JPH0987255A - ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPH0987255A JPH0987255A JP8190173A JP19017396A JPH0987255A JP H0987255 A JPH0987255 A JP H0987255A JP 8190173 A JP8190173 A JP 8190173A JP 19017396 A JP19017396 A JP 19017396A JP H0987255 A JPH0987255 A JP H0987255A
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- JP
- Japan
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- group
- carbon atoms
- acid derivative
- piperazinecarboxylic acid
- optically active
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の工業
的製造法を提供する。 【解決手段】光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体
を塩基共存下で加熱する。
的製造法を提供する。 【解決手段】光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体
を塩基共存下で加熱する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間原料とし
て有用な光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体を光
学分割によって製造する際に副生する不要の光学対掌体
をラセミ化する事による、ラセミ２−ピペラジンカルボ
ン酸誘導体の製造法を提供することにある。
て有用な光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体を光
学分割によって製造する際に副生する不要の光学対掌体
をラセミ化する事による、ラセミ２−ピペラジンカルボ
ン酸誘導体の製造法を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−ピペラジンカルボン酸誘導体
は、医薬の中間体としてそのラセミ体が用いられている
が、医薬の効能或いは安全性といった観点から、２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体の光学活性体を工業的に製造
する方法が望まれている。一般に、光学活性２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体を得るためにはそのラセミ体を光
学分割すれば良いが、医薬の中間体としてはその片方の
光学活性体のみが使用され、同時に生成するもう一方の
光学対掌体は廃棄される。したがって、所望の光学活性
２−ピペラジンカルボン酸誘導体の収率は理論的にはラ
セミ体の５０％となり、工業的製造法としては不十分で
ある。そこで、不要な光学対掌体をラセミ化して光学分
割の原料としてリサイクルすることができれば、ラセミ
２−ピペラジンカルボン酸誘導体から所望の光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体は理論的には１００％に
近い収率で生産できる事になる。従って、光学活性２−
ピペラジンカルボン酸誘導体をラセミ化させる事による
ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法は重要
な技術と言える。しかし、光学活性２−ピペラジンカル
ボン酸誘導体をラセミ化する方法は全く知られていな
い。
は、医薬の中間体としてそのラセミ体が用いられている
が、医薬の効能或いは安全性といった観点から、２−ピ
ペラジンカルボン酸誘導体の光学活性体を工業的に製造
する方法が望まれている。一般に、光学活性２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体を得るためにはそのラセミ体を光
学分割すれば良いが、医薬の中間体としてはその片方の
光学活性体のみが使用され、同時に生成するもう一方の
光学対掌体は廃棄される。したがって、所望の光学活性
２−ピペラジンカルボン酸誘導体の収率は理論的にはラ
セミ体の５０％となり、工業的製造法としては不十分で
ある。そこで、不要な光学対掌体をラセミ化して光学分
割の原料としてリサイクルすることができれば、ラセミ
２−ピペラジンカルボン酸誘導体から所望の光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体は理論的には１００％に
近い収率で生産できる事になる。従って、光学活性２−
ピペラジンカルボン酸誘導体をラセミ化させる事による
ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法は重要
な技術と言える。しかし、光学活性２−ピペラジンカル
ボン酸誘導体をラセミ化する方法は全く知られていな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前述のように、ラセミ
２−ピペラジンカルボン酸誘導体を光学分割して、所望
の光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体を製造する
際には、もう一方の不要な光学対掌体が生成する。した
がって、所望の光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体を収率良く製造するために、光学活性２−ピペラジン
カルボン酸誘導体を効率良くラセミ化する方法の開発が
望まれていた。
２−ピペラジンカルボン酸誘導体を光学分割して、所望
の光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体を製造する
際には、もう一方の不要な光学対掌体が生成する。した
がって、所望の光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体を収率良く製造するために、光学活性２−ピペラジン
カルボン酸誘導体を効率良くラセミ化する方法の開発が
望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはラ
セミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の工業的に実施可
能な製造法を鋭意検討した結果、この目的は光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体を塩基共存下で加熱する
ことにより達成されることが判った。
セミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の工業的に実施可
能な製造法を鋭意検討した結果、この目的は光学活性２
−ピペラジンカルボン酸誘導体を塩基共存下で加熱する
ことにより達成されることが判った。
【０００５】すなわち、本発明は光学活性２−ピペラジ
ンカルボン酸誘導体を塩基共存下で加熱することを特徴
とするラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造方
法である。
ンカルボン酸誘導体を塩基共存下で加熱することを特徴
とするラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造方
法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明の構成を詳細に説明
する。
する。
【０００７】本発明において、出発物質として用いられ
る光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体としては、
たとえば次の一般式（Ｉ）
る光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体としては、
たとえば次の一般式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ3は
ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアルキル基、
ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアリール
基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニ
トロ基またはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示
す。）で表されるもの、一般式（ＩＩ）
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ3は
ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアルキル基、
ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアリール
基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニ
トロ基またはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示
す。）で表されるもの、一般式（ＩＩ）
【化６】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ6 お
よびＲ7 は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水
素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直鎖アルキル基、ｉ
ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）芳香環が
無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル基、炭素
数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲ
ン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるも
の、一般式（ＩＩＩ）
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ6 お
よびＲ7 は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水
素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直鎖アルキル基、ｉ
ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）芳香環が
無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル基、炭素
数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲ
ン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるも
の、一般式（ＩＩＩ）
【化７】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。ただ
し、Ｒ8 およびＲ9 が同時に水素原子である場合を除
く。）で表されるもの、一般式（ＩＶ）
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。ただ
し、Ｒ8 およびＲ9 が同時に水素原子である場合を除
く。）で表されるもの、一般式（ＩＶ）
【化８】 （式中、Ｒ10 およびＲ11 は同じであっても異なってい
ても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直
鎖アルキル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素
数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコ
キシル基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアラ
ルキル基を示す。）で表されるものなどが使用できる。
特にラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキシアミドを製造する際に有用である。
ても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直
鎖アルキル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素
数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコ
キシル基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアラ
ルキル基を示す。）で表されるものなどが使用できる。
特にラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカル
ボキシアミドを製造する際に有用である。
【０００８】ここで、本発明に於ける光学活性２−ピペ
ラジンカルボン酸誘導体とは、一方の光学異性体が他方
の光学異性体より多く含有される２−ピペラジンカルボ
ン酸誘導体を意味し、実質的には光学純度が３０％ｅｅ
以上の２−ピペラジンカルボン酸誘導体を意味する。
ラジンカルボン酸誘導体とは、一方の光学異性体が他方
の光学異性体より多く含有される２−ピペラジンカルボ
ン酸誘導体を意味し、実質的には光学純度が３０％ｅｅ
以上の２−ピペラジンカルボン酸誘導体を意味する。
【０００９】また、ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘
導体とは、光学純度が３０％ｅｅ未満の２−ピペラジン
カルボン酸誘導体を意味する。
導体とは、光学純度が３０％ｅｅ未満の２−ピペラジン
カルボン酸誘導体を意味する。
【００１０】本発明のラセミ化は水中においても実施可
能であるが、好ましくは不活性な有機溶媒中において実
施できる。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、
オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールな
どのアルコール類；エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、アニソー
ルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリルトリアミドなどの有機溶媒、あるいはそ
れらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる事ができる。溶
媒の使用量は経済的な観点から、基質に対して０．２〜
５容量倍が好ましい。
能であるが、好ましくは不活性な有機溶媒中において実
施できる。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、
オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールな
どのアルコール類；エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、アニソー
ルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリルトリアミドなどの有機溶媒、あるいはそ
れらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる事ができる。溶
媒の使用量は経済的な観点から、基質に対して０．２〜
５容量倍が好ましい。
【００１１】本発明において用いられる塩基はアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金
属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選
ばれる塩基が好ましい。用いられる塩基の具体例は、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−ブ
トキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミドな
どが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化の
温度あるいは時間に影響されるが、光学活性２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体に対して１モル％以上が好まし
い。また、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影
響を与えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有
利ではない。反応性および経済性を考慮すると光学活性
２−ピペラジンカルボン酸誘導体に対して１〜３００モ
ル％が好ましく、さらに好ましくは１〜２００モル％で
ある。
金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金
属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選
ばれる塩基が好ましい。用いられる塩基の具体例は、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−ｓ−ブ
トキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミドな
どが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化の
温度あるいは時間に影響されるが、光学活性２−ピペラ
ジンカルボン酸誘導体に対して１モル％以上が好まし
い。また、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影
響を与えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有
利ではない。反応性および経済性を考慮すると光学活性
２−ピペラジンカルボン酸誘導体に対して１〜３００モ
ル％が好ましく、さらに好ましくは１〜２００モル％で
ある。
【００１２】ラセミ化反応は使用する溶媒と塩基との組
み合わせによっては０℃未満でも進行するが、反応時間
との兼ね合いで０℃から１５０℃までの範囲が好まし
い。ラセミ化に要する時間は温度、使用する溶媒あるい
は塩基の種類と量に関係するが、通常０．１〜３０時間
で終了する。
み合わせによっては０℃未満でも進行するが、反応時間
との兼ね合いで０℃から１５０℃までの範囲が好まし
い。ラセミ化に要する時間は温度、使用する溶媒あるい
は塩基の種類と量に関係するが、通常０．１〜３０時間
で終了する。
【００１３】ラセミ化反応後、公知の方法でラセミ２−
ピペラジンカルボン酸誘導体を回収することができる。
例えば、塩化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和
し、析出した無機塩を濾別後、濾液を濃縮して取得する
ことができる。また、反応液を濃縮した後、ラセミ化触
媒の塩基を水で分解し、次いで水と混じらない有機溶媒
で抽出してもよい。
ピペラジンカルボン酸誘導体を回収することができる。
例えば、塩化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和
し、析出した無機塩を濾別後、濾液を濃縮して取得する
ことができる。また、反応液を濃縮した後、ラセミ化触
媒の塩基を水で分解し、次いで水と混じらない有機溶媒
で抽出してもよい。
【００１４】かくして得られたラセミ２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体はジアステレオマー塩分割の出発物質と
してリサイクルすることが可能である。
ルボン酸誘導体はジアステレオマー塩分割の出発物質と
してリサイクルすることが可能である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００１６】なお、実施例において得られたジアステレ
オマー塩に含まれる２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、たとえば以下の方法で求めた。ジアステ
レオマー塩の結晶をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドに対して５倍モルの１０％アンモ
ニア水で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて１０分
間撹拌した。次いで、分液して得たジクロロメタン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを
留去して粗の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキシアミドを得た。その光学活性Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１０〜
１５ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌで溶解させた溶液
０．１ｍｌに、Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸無水物４００ｍｇをアセトニトリル１００ｍｌで溶
解させた溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置してＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とを
反応させた。反応液に８５％燐酸０．２ｇを水１００ｍ
ｌに溶解した溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置して過
剰のＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
を加水分解させ、その５μｌをＨＰＬＣに注入して分析
した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ
Ｃ18 ＳＧ１２０（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、移動相は０．
０４％燐酸水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（ｖ／
ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速０．７ｍｌ／ｍ
ｉｎで、検出はＵＶ（２１０ｎｍ）で行った。（＋）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
とが反応してできたジアステレオマ−は７．３分、
（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は８．８
分に検出した。また、１位と４位の水素原子がベンジル
基等で置換された、２−ピペラジンカルボキシアミド類
あるいは２−ピペラジンカルボン酸エステル類の光学純
度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＣＤカラム（ダイセル化学
工業（株）製）を用いた高速液体クロマトグラフ分析を
行なって求めた。
オマー塩に含まれる２−ピペラジンカルボキシアミド類
の光学純度は、たとえば以下の方法で求めた。ジアステ
レオマー塩の結晶をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドに対して５倍モルの１０％アンモ
ニア水で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて１０分
間撹拌した。次いで、分液して得たジクロロメタン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを
留去して粗の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキシアミドを得た。その光学活性Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１０〜
１５ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌで溶解させた溶液
０．１ｍｌに、Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸無水物４００ｍｇをアセトニトリル１００ｍｌで溶
解させた溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置してＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とを
反応させた。反応液に８５％燐酸０．２ｇを水１００ｍ
ｌに溶解した溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置して過
剰のＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
を加水分解させ、その５μｌをＨＰＬＣに注入して分析
した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ
Ｃ18 ＳＧ１２０（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、移動相は０．
０４％燐酸水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（ｖ／
ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速０．７ｍｌ／ｍ
ｉｎで、検出はＵＶ（２１０ｎｍ）で行った。（＋）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物
とが反応してできたジアステレオマ−は７．３分、
（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は８．８
分に検出した。また、１位と４位の水素原子がベンジル
基等で置換された、２−ピペラジンカルボキシアミド類
あるいは２−ピペラジンカルボン酸エステル類の光学純
度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＣＤカラム（ダイセル化学
工業（株）製）を用いた高速液体クロマトグラフ分析を
行なって求めた。
【００１７】またラセミ化率は下式により算出した。
【００１８】
【数１】
【００１９】実施例１ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ド（以下、（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドを”（＋）−ＢＰＣＡ”と略記す
る。）１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅｅ），
メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．２９
ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９８％であった。反応液を濃縮し、水
１ｇを加えてナトリウムメトキシドを加水分解したの
ち、ジクロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出
した。このジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、乾固して純度９８％の粗ＢＰＣＡ０．９２ｇを
得た。抽出率は９２％であった。得られた粗ＢＰＣＡを
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物と反
応させて光学純度を測定した。光学純度は２１％ｅｅで
あり、ラセミ化率は７８．９％であった。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ド（以下、（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラ
ジンカルボキシアミドを”（＋）−ＢＰＣＡ”と略記す
る。）１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅｅ），
メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．２９
ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９８％であった。反応液を濃縮し、水
１ｇを加えてナトリウムメトキシドを加水分解したの
ち、ジクロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出
した。このジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、乾固して純度９８％の粗ＢＰＣＡ０．９２ｇを
得た。抽出率は９２％であった。得られた粗ＢＰＣＡを
Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物と反
応させて光学純度を測定した。光学純度は２１％ｅｅで
あり、ラセミ化率は７８．９％であった。
【００２０】実施例２ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），トルエン７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．
２９ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密閉した。スターラ
ーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応
終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分
析したところ回収率は９５％であった。反応液を実施例
１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は０
％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），トルエン７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．
２９ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密閉した。スターラ
ーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応
終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分
析したところ回収率は９５％であった。反応液を実施例
１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は０
％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
【００２１】実施例３ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびリチウムアミド０．１６
ｇ（７．０ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９９％であった。反応液を実施例１と
同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は０％ｅ
ｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびリチウムアミド０．１６
ｇ（７．０ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９９％であった。反応液を実施例１と
同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は０％ｅ
ｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
【００２２】実施例４ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよび固形の水酸化ナトリウム
０．２２ｇ（５．５ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は７．５％ｅｅであり、ラセミ化率は９２．５％であっ
た。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよび固形の水酸化ナトリウム
０．２２ｇ（５．５ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は７．５％ｅｅであり、ラセミ化率は９２．５％であっ
た。
【００２３】実施例５ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），水１５ｍｌおよび固形の水酸化ナトリウム０．２
２ｇ（５．５ミリモル）を仕込み密閉した。スターラー
で撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終
了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析
したところ回収率は８７％であった。反応液を濃縮後、
ジクロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出し
た。得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、
光学純度は１０．９％ｅｅであり、ラセミ化率は８９．
１％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），水１５ｍｌおよび固形の水酸化ナトリウム０．２
２ｇ（５．５ミリモル）を仕込み密閉した。スターラー
で撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応終
了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析
したところ回収率は８７％であった。反応液を濃縮後、
ジクロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出し
た。得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、
光学純度は１０．９％ｅｅであり、ラセミ化率は８９．
１％であった。
【００２４】実施例６ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．１５ｇ（２．８ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１２０℃で５時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は１０．８％ｅｅであり、ラセミ化率は８９．２％であ
った。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．１５ｇ（２．８ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１２０℃で５時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は１０．８％ｅｅであり、ラセミ化率は８９．２％であ
った。
【００２５】実施例７ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．５９ｇ（１０．９ミリモル）を仕込み密閉した。ス
ターラーで撹拌しながら、１００℃で８時間反応させ
た。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣ
で定量分析したところ回収率は９９％であった。反応液
を実施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学
純度は８．８％ｅｅであり、ラセミ化率は９１．２％で
あった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．５９ｇ（１０．９ミリモル）を仕込み密閉した。ス
ターラーで撹拌しながら、１００℃で８時間反応させ
た。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣ
で定量分析したところ回収率は９９％であった。反応液
を実施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学
純度は８．８％ｅｅであり、ラセミ化率は９１．２％で
あった。
【００２６】実施例８ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．３２ｇ（５．９ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１００℃で６時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は５．９％ｅｅであり、ラセミ化率は９４．０％であっ
た。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナトリウムメトキシド
０．３２ｇ（５．９ミリモル）を仕込み密閉した。スタ
ーラーで撹拌しながら、１００℃で６時間反応させた。
反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定
量分析したところ回収率は９９％であった。反応液を実
施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純度
は５．９％ｅｅであり、ラセミ化率は９４．０％であっ
た。
【００２７】実施例９ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．６１ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密
閉した。スターラーで撹拌しながら、６０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨ
ＰＬＣで定量分析したところ回収率は９８％であった。
反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定し
た。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％
であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．６１ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密
閉した。スターラーで撹拌しながら、６０℃で２時間反
応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨ
ＰＬＣで定量分析したところ回収率は９８％であった。
反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定し
た。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％
であった。
【００２８】実施例１０ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．０６ｇ（０．５４ミリモル）を仕込み
密閉した。スターラーで撹拌しながら、６０℃で５時間
反応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡを
ＨＰＬＣで定量分析したところ回収率は９９％であっ
た。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定
した。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００
％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．０６ｇ（０．５４ミリモル）を仕込み
密閉した。スターラーで撹拌しながら、６０℃で５時間
反応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡを
ＨＰＬＣで定量分析したところ回収率は９９％であっ
た。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定
した。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００
％であった。
【００２９】実施例１１ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．６１ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密
閉した。スターラーで撹拌しながら、３０℃で３時間反
応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨ
ＰＬＣで定量分析したところ回収率は１００％であっ
た。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定
した。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００
％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびカリウム−ｔ
−ブトキシド０．６１ｇ（５．４ミリモル）を仕込み密
閉した。スターラーで撹拌しながら、３０℃で３時間反
応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨ
ＰＬＣで定量分析したところ回収率は１００％であっ
た。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度を測定
した。光学純度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００
％であった。
【００３０】実施例１２ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよび水素化ナトリウム０．２
４ｇ（流動パラフィン４０％含有、水素化ナトリウムと
して６．０ミリモル）を仕込み，水素ガスの発生が止ん
だ後に密閉した。スターラーで撹拌しながら、１２０℃
で５時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢ
ＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析したところ回収率は９８％
であった。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度
を測定した。光学純度は１１．３％ｅｅであり、ラセミ
化率は８８．６％であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９８．８％ｅ
ｅ），メタノ−ル７ｍｌおよび水素化ナトリウム０．２
４ｇ（流動パラフィン４０％含有、水素化ナトリウムと
して６．０ミリモル）を仕込み，水素ガスの発生が止ん
だ後に密閉した。スターラーで撹拌しながら、１２０℃
で５時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれるＢ
ＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析したところ回収率は９８％
であった。反応液を実施例１と同様に処理して光学純度
を測定した。光学純度は１１．３％ｅｅであり、ラセミ
化率は８８．６％であった。
【００３１】実施例１３ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９５．３％ｅｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナト
リウムメトキシド０．４２ｇ（７．７ミリモル）を仕込
み密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で５
時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−ピ
ペラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ
回収率は９７％であった。反応液を実施例１と同様に処
理して光学純度を測定した。光学純度は１８％ｅｅであ
り、ラセミ化率は８１．１％であった。
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９５．３％ｅｅ），メタノ−ル７ｍｌおよびナト
リウムメトキシド０．４２ｇ（７．７ミリモル）を仕込
み密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で５
時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−ピ
ペラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ
回収率は９７％であった。反応液を実施例１と同様に処
理して光学純度を測定した。光学純度は１８％ｅｅであ
り、ラセミ化率は８１．１％であった。
【００３２】実施例１４ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９５．３％ｅｅ）、トルエン７ｍｌおよびナトリ
ウムメトキシド０．４２ｇ（７．７ミリモル）を仕込み
密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で５時
間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−ピペ
ラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ回
収率は９５％であった。反応液を実施例１と同様に処理
して光学純度を測定した。光学純度は０％ｅｅであり、
ラセミ化率は１００％であった。
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９５．３％ｅｅ）、トルエン７ｍｌおよびナトリ
ウムメトキシド０．４２ｇ（７．７ミリモル）を仕込み
密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で５時
間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−ピペ
ラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ回
収率は９５％であった。反応液を実施例１と同様に処理
して光学純度を測定した。光学純度は０％ｅｅであり、
ラセミ化率は１００％であった。
【００３３】実施例１５ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（−）−
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９１．０％ｅｅ）、トルエン７ｍｌおよびカリウ
ム−ｔ−ブトキシド０．８７ｇ（７．７ミリモル）を仕
込み密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で
５時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−
ピペラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したとこ
ろ回収率は９５％であった。反応液を実施例１と同様に
処理して光学純度を測定した。光学純度は５％ｅｅであ
り、ラセミ化率は９４．５％であった。
２−ピペラジンカルボキシアミド１．０ｇ（７．７ミリ
モル、９１．０％ｅｅ）、トルエン７ｍｌおよびカリウ
ム−ｔ−ブトキシド０．８７ｇ（７．７ミリモル）を仕
込み密閉した。スターラーで撹拌しながら、１００℃で
５時間反応させた。反応終了後、反応液に含まれる２−
ピペラジンカルボキシアミドをＨＰＬＣで定量したとこ
ろ回収率は９５％であった。反応液を実施例１と同様に
処理して光学純度を測定した。光学純度は５％ｅｅであ
り、ラセミ化率は９４．５％であった。
【００３４】実施例１６ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアミド
１．０ｇ（３．２ミリモル、９１．５％ｅｅ），トルエ
ン７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．１７ｇ（３．
２ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで撹拌しな
がら、１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応
液に含まれる１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカル
ボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ回収率は９８
％であった。反応液を実施例１と同様に処理して光学純
度を測定した。光学純度は１０％ｅｅであり、ラセミ化
率は８９．１％であった。
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアミド
１．０ｇ（３．２ミリモル、９１．５％ｅｅ），トルエ
ン７ｍｌおよびナトリウムメトキシド０．１７ｇ（３．
２ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで撹拌しな
がら、１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応
液に含まれる１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカル
ボキシアミドをＨＰＬＣで定量したところ回収率は９８
％であった。反応液を実施例１と同様に処理して光学純
度を測定した。光学純度は１０％ｅｅであり、ラセミ化
率は８９．１％であった。
【００３５】実施例１７ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル１．０ｇ（３．０ミリモル、９３．０％ｅ
ｅ），トルエン７ｍｌおよびナトリウムエトキシド０．
２０ｇ（３．０ミリモル）を仕込み密閉した。スターラ
ーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応
終了後、反応液に含まれる１，４−ジベンジル−２−ピ
ペラジンカルボン酸エチルエステルをＨＰＬＣで定量し
たところ回収率は９７％であった。反応液を実施例１と
同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は６％ｅ
ｅであり、ラセミ化率は９３．５％であった。
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル１．０ｇ（３．０ミリモル、９３．０％ｅ
ｅ），トルエン７ｍｌおよびナトリウムエトキシド０．
２０ｇ（３．０ミリモル）を仕込み密閉した。スターラ
ーで撹拌しながら、１００℃で５時間反応させた。反応
終了後、反応液に含まれる１，４−ジベンジル−２−ピ
ペラジンカルボン酸エチルエステルをＨＰＬＣで定量し
たところ回収率は９７％であった。反応液を実施例１と
同様に処理して光学純度を測定した。光学純度は６％ｅ
ｅであり、ラセミ化率は９３．５％であった。
【００３６】実施例１８ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル１．０ｇ（３．０ミリモル、９３．０％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびナトリウムエ
トキシド０．２０ｇ（３．０ミリモル）を仕込み密閉し
た。スターラーで撹拌しながら、６０℃で２時間反応さ
せた。反応終了後、反応液に含まれる１，４−ジベンジ
ル−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステルをＨＰＬ
Ｃで定量したところ回収率は９５％であった。反応液を
実施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純
度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル１．０ｇ（３．０ミリモル、９３．０％ｅ
ｅ），ジメチルスルホキシド７ｍｌおよびナトリウムエ
トキシド０．２０ｇ（３．０ミリモル）を仕込み密閉し
た。スターラーで撹拌しながら、６０℃で２時間反応さ
せた。反応終了後、反応液に含まれる１，４−ジベンジ
ル−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステルをＨＰＬ
Ｃで定量したところ回収率は９５％であった。反応液を
実施例１と同様に処理して光学純度を測定した。光学純
度は０％ｅｅであり、ラセミ化率は１００％であった。
【００３７】実施例１９ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
２−ピペラジンカルボン酸１．０ｇ（７．７ミリモル、
９４．８％ｅｅ），水７ｍｌおよび固形水酸化ナトリウ
ム０．６１ｇ（１５．４ミリモル）を仕込み密閉した。
スターラーで撹拌しながら、１２０℃で１０時間反応さ
せた。反応終了後、反応液に１規定塩酸水溶液１５．４
ｍｌを加えて濃縮した。析出した結晶を濾過し、乾燥し
て２−ピペラジンカルボン酸０．８ｇを得た。光学純度
は１１％ｅｅであり、ラセミ化率は８８．４％であっ
た。
２−ピペラジンカルボン酸１．０ｇ（７．７ミリモル、
９４．８％ｅｅ），水７ｍｌおよび固形水酸化ナトリウ
ム０．６１ｇ（１５．４ミリモル）を仕込み密閉した。
スターラーで撹拌しながら、１２０℃で１０時間反応さ
せた。反応終了後、反応液に１規定塩酸水溶液１５．４
ｍｌを加えて濃縮した。析出した結晶を濾過し、乾燥し
て２−ピペラジンカルボン酸０．８ｇを得た。光学純度
は１１％ｅｅであり、ラセミ化率は８８．４％であっ
た。
【００３８】比較例１ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），水１６．２ｍｌを仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１５０℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９２％であった。反応液を濃縮後、ジ
クロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出した。
得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、光学
純度は３１．９％ｅｅであり、ラセミ化率は６８．０％
であった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），水１６．２ｍｌを仕込み密閉した。スターラーで
撹拌しながら、１５０℃で５時間反応させた。反応終了
後、反応液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析し
たところ回収率は９２％であった。反応液を濃縮後、ジ
クロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出した。
得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、光学
純度は３１．９％ｅｅであり、ラセミ化率は６８．０％
であった。
【００３９】比較例２ ２０ｍｌガラス製アンプルオートクレーブに、（＋）−
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），１規定塩酸溶液１６．２ｍｌ（塩酸として１６．
２ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで撹拌しな
がら、１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応
液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析したところ
回収率は９９％であった。反応液に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１７．８ｍｌ添加して濃縮した。次いで、ジ
クロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出した。
得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、光学
純度は９９．０％ｅｅであり、ラセミ化率は０．６％で
あった。
ＢＰＣＡ１．０ｇ（５．４ミリモル、９９．６％ｅ
ｅ），１規定塩酸溶液１６．２ｍｌ（塩酸として１６．
２ミリモル）を仕込み密閉した。スターラーで撹拌しな
がら、１００℃で５時間反応させた。反応終了後、反応
液に含まれるＢＰＣＡをＨＰＬＣで定量分析したところ
回収率は９９％であった。反応液に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液１７．８ｍｌ添加して濃縮した。次いで、ジ
クロロメタン２０ｍｌを添加してＢＰＣＡを抽出した。
得られた粗ＢＰＣＡの光学純度を測定したところ、光学
純度は９９．０％ｅｅであり、ラセミ化率は０．６％で
あった。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、ラセミ２−ピペラジン
カルボン酸誘導体が効率良く、工業的に実施可能な方法
で得られる。
カルボン酸誘導体が効率良く、工業的に実施可能な方法
で得られる。
Claims (9)
- 【請求項１】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体を塩基共存下で加熱することを特徴とするラセミ２−
ピペラジンカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体が次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ3は
ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアルキル基、
ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアリール
基、ｉｖ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０
のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニ
トロ基またはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示
す。）で表されることを特徴とする請求項１記載のラセ
ミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項３】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体が次の一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示し、Ｒ6 お
よびＲ7 は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水
素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直鎖アルキル基、ｉ
ｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）芳香環が
無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル基、炭素
数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基またはハロゲ
ン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるこ
とを特徴とする請求項１記載のラセミ２−ピペラジンカ
ルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項４】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体が次の一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は同じであっても異なっていて
も良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０のアル
キル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０の
アルキル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニト
ロ基またはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｖ）
芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル
基、炭素数１から１０のアルコキシル基、ニトロ基また
はハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。ただ
し、Ｒ8 およびＲ9 が同時に水素原子である場合を除
く。）で表されることを特徴とする請求項１記載のラセ
ミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項５】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体が次の一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ10 およびＲ11 は同じであっても異なってい
ても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から１０の直
鎖アルキル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素
数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコ
キシル基、ニトロ基またはハロゲン基で置換されたアラ
ルキル基を示す。）で表されることを特徴とする請求項
１記載のラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造
法。 - 【請求項６】 光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導
体が光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカ
ルボキシアミドであることを特徴とする請求項１記載の
ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項７】 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカ
リ金属アミドからなる群より選ばれる少なくとも１種で
あることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記
載のラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項８】 塩基を光学活性２−ピペラジンカルボン
酸誘導体に対して１モル％〜２００モル％共存させるこ
とを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のラセ
ミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。 - 【請求項９】 ラセミ化を０℃以上１５０℃未満の温度
で行うことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記
載のラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8190173A JPH0987255A (ja) | 1995-07-19 | 1996-07-19 | ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18199395 | 1995-07-19 | ||
| JP7-181993 | 1995-07-19 | ||
| JP8190173A JPH0987255A (ja) | 1995-07-19 | 1996-07-19 | ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0987255A true JPH0987255A (ja) | 1997-03-31 |
Family
ID=26500960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8190173A Pending JPH0987255A (ja) | 1995-07-19 | 1996-07-19 | ラセミ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0987255A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019532932A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-11-14 | ベクタス・バイオシステムズ・リミテッド | 高血圧症及び／又は線維症を処置するための組成物 |
-
1996
- 1996-07-19 JP JP8190173A patent/JPH0987255A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019532932A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-11-14 | ベクタス・バイオシステムズ・リミテッド | 高血圧症及び／又は線維症を処置するための組成物 |
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