JP3596262B2 - 2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸、そのエステル類及びその製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸、そのエステル、その新規な製法に関する。
前述の2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸、及びそのエステル類は、例えば医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸系化合物を合成する際の出発物質として有用である。
【0002】
【従来の技術】
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸およびそのエステルは、文献未記載の化合物である。
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新規なキノロンカルボン酸系化合物を合成する際の出発物質として、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸を製造する目的で、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させた場合、収率よく目的とする新規な2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類が得られることを見出して本発明を完成させた。
【0003】
従って、本発明は、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸およびそのエステル類、および2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させて2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する方法を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
(I)一般式(I)
【0005】
【化4】
【0006】
(式中、Rは水素原子、C1 〜C10のアルキル基、C3 〜C10のシクロアルキル基、C7 〜C10のアラルキル基を示す)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸およびエステル類、および
(II) 一般式(II)
【0007】
【化5】
【0008】
(式中、R1 はC1 〜C10のアルキル基、C3 〜C10のシクロアルキル基およびC7 〜C10のアラルキル基を示す)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類と、
一般式(III)
【0009】
【化6】
【0010】
(式中、Rは前記と同じ)で表されるフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることを特徴とする2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法に関する。
【0011】
上記本発明の製法の好ましい様態は以下のとおりである。
(1)一般式(I)で表される化合物(以下化合物Iともいう)が2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エチル、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸である上記(I)記載の化合物。
(2)有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである上記(II)記載の製造方法。
(3)銅触媒がヨウ化第一銅である上記(II)記載の製造方法。
(4)2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類のRが、炭素数1〜4のアルキル基である上記(II)記載の製造方法。
(5)フルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類のR1 が、炭素数1〜4のアルキル基である上記(II)記載の製造方法。
【0012】
【発明の実施の形態】
本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式(1)
【0013】
【化7】
【0014】
(式中、R 1 は前記と同じ意味を表す)で表すことができる。
本発明の化合物における一般式(I)で表される化合物(I)のRは、水素原子、C1〜10のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C7〜C10のアラルキル基を示す。
【0015】
化合物(I)のRが示すC1 〜C10のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基(各異性体を含む)、ブチル基(各異性体を含む)、ペンチル基(各異性体を含む)、ヘキシル基(各異性体を含む)、ヘプチル基(各異性体を含む)、オクチル基(各異性体を含む)、ノニル基(各異性体を含む)、デシル基(各異性体を含む)のような直鎖もしくは分枝状の炭素数1〜10個のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−アミル基、i−アミル基、s−アミル基、t−アミル基である。
【0016】
化合物(I)のRが示すC3 〜C10のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基のようなC3 〜C10のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【0017】
化合物(I)のRが示すC7 〜C10のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基のようなC7 〜C10のアラルキル基を挙げることができ、好ましくは、ベンジル基である。
【0018】
このようなRは、好ましくは、水素原子、C1 〜C4 のアルキル基、C3 〜C6 のシクロアルキル基、ベンジル基であり、更に好ましくは、水素原子、エチル基である。
【0019】
このようなRを持つ一般式(I)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸およびそのエステル類としては、好ましくは、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸メチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸n−プロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸i−プロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸n−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸i−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸s−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸t−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸n−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸i−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸s−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸t−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸シクロシクロプロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸シクロブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸シクロペンチル、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸シクロヘキシル、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルであり、
【0020】
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸、
2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エチル、
が更に好ましい。
【0021】
本発明の製法において、使用する一般式(II)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類(以下化合物(II)ともいう)のR1 は、C1 〜C10のアルキル基、C3 〜C10のシクロアルキル基、C7 〜C10のアラルキル基を示す。
【0022】
化合物(II)のR1 が示すC1 〜C10のアルキル基は、前記のC1 〜C10のアルキル基と同じ意味を示す。
化合物(II)のR1 が示すC3 〜C10のシクロアルキル基は、前記のC3 〜C10のシクロアルキル基と同じ意味を示す。
化合物(II)のR1 が示すC7 〜C10のアラルキル基は、前記のC7 〜C10のアラルキル基と同じ意味を示す。
【0023】
このようなR1 を持つ一般式(II)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類の具体例としては、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸メチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸−n−プロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−i−プロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−n−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−i−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−s−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−t−ブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−n−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−i−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−s−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸−t−アミル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸シクロプロピル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸シクロブチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸シクロペンチル、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸シクロヘキシル
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸ベンジルが好ましく、
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エチルが更に好ましい。
【0024】
本発明の製法において使用される一般式(III)で表されるフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類〔以下化合物(III)ともいう〕におけるR1 は、化合物(II)のR1 と同じ意味を示す。
【0025】
このような置換基を持つ一般式(III)で表されるフルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類の具体例としては、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸エチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−n−プロピル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−i−プロピル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−n−ブチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−i−ブチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−s−ブチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−t−ブチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−n−アミル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−i−アミル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−s−アミル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸−t−アミル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸シクロプロピル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸シクロブチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸シクロペンチル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸シクロヘキシル、
フルオロスルホニルジフルオロ酢酸ベンジルが好ましい。
【0026】
本発明の製法において使用される化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、化合物(III)が1〜5モルの範囲、好ましくは1〜3モルの範囲、更に好ましくは1.5〜3.0モルの範囲である。
【0027】
本発明の製法において使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、更にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N,N’−ジメチルイダゾリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【0028】
本発明の製法において使用される溶媒の使用量は、通常化合物(II)の重量濃度が1〜50%になる範囲で使用可能であり、好ましくは3〜20%の範囲になる量である。
【0029】
本発明の製法において使用される銅触媒としては,例えば1価のハロゲン化銅を挙げることができ、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅が好ましく、ヨウ化第一銅が更に好ましい。
本発明の製法において使用される銅触媒のモル比率は、化合物(II)1モルに対して0.1〜200モル%の範囲で使用でき、好ましくは0.5〜50モル%の範囲であり、更に好ましくは1〜10モル%の範囲である。
【0030】
本発明の製法における反応温度は、0〜200℃の範囲で実施でき、好ましくは室温〜100℃の範囲である。
本発明の製法における反応時間は、反応温度にも大きく依存するが、0.5〜20時間の範囲である。
本発明の製法における反応圧力は通常常圧で行われるが、減圧下、加圧下でも反応を行うことができる。
【0031】
反応は特に水分の混入に注意して実施する以外通常の有機反応と同様の手順で実施される。反応混合物からの生成物の単離は通常の反応と同様に後処理操作の後、カラム精製、蒸留等の方法で十分に純度の高い2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を得ることができる。
得られた2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類は通常法で加水分解することにより、実施例2に示すように、収率良く2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸への変換ができる。
【0032】
【発明の効果】
本発明の化合物である2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸およびそのエステル類は、医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸系化合物を合成する際の出発物質として有用であり、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨ−ド安息香酸エステル類と、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることにより、収率よく目的化合物である2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を得ることができる。2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エステル類は、容易に2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸への変換ができる。
【0033】
【実施例】
実施例1
ヨウ化第一銅229mg(1.18mmol)とジメチルホルムアミド26mlとの混合物にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル6.8g(35.4mmol)と2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸エチル3.9g(11.8mmol)とを加え、9時間、85−94℃で加熱、撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン40ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30ミリリットルとの混合物に滴下した。ヘキサン層を分液し、水層をヘキサン20ミリリットルで抽出し、合わせたヘキサン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥済ヘキサン層を、濾過し、濃縮した後、濃縮物を減圧蒸留し,目的物の2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エチル2.87g(10.5mmol)を得た。
沸点:77−79℃/6mmHg.
1H−NMR(CDCl3 ,400MHz)
【0034】
実施例2
実施例1で得られた2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸エチル2.5g(9.2mol)、蟻酸7.45ミリリットル、水1.51ミリリットルと、p−トルエンスルホン酸一水和物3.5gとの混合物を6時間環流撹拌して反応させた。この間反応系から2ミリリットルの溶媒を留去し、反応系への蟻酸2ミリリットルと水0.4ミリリットルとの混合液を追加した。
反応終了後、得られた反応混合物を冷却し、水18ミリリットルと塩化メチレン18ミリリットルとを加えた。塩化メチレン層を分液し、水層を更に塩化メチレン20ミリリットルで2回抽出した。合わせた塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮後、濃縮残査2.18gを得た。この濃縮残査にヘキサン25ミリリットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を0−5℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、2,3,4−トリフルオロ−5−トリフルオロメチル安息香酸1.42g、(5.82mol)を得た。
融点:82−84℃.
1H−NMR(CDCl3 ,400MHz)
【0035】
参考例1
5−アミノ−2,3,4−トリフルオロ安息香酸3.3g(17.3mmol)、57%ヨウ化水素酸水溶液11.1g(51.8mmol)と水3.3ミリリットル、ヨウ化第一銅1.64g(8.65mmol)とを混合して混合液を得た。得られた混合液を、内温を15〜30℃に保つよう冷却しながら亜硝酸ナトリウム1.19g(17.2mmol)と水2.4ミリリットルとの水溶液を滴下した。滴下終了後30分間撹拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合液(1)に、57%ヨウ化水素酸水溶液11.1g(51.8mmol)を追加した後、亜硝酸ナトリウム1.19g(17.2mmol)と水2.4mlとの水溶液を滴下した。滴下終了後30分間撹拌を続け反応させた。この操作を、合計3回行った.
反応終了後、得られた反応混合物(2)に、亜硫酸水素ナトリウム9g(71mmol)を添加した後、6N−水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物のpHを2.5にし、トルエン40ミリリットルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮乾固し、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸の結晶4.45gを得た。
融点:167−171℃
1H−NMR(CDCl3 ,400MHz)
【0036】
参考例2
参考例1で得られた2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸4.45g、エタノール18ミリリットル、トルエン18ミリリットルと濃硫酸1.73gとの混合溶液を還流下8時間反応させた。反応中、エタノール35ミリリットルを添加しながら、常圧下、30ミリリットルの溶媒留去を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を室温まで冷却した後、反応液を濃縮した。濃縮液にトルエン30ミリリットルを加え、水20ミリリットルで2回洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行い、濃縮物6.02gを得た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラム(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し,2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸エチル3.91g(11.8mmol)を得た。
融点:33−34℃.
1H−NMR(CDCl3 ,400MHz)
【0037】
参考例3
2,3,4−トリフルオロ安息香酸10.56g(60mmol)と硫酸15.6ミリリットルとの混合液を氷冷し、発煙硝酸11.4ミリリットルを5−30℃で滴下し、同温度で、5時間撹拌反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水400ミリリットルに加えた後、酢酸エチル150ミリリットルで2回抽出を行った。合わせた有機層を水100ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮乾固した。得られた濃縮乾固物を、水50ミリリットルに加え撹拌し、水洗した。沈殿を濾取した後、減圧乾燥し、2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロ安息香酸10.0g(45.2mmol)を得た。
融点:134−135℃.
1H−NMR(DMSO,400MHz)
δ(ppm)=8.68(H,ddd,Ar−H)
【0038】
参考例4
参考例3で得られた2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロ安息香酸9.0g(40.7mmol)、エタノール100ミリリットルと20%Pd/C(50%含水品)1.0gとを窒素雰囲気下で加えて混合液を得た。得られた混合液に、室温下、水素ガスを通じて反応を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を濾過後,濾液を濃縮乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶した。得られた結晶を濾過、減圧乾燥し、5−アミノ−2,3,4−トリフルオロ安息香酸7.09g(37.1mmol)を得た。
融点:164.5−166℃
1H−NMR(DMSO,400MHz)
Claims (5)
- 有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである請求項1に記載の製造方法。
- 銅触媒がヨウ化第一銅である請求項1に記載の製造方法。
- 2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸エステル類が、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸の炭素数1〜4のアルキルエステルである請求項1に記載の製造方法。
- フルオロスルホニルジフルオロ酢酸エステルがフルオロスルホニルジフルオロ酢酸の炭素数1〜4のアールキルエステルである請求項1に記載の製造方法。
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