知見により、この製造方
法により得られる一般式（１）で表される化合物の光学
活性体を経由するルートを用いることで最終目的化合物
である前記医薬、農薬、エポキシ樹脂硬化剤などを収率
よく、高い光学純度で得られることがわかり、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明は以下のものに関す
る。 〔１〕 一般式（１）：
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）
で表される化合物（以下、２−（１−アミノアルキル）
アニリン類と略称する場合もある）の光学異性体の混合
物を、安価で入手容易な下記一般式（２）で表される光
学活性な化合物（以下、酒石酸類と略称する場合もあ
る）で光学分割することにより、収率よく、高い光学純
度で一般式（１）で表される光学活性な化合物が得られ
ることを見出した。さらにこの知見により、この製造方
法により得られる一般式（１）で表される化合物の光学
活性体を経由するルートを用いることで最終目的化合物
である前記医薬、農薬、エポキシ樹脂硬化剤などを収率
よく、高い光学純度で得られることがわかり、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明は以下のものに関す
る。 〔１〕 一般式（１）：
【化８】
[式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される、光学
活性な化合物。 〔２〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基であ
る、〔１〕記載の化合物。 〔３〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔２〕記載の化
合物。 〔４〕 一般式（１）：
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される、光学
活性な化合物。 〔２〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基であ
る、〔１〕記載の化合物。 〔３〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔２〕記載の化
合物。 〔４〕 一般式（１）：
【化９】
[式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される光学活
性な化合物と、一般式（２）：
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される光学活
性な化合物と、一般式（２）：
【化１０】
[式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物との塩。 〔５〕 一般式（１）：
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物との塩。 〔５〕 一般式（１）：
【化１１】
[式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）：
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）：
【化１２】
[式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させることを特徴とする、一般式（１）で表され
る光学活性な化合物と一般式（２）で表される光学活性
な化合物との塩の製造方法。 〔６〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基であ
る、〔５〕記載の製造方法。 〔７〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔６〕記載の製
造方法。 〔８〕 一般式（２）で表される光学活性な化合物の使
用量が、一般式（１）で表される化合物の光学異性体の
混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、〔５〕、
〔６〕、または〔７〕記載の製造方法。
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させることを特徴とする、一般式（１）で表され
る光学活性な化合物と一般式（２）で表される光学活性
な化合物との塩の製造方法。 〔６〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基であ
る、〔５〕記載の製造方法。 〔７〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔６〕記載の製
造方法。 〔８〕 一般式（２）で表される光学活性な化合物の使
用量が、一般式（１）で表される化合物の光学異性体の
混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、〔５〕、
〔６〕、または〔７〕記載の製造方法。
〔９〕 溶媒が、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系
溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステ
ル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれらの混合溶媒
である、〔５〕、〔６〕、〔７〕、または〔８〕記載の
製造方法。 〔１０〕 一般式（１）：
溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステ
ル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれらの混合溶媒
である、〔５〕、〔６〕、〔７〕、または〔８〕記載の
製造方法。 〔１０〕 一般式（１）：
【化１３】
[式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）：
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）：
【化１４】
[式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させて、光学活性２−（１−アミノアルキル）ア
ニリン類と光学活性な化合物のジアステレオマー塩を
得、該ジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特
徴とする、光学活性な上記一般式（１）で表される化合
物の製造方法。 〔１１〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基で
ある、〔１０〕記載の製造方法。 〔１２〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔１１〕記載
の製造方法。 〔１３〕 一般式（２）で表される光学活性な化合物の
使用量が、一般式（１）で表される化合物の光学異性体
の混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、〔１
０〕、〔１１〕、または〔１２〕記載の製造方法。 〔１４〕 溶媒が、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素
系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エス
テル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれらの混合溶
媒である、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、または〔１
３〕記載の製造方法。
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させて、光学活性２−（１−アミノアルキル）ア
ニリン類と光学活性な化合物のジアステレオマー塩を
得、該ジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特
徴とする、光学活性な上記一般式（１）で表される化合
物の製造方法。 〔１１〕 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル基で
ある、〔１０〕記載の製造方法。 〔１２〕 Ｒ１がイソプロピル基である、〔１１〕記載
の製造方法。 〔１３〕 一般式（２）で表される光学活性な化合物の
使用量が、一般式（１）で表される化合物の光学異性体
の混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、〔１
０〕、〔１１〕、または〔１２〕記載の製造方法。 〔１４〕 溶媒が、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素
系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エス
テル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれらの混合溶
媒である、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、または〔１
３〕記載の製造方法。
【０００５】本発明における各種の基を詳細に説明する
と次の通りである。なお、以下の説明は、当該基が他の
置換基の一部である場合にも該当する。
と次の通りである。なお、以下の説明は、当該基が他の
置換基の一部である場合にも該当する。
【０００６】低級アルキル基としては、炭素原子数１〜
６の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基が挙げら
れ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。特にエチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基が好ましい。
６の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基が挙げら
れ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。特にエチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基が好ましい。
【０００７】ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【０００８】低級アルコキシ基としては、炭素原子数１
〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ基が挙
げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ基が挙
げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【０００９】アシル基としては、アルカノイル基および
アロイル基が挙げられる。アルカノイル基としては、カ
ルボニル基の２つの結合手の片方に前記低級アルキル基
が結合した基が挙げられ、具体的にはアセチル基が挙げ
られる。アロイル基としては、カルボニル基の２つの結
合手の片方にアリール基が結合した基が挙げられ、アリ
ール基上に１または複数の置換基を有していてもよい。
置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
およびハロゲン原子が挙げられる。アロイル基として具
体的にはベンゾイル基、トルオイル基が挙げられる。
アロイル基が挙げられる。アルカノイル基としては、カ
ルボニル基の２つの結合手の片方に前記低級アルキル基
が結合した基が挙げられ、具体的にはアセチル基が挙げ
られる。アロイル基としては、カルボニル基の２つの結
合手の片方にアリール基が結合した基が挙げられ、アリ
ール基上に１または複数の置換基を有していてもよい。
置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
およびハロゲン原子が挙げられる。アロイル基として具
体的にはベンゾイル基、トルオイル基が挙げられる。
【００１０】アリール基としては、例えば炭素原子数１
０個以下のアリール基が挙げられ、具体的には例えばフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
０個以下のアリール基が挙げられ、具体的には例えばフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００１１】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えば式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０で表される基（式中、Ｒ
１０は低級アルキル基を表す）が挙げられる。
えば式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０で表される基（式中、Ｒ
１０は低級アルキル基を表す）が挙げられる。
【００１２】一般式（２）で表される光学活性な酒石酸
類の具体例としては、例えば、酒石酸、ジイソプロピル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジパ
ラトルオイル酒石酸、ジパラアニソイル酒石酸、および
ジピバロイル酒石酸等が挙げられるが、好適な酒石酸と
しては、ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。
類の具体例としては、例えば、酒石酸、ジイソプロピル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジパ
ラトルオイル酒石酸、ジパラアニソイル酒石酸、および
ジピバロイル酒石酸等が挙げられるが、好適な酒石酸と
しては、ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。
【００１３】２−（１−アミノアルキル）アニリン類に
は、Ｒ体、Ｓ体の二種類の光学異性体が存在するが、本
発明の製造方法に用いられる２−（１−アミノアルキ
ル）アニリン類は、それらのうちのいずれか一方が過剰
な両者の混合物であってもよいし、ラセミ体であっても
よい。
は、Ｒ体、Ｓ体の二種類の光学異性体が存在するが、本
発明の製造方法に用いられる２−（１−アミノアルキ
ル）アニリン類は、それらのうちのいずれか一方が過剰
な両者の混合物であってもよいし、ラセミ体であっても
よい。
【００１４】光学活性な酒石酸類には、Ｒ体、Ｓ体の二
種類の光学異性体が存在するが、そのどちらも用いるこ
とができ、目的とする光学活性２−（１−アミノアルキ
ル）アニリン類に応じて選択して用いられる。
種類の光学異性体が存在するが、そのどちらも用いるこ
とができ、目的とする光学活性２−（１−アミノアルキ
ル）アニリン類に応じて選択して用いられる。
【００１５】本発明の光学分割方法に関し説明する。
【００１６】一般式（１）で表される化合物の光学異性
体の混合物と一般式（２）で表される光学活性な化合物
の反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル
系溶媒、および水等が挙げられ、これらの溶媒は単独で
用いてもよいし、混合溶媒として用いてもよい。
体の混合物と一般式（２）で表される光学活性な化合物
の反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル
系溶媒、および水等が挙げられ、これらの溶媒は単独で
用いてもよいし、混合溶媒として用いてもよい。
【００１７】かかる溶媒の使用量は、一般式（１）で表
される２−（１−アミノアルキル）アニリン類に対し
て、通常、５．０〜１００重量倍、好ましくは１０．０
〜５０．０重量倍である。溶媒は、予め一般式（１）で
表される２−（１−アミノアルキル）アニリン類もしく
は一般式（２）で表される酒石酸類に加えておいてもよ
い。
される２−（１−アミノアルキル）アニリン類に対し
て、通常、５．０〜１００重量倍、好ましくは１０．０
〜５０．０重量倍である。溶媒は、予め一般式（１）で
表される２−（１−アミノアルキル）アニリン類もしく
は一般式（２）で表される酒石酸類に加えておいてもよ
い。
【００１８】光学活性な酒石酸類の使用量は２−（１−
アミノアルキル）アニリン類に対して、通常０．１〜
１．１モル倍、好ましくは０．５〜１．０倍である。
アミノアルキル）アニリン類に対して、通常０．１〜
１．１モル倍、好ましくは０．５〜１．０倍である。
【００１９】一般式（１）で表される２−（１−アミノ
アルキル）アニリン類と一般式（２）で表される光学活
性な酒石酸類の反応は、通常、一般式（１）で表される
２−（１−アミノアルキル）アニリン類を溶媒に溶解さ
せた溶液に、一般式（２）で表される光学活性な酒石酸
類をそのまま、あるいは、溶媒に溶解させ溶液として添
加することにより行われる。かかる添加は一度に行って
もよいし、連続的に行ってもよい。反応温度は、通常０
℃以上、反応混合物の還流温度以下の範囲で行われる。
アルキル）アニリン類と一般式（２）で表される光学活
性な酒石酸類の反応は、通常、一般式（１）で表される
２−（１−アミノアルキル）アニリン類を溶媒に溶解さ
せた溶液に、一般式（２）で表される光学活性な酒石酸
類をそのまま、あるいは、溶媒に溶解させ溶液として添
加することにより行われる。かかる添加は一度に行って
もよいし、連続的に行ってもよい。反応温度は、通常０
℃以上、反応混合物の還流温度以下の範囲で行われる。
【００２０】反応終了後、光学活性２−（１−アミノア
ルキル）アニリン類は、光学活性な酒石酸類とジアステ
レオマー塩を形成しており、通常、一方のジアステレオ
マー塩の一部が反応溶液中に析出している。析出したジ
アステレオマー塩は、そのまま取り出してもよいし、該
反応溶液を冷却、あるいは、濃縮することにより、さら
に多くのジアステレオマー塩を析出させてからとりだし
てもよい。反応条件によっては、該ジアステレオマー塩
が反応溶液に完全に溶解していることもあり、この場合
には、該反応溶液を冷却、あるいは、濃縮することによ
り、該ジアステレオマー塩を析出させて取り出すことが
できる。析出させたジアステレオマー塩は、通常の濾過
操作によって、容易に取り出すことができる。
ルキル）アニリン類は、光学活性な酒石酸類とジアステ
レオマー塩を形成しており、通常、一方のジアステレオ
マー塩の一部が反応溶液中に析出している。析出したジ
アステレオマー塩は、そのまま取り出してもよいし、該
反応溶液を冷却、あるいは、濃縮することにより、さら
に多くのジアステレオマー塩を析出させてからとりだし
てもよい。反応条件によっては、該ジアステレオマー塩
が反応溶液に完全に溶解していることもあり、この場合
には、該反応溶液を冷却、あるいは、濃縮することによ
り、該ジアステレオマー塩を析出させて取り出すことが
できる。析出させたジアステレオマー塩は、通常の濾過
操作によって、容易に取り出すことができる。
【００２１】このようにして得られる光学活性２−（１
−アミノアルキル）アニリン類と光学活性な酒石酸類と
ジアステレオマー塩は、そのまま、あるいは、洗浄、再
結晶等により、さらに精製した後、アルカリ処理するこ
とにより、容易に光学活性２−（１−アミノアルキル）
アニリン類に導くことができる。
−アミノアルキル）アニリン類と光学活性な酒石酸類と
ジアステレオマー塩は、そのまま、あるいは、洗浄、再
結晶等により、さらに精製した後、アルカリ処理するこ
とにより、容易に光学活性２−（１−アミノアルキル）
アニリン類に導くことができる。
【００２２】アルカリ処理は、通常ジアステレオマー塩
とアルカリを混合することにより行われ、混合温度は、
通常０℃〜１００℃の範囲である。用いられるアルカリ
としては、通常、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等の水溶液が挙げられ、その濃度は、通常１〜５０
重量％、好ましくは、５〜２０重量％の範囲である。ま
たアルカリの使用量は、ジアステレオマー塩に対して、
通常、１〜５倍モル程度である。
とアルカリを混合することにより行われ、混合温度は、
通常０℃〜１００℃の範囲である。用いられるアルカリ
としては、通常、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等の水溶液が挙げられ、その濃度は、通常１〜５０
重量％、好ましくは、５〜２０重量％の範囲である。ま
たアルカリの使用量は、ジアステレオマー塩に対して、
通常、１〜５倍モル程度である。
【００２３】ジアステレオマー塩をアルカリ処理する
と、通常、光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリ
ン類は、該アルカリ水溶液から油層として分液してお
り、これをそのまま分離してとりだしてもよいし、ま
た、該アルカリ水溶液に水に不溶の有機溶媒を加えて抽
出処理して、得られた有機層から有機溶媒を留去して、
光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類をとり
だしてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えば、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエー
テル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化
水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は、用いたジアス
テレオマー塩に対して、通常１〜５０重量倍量の範囲で
ある。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー
塩をアルカリ処理する際に予め加えておいてもよい。
と、通常、光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリ
ン類は、該アルカリ水溶液から油層として分液してお
り、これをそのまま分離してとりだしてもよいし、ま
た、該アルカリ水溶液に水に不溶の有機溶媒を加えて抽
出処理して、得られた有機層から有機溶媒を留去して、
光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類をとり
だしてもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えば、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエー
テル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化
水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は、用いたジアス
テレオマー塩に対して、通常１〜５０重量倍量の範囲で
ある。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー
塩をアルカリ処理する際に予め加えておいてもよい。
【００２４】一般式（１）で表される化合物の光学異性
体の混合物は、公知であるかまたは公知化合物から文献
記載の方法を参考にして合成することができる。（例え
ば、シンセテイック、コミュニケーション、Synth. Com
mun. 1998, 28, 4067）。
体の混合物は、公知であるかまたは公知化合物から文献
記載の方法を参考にして合成することができる。（例え
ば、シンセテイック、コミュニケーション、Synth. Com
mun. 1998, 28, 4067）。
【００２５】
【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を更に詳
細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。な
お、得られた光学活性２−（１−アミノアルキル）アニ
リン類の光学純度は、光学活性カラム（（S）-インドリ
ン-2-カルボン酸および(R)-1-(α-ナフチル)エチルアミ
ンを結合したアミノシリカゲル（粒径 ５μｍ、細孔径
１２０オングストローム）、4.6mmx25cm 、商品名SUMIC
HIRAL OA-4900 株式会社住化分析センター）を用いる
高速液体クロマトグラフ分析法によって求めた（測定条
件 移動層：ヘキサン/テトラフヒドロフラン/メタノー
ル/トリフルオロ酢酸 = 540/140/20/2、カラム温度：室
温、流速：1.0ml/min、検出波長：254nm）。
細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。な
お、得られた光学活性２−（１−アミノアルキル）アニ
リン類の光学純度は、光学活性カラム（（S）-インドリ
ン-2-カルボン酸および(R)-1-(α-ナフチル)エチルアミ
ンを結合したアミノシリカゲル（粒径 ５μｍ、細孔径
１２０オングストローム）、4.6mmx25cm 、商品名SUMIC
HIRAL OA-4900 株式会社住化分析センター）を用いる
高速液体クロマトグラフ分析法によって求めた（測定条
件 移動層：ヘキサン/テトラフヒドロフラン/メタノー
ル/トリフルオロ酢酸 = 540/140/20/2、カラム温度：室
温、流速：1.0ml/min、検出波長：254nm）。
【００２６】参考例
２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）アニリンの合
成 ２−アミノベンゾニトリル (11.8g, 100 mmol)、塩化銅
(574mg, 4 mmol)、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド (15.1g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（300
ml）に氷冷下でイソプロピルマグネシウムブロミド（2
00ml, 2.0M テトラヒドロフラン溶液, 400 mmol）を滴
下した。室温まで昇温させ２時間攪拌した。再び、氷冷
した後、ボランテトラヒドロフラン錯体 (200ml, 1.0M
テトラヒドロフラン溶液, 200 mmol) を滴下した。室温
まで昇温させ２時間攪拌した。反応終了後、水と酢酸エ
チルを加え、有機層から4N HCl水溶液を用いて抽出し
た。得られた水層を合わせ、アンモニア水を加えた後、
酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し表題化
合物を6.02g得た（７３％）。
成 ２−アミノベンゾニトリル (11.8g, 100 mmol)、塩化銅
(574mg, 4 mmol)、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド (15.1g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（300
ml）に氷冷下でイソプロピルマグネシウムブロミド（2
00ml, 2.0M テトラヒドロフラン溶液, 400 mmol）を滴
下した。室温まで昇温させ２時間攪拌した。再び、氷冷
した後、ボランテトラヒドロフラン錯体 (200ml, 1.0M
テトラヒドロフラン溶液, 200 mmol) を滴下した。室温
まで昇温させ２時間攪拌した。反応終了後、水と酢酸エ
チルを加え、有機層から4N HCl水溶液を用いて抽出し
た。得られた水層を合わせ、アンモニア水を加えた後、
酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し表題化
合物を6.02g得た（７３％）。
【００２７】実施例１
参考例１で得たラセミ体の２−（１−アミノ−２−メチ
ルプロピル）アニリン（1.24 g, 7.55 mmol）とジベン
ゾイル Ｌ−酒石酸 (dibenzoyl-L-tartaric acid, L-D
BTA) (2.76 g, 7.95 mmol)にメタノール(22.5 g)および
トルエン（45.0g）を加えて８０℃で１時間加熱攪拌し
た。５０℃まで冷却し種晶を加えた。さらに、室温まで
冷却し、２４時間攪拌した。濾過を行い、ジアステレオ
マー塩1.60gを得た（光学純度78.4%e.e.）。 実施例２ 実施例１で得たジアステレオマー塩（0.86 g）にメタノ
ール(3.22 g)およびトルエン（9.68 g）を加えて８０℃
で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、２４時間攪拌
した。濾過を行い、ジアステレオマー塩0.71 gを得た
（光学純度90.0%e.e.）。 実施例３ 実施例２で得たジアステレオマー塩（0.70 g）にメタノ
ール(5.25 g)およびトルエン（5.25 g）を加えて８０℃
で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、２４時間攪拌
した。濾過を行い、ジアステレオマー塩0.55 gを得た
（光学純度97.8%e.e.）。 実施例４ 実施例３で得たジアステレオマー塩（0.55 g）に酢酸エ
チル（5.5 g）と5重量%水酸化ナトリウム水溶液（5.5
g）を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出
した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、黄色液体の（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチ
ルプロピル）アニリン0.17 gを得た（光学純度97.8%e.
e.）。1 HNMR (CDCl3): δ ppm: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 3.59
(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, br), 6.61-7.06(4H,
m). 比旋光度：[α]D = -21.7 (c = 1.0, MeOH, 20℃)
ルプロピル）アニリン（1.24 g, 7.55 mmol）とジベン
ゾイル Ｌ−酒石酸 (dibenzoyl-L-tartaric acid, L-D
BTA) (2.76 g, 7.95 mmol)にメタノール(22.5 g)および
トルエン（45.0g）を加えて８０℃で１時間加熱攪拌し
た。５０℃まで冷却し種晶を加えた。さらに、室温まで
冷却し、２４時間攪拌した。濾過を行い、ジアステレオ
マー塩1.60gを得た（光学純度78.4%e.e.）。 実施例２ 実施例１で得たジアステレオマー塩（0.86 g）にメタノ
ール(3.22 g)およびトルエン（9.68 g）を加えて８０℃
で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、２４時間攪拌
した。濾過を行い、ジアステレオマー塩0.71 gを得た
（光学純度90.0%e.e.）。 実施例３ 実施例２で得たジアステレオマー塩（0.70 g）にメタノ
ール(5.25 g)およびトルエン（5.25 g）を加えて８０℃
で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、２４時間攪拌
した。濾過を行い、ジアステレオマー塩0.55 gを得た
（光学純度97.8%e.e.）。 実施例４ 実施例３で得たジアステレオマー塩（0.55 g）に酢酸エ
チル（5.5 g）と5重量%水酸化ナトリウム水溶液（5.5
g）を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出
した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、黄色液体の（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチ
ルプロピル）アニリン0.17 gを得た（光学純度97.8%e.
e.）。1 HNMR (CDCl3): δ ppm: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 3.59
(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, br), 6.61-7.06(4H,
m). 比旋光度：[α]D = -21.7 (c = 1.0, MeOH, 20℃)
【００２８】
【発明の効果】本発明の光学活性２−（１−アミノアル
キル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との
塩、並びにそれらの製造方法を利用することにより、特
開平７−４１４６５号公報に開示された虚血性心疾患等
の治療薬として有用な化合物などを収率よく、高い光学
純度で得ることができる。
キル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との
塩、並びにそれらの製造方法を利用することにより、特
開平７−４１４６５号公報に開示された虚血性心疾患等
の治療薬として有用な化合物などを収率よく、高い光学
純度で得ることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 村岡 正実
大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住
友製薬株式会社内
Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC83 AD33
BB11 BB14 BB15 BB17 BB21
BC31 BE10 BN10 BS10
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される、光学
活性な化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル
基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がイソプロピル基である、請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式（１）： 【化２】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される光学活
性な化合物と、一般式（２）： 【化３】 [式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物との塩。 - 【請求項５】 一般式（１）： 【化４】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）： 【化５】 [式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させることを特徴とする、一般式（１）で表され
る光学活性な化合物と一般式（２）で表される光学活性
な化合物との塩の製造方法。 - 【請求項６】 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキル
基である、請求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 Ｒ１がイソプロピル基である、請求項６
記載の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（２）で表される光学活性な化合
物の使用量が、一般式（１）で表される化合物の光学異
性体の混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、請
求項５、６、または７記載の製造方法。 - 【請求項９】 溶媒が、アルコール系溶媒、芳香族炭化
水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、
エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれらの混
合溶媒である、請求項５、６、７、または８記載の製造
方法。 - 【請求項１０】 一般式（１）： 【化６】 [式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。Ｒ２は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を表す。＊は不斉炭素原子を表す。]で表される化合物
の光学異性体の混合物と、一般式（２）： 【化７】 [式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
または低級アルコキシカルボニル基を表す。＊は不斉炭
素原子を表す。]で表される光学活性な化合物を溶媒中
で反応させて、光学活性２−（１−アミノアルキル）ア
ニリン類と光学活性な化合物のジアステレオマー塩を
得、該ジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特
徴とする、光学活性な一般式（１）で表される化合物の
製造方法。 - 【請求項１１】 Ｒ１が炭素原子数２〜４の低級アルキ
ル基である、請求項１０記載の製造方法。 - 【請求項１２】 Ｒ１がイソプロピル基である、請求項
１１記載の製造方法。 - 【請求項１３】 一般式（２）で表される光学活性な化
合物の使用量が、一般式（１）で表される化合物の光学
異性体の混合物に対して０．１〜１．１倍モルである、
請求項１０、１１、または１２記載の製造方法。 - 【請求項１４】 溶媒が、アルコール系溶媒、芳香族炭
化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶
媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、水またはこれら
の混合溶媒である、請求項１０、１１、１２、または１
３記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002024980A JP2003226677A (ja) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002024980A JP2003226677A (ja) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003226677A true JP2003226677A (ja) | 2003-08-12 |
Family
ID=27747278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002024980A Pending JP2003226677A (ja) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003226677A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012532922A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-20 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP2019501923A (ja) * | 2016-01-04 | 2019-01-24 | アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 極性非プロトン性溶媒を用いたｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法 |
-
2002
- 2002-02-01 JP JP2002024980A patent/JP2003226677A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012532922A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-20 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP2019501923A (ja) * | 2016-01-04 | 2019-01-24 | アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 極性非プロトン性溶媒を用いたｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8501814B2 (en) | Selective androgen receptor modulators | |
| JPH066565B2 (ja) | 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法 | |
| WO2008078482A1 (ja) | アセナピン合成中間体の製造方法 | |
| US9828340B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| JPH059164A (ja) | 光学活性マンデロニトリル誘導体の製造方法 | |
| US6340753B1 (en) | Optically active quarternary ammonium salt with axial chirality, method for producing thereof, and application thereof for asymmetric synthesis of α-amino acid | |
| PL207777B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylooctowego | |
| JP2003226677A (ja) | 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 | |
| CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
| US20020065414A1 (en) | Optically active quarternary ammonium salt with axial chirality, method for producing thereof, and aplication thereof for asymmetric synthesis of alpha-amino acid | |
| JP2007517797A (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| CN102197026A (zh) | 雷米普利中间体的合成方法 | |
| US6610855B2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| TWI268919B (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine | |
| WO2012027951A1 (zh) | 一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用 | |
| JPH09143173A (ja) | 光学活性な５，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン誘導体 | |
| JP4109446B2 (ja) | ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP3272340B2 (ja) | １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法 | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP5106562B2 (ja) | 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用 | |
| JP2009019004A (ja) | 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3596262B2 (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸、そのエステル類及びその製造法 |