JP6966656B2 - 光学活性を有するピペリジン誘導体の中間体およびその製造方法 - Google Patents

光学活性を有するピペリジン誘導体の中間体およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、光学活性を有するピペリジン誘導体の中間体およびその製造方法に関する。
ピペリジン誘導体は、医薬および化学分野において重要なファーマコフォアとして広く用いられている。特に、国際公開公報ＷＯ ２００４／０４１７７７、ＷＯ ２００９／１０６５３４、ＷＯ ２００８／１１９７１８、ＷＯ ２０１０／０５１３７４、ＷＯ ２００５／０４０１６９、ＷＯ ２０１３／０２１０５２、ＷＯ ２００４／０５８７０９、ＷＯ ２０１６／１２０８４９、ＷＯ ２０１４／０２３８１５、ＷＯ ２０１３／１８１５７９、ＷＯ ２０１６／１２０８５０などには種々の薬物を合成するための中間体としてｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを開示し、それを製造する方法として次の反応式Ｉ〜ＩＩＩの方法を開示している。
Figure 0006966656
但し、前記特許文献に開示された中間体化合物はラセミ体であって、その製造方法もまたラセミ体のみを製造することができ、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを製造する方法についてはいかなる開示もない。
しかし、医薬品は光学活性に応じて薬理活性や副作用に大きな差があるため、多くの医薬品が特定異性体として開発されているが、特定異性体のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを中間体に製造される医薬品の場合、ラ
セミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを中間体として用いて製造する場合よりも試薬の浪費が大きくて経済的に非効率的で、製造収率が低くて大量生産に好適ではないという問題がある。
そこで、本発明者らは、医薬および化学分野において中間体として有用なｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを、通常使用可能な試薬と溶媒を用いて、産業的に大量生産が可能な方法により高純度の光学活性を有し且つ高収率で製造する本発明を完成するに至った。
本発明は、医薬および化学分野において中間体として有用なｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを、通常使用可能な試薬と溶媒を用いて、産業的に大量生産が可能な方法により高純度の光学活性を有し且つ高収率で製造できる製造方法を提供しようとする。
また、本発明は、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを製造するのに有用に用いられる新規な中間体を提供しようとする。
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式Ｉの化合物を光学分割（ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）させて下記化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）を含む下記化学式ＩＶの化合物の製造方法を提供する。
Figure 0006966656
本発明の具体例によれば、本発明の製造方法は、前記化学式ＩＩの化合物と塩基を反応させて下記化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）をさらに含むことができる。
Figure 0006966656
また、本発明の具体例によれば、本発明の製造方法は、前記化学式ＩＩＩの化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを反応させて前記化学式ＩＶの化合物を製造するステップ（ステップ３）をさらに含むことができる。
また、本発明の他の具体例によれば、本発明の製造方法は、前記ステップ１において所望の光学活性の前記化学式ＩＩの化合物を製造した後、逆の光学異性体に塩基を加えてラセミ化させて前記化学式Ｉの化合物を再び製造し、それをステップ１において再使用するステップ（ステップ４）をさらに含むことができる。
本発明において、前記ステップ１〜ステップ４を総合して図式化すれば、次の反応式ＩＶで表すことができる。
Figure 0006966656
以下、各ステップについて具体的に説明する。
本発明において、前記ステップ１は、前記化学式Ｉの化合物を下記化学式Ｖ−１またはＶ−２の化合物と結合させるものである。
Figure 0006966656
前記化学式Ｖ−１またはＶ−２の化合物は、無水物または水和物であってもよい。
また、前記ステップ１で用いられる溶媒としてはステップ１の反応を行うことができるものであれば特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはその混合溶媒下で行われる。
また、前記ステップ１の反応は０〜５０℃で行うことができ、好ましくは３５〜４５℃で行われる。
本発明において、前記ステップ２で用いられる塩基としてはステップ２の反応を行うこ
とができるものであれば特に制限されず、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを用いることができる。また、前記塩基を用いることによりｐＨを９．８〜１０．５に調節することが好ましい。
また、前記ステップ２で用いられる溶媒としてはステップ２の反応を行うことができるものであれば特に制限されず、例えば、ジクロロメタン、エチルアセテート、メチルエチルケトンまたはその混合溶媒下で行われる。
また、前記ステップ２の反応は１５〜３０℃で行うことができ、好ましくは２３〜２８℃で行われる。
本発明において、前記ステップ３はパラジウム触媒を加えて行うことができる。前記パラジウム触媒はＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃであってもよい。
前記ステップ３において、化学式ＩＩＩの化合物、パラジウム触媒、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの反応モル比は１：０．０３：１〜１：０．５：５であってもよい。
また、前記ステップ３で用いられる溶媒としてはステップ３の反応を行うことができるものであれば特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、テトラヒドロフランおよびその混合物からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒下で行われる。
また、前記ステップ３の反応は２０〜３５℃で行うことができ、好ましくは２３〜２８℃で行われる。
本発明において、前記ステップ４で用いられる塩基としてはステップ４の反応を行うことができるものであれば特に制限されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを用いることができる。
また、前記ステップ４で用いられる溶媒としてはステップ４の反応を行うことができるものであれば特に制限されず、例えば、精製水、ジクロロメタン、トルエン、エチルアセテート、メチルエチルケトンまたはその混合溶媒下で行われる。
また、前記ステップ４の反応は２０〜４０℃で行うことができ、好ましくは２５〜３５℃で行われる。
本発明の製造方法により、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化学式ＩＶ）を製造することができ、それを中間体として用いて光学活性を有する医薬品を製造することができる。
本発明の製造方法は、高純度の光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法は、通常使用可能な試薬と溶媒を用いることにより産業的に大量生産が可能である。さらには、本発明の製造方法は、化学式ＩＩの化合物を製造した後、別に分離した逆の光学異性体をラセミ化させて化学式Ｉの化合物に再び製造するのに再活用することができるため、収率をさらに高めることができ、試薬の損失を減らすことができるので経済的である。
本発明は、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−
１−カルボキシレートの製造に用いられる新しい中間体である下記化学式ＩＩの化合物と化学式ＩＩＩの化合物およびその製造方法を提供する。
Figure 0006966656
本発明の化学式ＩＩの化合物は、下記化学式Ｉの化合物を光学分割させるステップを通じて製造される：
Figure 0006966656
本発明において、前記化学式ＩＩの化合物を製造する方法は、上記で説明したステップ１と同様の工程で行われる。
また、本発明の化学式ＩＩＩの化合物は、前記化学式ＩＩの化合物と塩基を反応させるステップを通じて製造される。本発明において、前記化学式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、上記で説明したステップ２と同様の工程で行われる。
本発明の化学式ＩＩの化合物および化学式ＩＩＩの化合物は、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの製造に中間体として有用に用いられる。
本発明において、前記化学式ＩＩの化合物は、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩、または（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩である。本発明におい
て、ラセミ体の化学式Ｉの化合物を光学分割させるために光学活性を有する２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸を用い、化学式ＩＩの化合物を９９％ｅｅ以上の光学純度を有し且つ高収率で製造することができる。さらに、前記化学式ＩＩの化合物を製造した後、所望しない逆の光学異性体はステップ４で言及したように塩基を加えて簡単にラセミ化させて化学式Ｉの化合物を再び製造することができるので再活用が可能であり、それにより、全体工程の収率を高め、生産単価を改善することができる。
本発明において、前記化学式ＩＩＩの化合物は、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン、または（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オンである。本発明において、前記化学式ＩＩＩの化合物は、化学式ＩＩの化合物と同様に９９％ｅｅ以上の光学純度を有し且つ高収率で製造することができ、それにより、最終的に所望する物質である化学式ＩＶの化合物もまた９９％ｅｅ以上の光学純度を有し且つ高収率で製造することができる。
本発明の製造方法により、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを、通常使用可能な試薬と溶媒を用いて、産業的に大量生産が可能な方法により高純度の光学活性を有し且つ高収率で製造することができる。
また、本発明の新規な中間体により、光学活性を有するｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを高純度および高収率で製造することができる。
以下では、下記の実施例および実験例を通じて本発明についてより詳しく説明する。しかし、下記の実施例および実験例は本発明を例示するためのものであって、これらの実施例および実験例によって本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１：（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（化学式ＩＩの化合物）の製造
反応器にアセトニトリル２７８．０ｋｇと１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン５８．９ｋｇを投入し、４０±２℃に昇温した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸水和物１２９．０ｋｇを投入した。４０±２℃で１２±２時間攪拌した。濾過後、アセトニトリル９２．７ｋｇで洗浄した。４０℃で真空乾燥して表題化合物（７０．７ｋｇ、８３％、９９％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ= 0.84 (d, 3H), 2.16-2.40 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.58-2.71 (m, 3H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 9), 7.89 (d, 4H)
光学回転:[α]D 20= 96.0°
([α]D 20:20℃, ナトリウムスペクトルのD線(589 nm), 1% 溶液)
実施例２：（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩（化学式ＩＩの化合物）の製造
反応器にアセトニトリル１８．７ｋｇと１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン３．４ｋｇを投入し、４０±２℃に昇温した。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸水和物７．４ｋｇを投入した。４０±２℃で１２±２時間攪拌した。濾過後、アセトニトリル５．３ｋｇで洗浄した。４０℃で真空乾燥して
表題化合物（４．０ｋｇ、８１％、９９％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ= 0.83 (d, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.56-2.72 (m, 3H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 9), 7.89 (d, 4H)
実施例３：（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（化学式ＩＩＩの化合物）の製造
反応器にジクロロメタン４６９．１ｋｇ、実施例１で製造された（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩７０．７ｋｇを投入し、精製水３５３．５ｋｇを投入して攪拌した。水酸化アンモニウム２６．２Ｌを投入してｐＨ１０に調節した。有機層を分離し、精製水３５３．５ｋｇを投入して攪拌した。有機層を分離し、４０℃で真空濃縮してｎ−ヘプタンで結晶化し表題化合物（２２．４ｋｇ、９２％、９９．８％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ= 0.85 (d, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.16 (d, 1H), 2.33 (t, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H)
光学回転:[α]D 20 = 18.3°
([α]D 20:20℃, ナトリウムスペクトルのD線(589 nm), 1% 溶液)
実施例４：（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（化学式ＩＩＩの化合物）の製造
反応器にジクロロメタン２６．４ｋｇ、実施例２で製造された（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩４．０ｋｇを投入し、精製水１９．９ｋｇを投入して攪拌した。水酸化アンモニウム１．５Ｌを投入してｐＨ１０に調節した。有機層を分離し、精製水１９．９ｋｇを投入して攪拌した。有機層を分離し、４０℃で真空濃縮した。ｎ−ヘプタンで結晶化をして表題化合物（１．２ｋｇ、８９％、９９．５％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 1.04 (d, 3H), 2.08 (t, 1H), 2.32-2.54 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 2H), 3.64 (S, 2H), 7.46 (s, 5H)
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化学式ＩＶの化合物）の製造
水素反応器に酢酸エチル１４１．６ｋｇ、実施例３で製造された（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン２２．４ｋｇを投入し攪拌して完全に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２８．９ｋｇ、１０％パラジウム／炭素１．１２ｋｇを投入して攪拌した。２５±２℃、水素５０ｐｓｉ（３．７±０．２ａｔｍ）に調節して２４時間攪拌した。反応が完結すれば、パラジウム／炭素を濾過し、４０℃で真空濃縮した。ｎ−ヘプタン１５．３ｋｇの投入後、０±５℃に冷却して結晶化した。濾過し室温で真空乾燥して表題化合物（２１．４ｋｇ、９１％、９９．５％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 1.02 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H)
光学回転:[α]D 20 = -1.2°
([α]D 20:20℃, ナトリウムスペクトルのD (589 nm), 1% 溶液)
実施例６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化学式ＩＶの化合物）の製造
水素反応器に酢酸エチル７．７ｋｇ、実施例４で製造された（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン１．２ｋｇを投入し攪拌して完全に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．６ｋｇ、１０％パラジウム／炭素０．０６ｋｇを投入して攪拌した。２５±２℃、水素５０ｐｓｉ（３．７±０．２ａｔｍ）に調節して２４時間攪拌した。反応が完結すれば、パラジウム／炭素を濾過し、４０℃で真空濃縮した。ｎ−ヘ
プタン１．７ｋｇの投入後、０±５℃に冷却して結晶化した。濾過し室温で真空乾燥して表題化合物（１．０ｋｇ、７８％、９９．２％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 1.02 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.34-2.56 (m, 3H), 2.70-2.89 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 4.16-4.19 (m, 2H)
実施例７：化学式ｅｎｔ−ＩＩおよび化学式ＩＩからラセミ化を通じた１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（化学式Ｉの化合物）の製造（ｒｅｃｙｃｌｅ）
反応器に化学式ＩＩの化合物（実施例１）を製造し、残った濾液を投入し、４５℃で真空濃縮した。０〜５℃に冷却し、１０％ ＮａＯＨ水溶液８３Ｌを徐々に投入した。３５〜４０℃に昇温して６時間攪拌した。ジクロロメタン２２１．９ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に有機層を分離した。水層にジクロロメタン１３３．４ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウム５９ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に濾過した。４０℃で真空濃縮して表題化合物（２３．６ｋｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.85 (d, 3H), 2.02 (t, 1H), 2.16(d, 1H), 2.32 (t, 1H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H)
実施例８：化学式ｅｎｔ−ＩＩおよび化学式ＩＩからラセミ化を通じた１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（化学式Ｉの化合物）の製造（ｒｅｃｙｃｌｅ）
反応器に化学式ＩＩの化合物（実施例２）を製造し、残った濾液を投入し、４５℃で真空濃縮した。０〜５℃に冷却し、１０％ ＮａＯＨ水溶液４．８Ｌを徐々に投入した。３５〜４０℃に昇温して６時間攪拌した。ジクロロメタン１２．８ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に有機層を分離した。水層にジクロロメタン７．７ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に有機層を分離した。有機層に無水硫酸マグネシウム３．４ｋｇを投入し３０分間攪拌した後に濾過した。４０℃で真空濃縮して表題化合物（１．３ｋｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.85 (d, 3H), 2.02 (t, 1H), 2.16(d, 1H), 2.32 (t, 1H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H)

Claims (13)

  1. 下記化学式ＩＩの化合物：
    Figure 0006966656
  2. 前記化学式ＩＩの化合物は、
    （Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩；または
    （Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩；
    である請求項１に記載の化合物。
  3. 下記化学式Ｉの化合物を光学分割させるステップを含む下記化学式ＩＩの化合物を製造する方法であって、前記ステップは、化学式Ｉの化合物を下記化学式Ｖ−１またはＶ−２の化合物と反応させるものである、製造方法：
    Figure 0006966656
    Figure 0006966656
  4. 請求項１に記載の化学式ＩＩの化合物と塩基を反応させるステップを含む下記化学式ＩＩＩの化合物を製造する方法：
    Figure 0006966656
  5. 下記化学式Ｉの化合物を光学分割させて下記化学式ＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ１）、前記化学式ＩＩの化合物と塩基を反応させて下記化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップ（ステップ２）、及び、パラジウム触媒を用いて前記化学式ＩＩＩの化
    合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを反応させて前記化学式ＩＶの化合物を製造するステップ（ステップ３）を含む下記化学式ＩＶの化合物の製造方法であって、前記ステップ１は、化学式Ｉの化合物を下記化学式Ｖ−１またはＶ−２の化合物と反応させるものである製造方法：
    Figure 0006966656
    Figure 0006966656
  6. 前記ステップ１において化学式ＩＩの化合物を製造した後に残る逆の光学異性体を、塩基を加えてラセミ化させて前記化学式Ｉの化合物を再び製造し、それをステップ１において再使用するステップ（ステップ４）をさらに含み、
    前記ステップ１において製造される化学式ＩＩの化合物が、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のときは、前記残る逆の光学異性体は、（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩であり、前記ステップ１において製造される化学式ＩＩの化合物が、（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩のときは、前記残る逆の光学異性体は、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸塩である、
    請求項５に記載の製造方法。
  7. 前記ステップ１は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはその混合溶媒からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒下で行われる請求項５または６に記載の製造方法。
  8. 前記ステップ１は０〜５０℃で行われる請求項５〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 前記ステップ２の塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムからなる群より選択される請求項５〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
  10. 前記ステップ２ではｐＨ９．８〜１０．５に調節する請求項５〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
  11. 前記パラジウム触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃからなる群より選択される請求項５〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 前記ステップ３は、メタノール、エタノール、エチルアセテート、テトラヒドロフランおよびその混合物からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒下で行われる請求項５〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 前記ステップ４の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムからなる群より選択される請求項６に記載の製造方法。
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