JP3178301B2 - ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法Info
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Description
料として有用な光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エス
テル、および光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸を酵素
分割や化学分割して製造する際に副生する不要の光学対
掌体をラセミ化する事による、ラセミ脂肪族ヘテロ環カ
ルボン酸エステルの製造法を提供することにある。
酸エステル、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸は医薬
や農薬原料、及び液晶原料等として有用な化合物が多く
ある。例えば、光学活性テトラヒドロフランカルボン酸
は合成抗生物質の原料や液晶の原料として知られてい
る。それらの製造法としては化学合成したラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを酵素反応、例えばエステ
ラーゼやリパーゼで不斉加水分解する方法等が知られて
いる。また、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸をブルシ
ンで光学分割する方法が知られている(Can.J.C
hem.,61.p1383(1983))。しかしな
がら、これらの方法では所望の光学活性脂肪族ヘテロ環
カルボン酸収率は理論的にはラセミ体の50%となり、
工業的製造法としては不十分である。そこで、不要な光
学対掌体をラセミ化して酵素反応や化学分割の原料とし
てリサイクルする事が出来れば、ラセミ脂肪族ヘテロ環
カルボン酸エステル、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
から所望の光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステ
ル、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸は理論的には1
00%に近い収率で生産できる事になる。従って、光学
活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、光学活性脂肪
族ヘテロ環カルボン酸をラセミ化させる事によるラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、ラセミ脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸の製造法は重要な技術と言える。光学活
性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、例えば光学活性
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸エステルを直接ラ
セミ化する方法は全く知られていないが、加水分解生成
物である光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸
のラセミ化法は知られている。例えば、濃厚な大過剰の
水酸化ナトリウム水溶液を用いて、100℃以上に加熱
する方法(特開平2−124881号公報)が僅かに知
られているに過ぎない。
ヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化法は濃厚な大
過剰の水酸化ナトリウム水溶液などの強塩基が必要であ
り、十分なラセミ化率を得るには140℃以上の厳しい
加熱条件が必要である。よって、耐食性、耐圧性などの
反応装置の制約を受ける上に、回収率も必ずしもよくな
い。したがって、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エ
ステルを穏和な条件下で短時間に、且つ高収率でラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを得る工業的な製造
法が望まれていた。
学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを穏和な条件
下で短時間に、且つ高収率でラセミ脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を鋭意
検討した結果、塩基共存下でラセミ化させることにより
達成されることが判った。更に、得られたラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを加水分解すれば、容易に
ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸が得られる。本発明
は、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸のラセミ化条件
と比較しても、格段に穏和な条件で実施可能であり、し
かもラセミ体の回収率も高い。
し、nは1または2を示す)で表される光学活性脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを塩基共存下でラセミ化さ
せることを特徴とするラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルの製造法である。
る光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルは脂肪族
ヘテロ環骨格がカルボン酸エステルで置換された光学活
性体であり、カルボン酸エステル以外の置換基を有して
いても良い。具体的には光学活性テトラヒドロフラン−
2−カルボン酸エステル、光学活性テトラヒドロフラン
−3−カルボン酸エステルや光学活性テトラヒドロピラ
ン−2−カルボン酸エステルなどが挙げられる。また、
光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸をエステル化して得
られた光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを原
料として使用することもできる。ここで、光学活性脂肪
族ヘテロ環カルボン酸エステルとしては、一般式(I)
で示されたRが炭素数1〜5の低級アルキル基、たとえ
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル
基、ネオペンチル基などを挙げる事ができる。
テロ環カルボン酸をエステル化して光学活性脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸エステルを得る場合には、通常の方法が
採用できる。例えば、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水することによ
り、また、アルコール溶媒中、硫酸、塩酸などの鉱酸あ
るいはp−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で
容易にエステルに誘導する事ができる。
テロ環カルボン酸エステル、及び光学活性脂肪族ヘテロ
環カルボン酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性
体より多く含有される脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステ
ル、及び脂肪族ヘテロ環カルボン酸を意味し、実質的に
は光学純度が30%ee以上の脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステル、及び脂肪族ヘテロ環カルボン酸を意味する。
また、ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、及び
ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸とは光学純度が30%
ee未満の脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステル、及び脂肪
族ヘテロ環カルボン酸を意味する。
ても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベン
ゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロ
ヘキサンなどの炭化水素類;メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、t−ブタノールなどのアルコール類;エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イ
ソブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類;ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド
などの有機溶媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化
溶媒に用いる事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点
から、基質に対して0〜5容量倍が好ましい。
量のカルボン酸類が共存していても問題なくラセミ化は
進行する。カルボン酸類としては脂肪族カルボン酸類、
脂肪族ヘテロ環カルボン酸類などが挙げられる。共存す
るカルボン酸類によって塩基の活性が失われる事がある
ので、塩基を過剰に加える必要はあるものの、ラセミ化
反応にはなんら影響を与えない。カルボン酸類が多く存
在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必要があるの
で、経済性を考慮すればカルボン酸類の共存量は光学活
性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルに対して30モル
%以内が好ましい。さらに好ましくは20モル%以内で
ある。
金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカ
リ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。
用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−s−
ブトキシド、カリウム−t−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリ
ウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド
などが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化
の温度あるいは時間、あるいは共存するカルボン酸類の
量に影響されるが、光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルに対して0.01モル%以上が好ましい。ま
た、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与
えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利では
ない。カルボン酸類共存下では、カルボン酸の当量以上
添加する必要があるが、反応性および経済性を考慮する
と光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルに対して
0.01〜40モル%が好ましく、さらに好ましくは
0.01〜35モル%である。なお、反応系中に水分が
存在すると、塩基が失活することがあるので、水分が混
入しないよう十分注意するのが好ましい。
応時間との兼ね合いで0℃から100℃までの範囲が好
ましい。特に好ましい温度は0℃以上から65℃未満で
ある。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類
と量に関係するが、通常0.1〜30時間で終了する。
肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを回収することができ
る。例えば、直接蒸留するか、塩化水素などハロゲン化
水素ガスで塩基を中和した後、蒸留することができる。
あるいは、触媒が少ない場合はラセミ化触媒の塩基を水
で分解した後、水と混じらない有機溶媒で抽出し、次い
で蒸留すればよい。また、ラセミの脂肪族ヘテロ環カル
ボン酸を得る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法で
脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルを加水分解すればよ
い。例えば、ラセミ化反応液に水を加えて加熱するか、
塩酸、硫酸等の鉱酸酸性水溶液中、あるいは水酸化ナト
リウム等のアルカリ性水溶液中で処理して加水分解す
る。次いで、酸性溶液にしてから水と混じらない有機溶
媒で直接抽出するか、必要ならば濃縮してから抽出す
る。また、中和によって生成した無機塩を必要ならば濾
別してから濃縮し、直接蒸留することにより、容易にラ
セミの脂肪族ヘテロ環カルボン酸を回収することができ
る。
カルボン酸エステルは酵素反応の出発物質としてリサイ
クルすることが可能である。また、ラセミの脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸はジアステレオマー塩分割の出発物質と
してリサイクルすることも可能である。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
ドロフランカルボン酸エステル、およびテトラヒドロフ
ランカルボン酸の光学純度は、以下の方法で求めた。即
ち、光学活性テトラヒドロフランカルボン酸エステルを
ラセミ化した場合はラセミ化反応液に水を加えて塩基を
失活させたのち、ジクロロメタンでエステルを抽出し
た。このジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、HPLCで分析した。また、テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が共存した場合には、テトラヒドロフラン
カルボン酸換算で塩基と併せて等モルになるように水酸
化ナトリウム水溶液を添加して1時間還流し、全てテト
ラヒドロフランカルボン酸に加水分解したのち硫酸で中
和、濃縮した。次いで、ジクロロメタンを添加して無機
塩を濾過し、濾液を濃縮してテトラヒドロフランカルボ
ン酸を得た。得られた粗テトラヒドロフランカルボン酸
70〜80mgに過剰のジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液を加え、約15分間静置してテトラヒドロフラン
カルボン酸メチルエステルを合成した。反応液を濃縮し
た残留物にn−ヘキサン/イソプロパノール=995/
5(v/v)0.8mlを加えて溶解し、必要ならば不
溶物を濾過してサンプル溶液としてHPLCに1〜2μ
lを注入して分析した。分析に使用したカラムはCHI
RALCEL OD(ダイセル製)、移動相はn−ヘキ
サン/イソプロパノール=995/5(v/v)を用い
た。カラム温度25℃、流速は1.5ml/minで、
検出はUV(220nm)で行った。テトラヒドロフラ
ン−2−カルボン酸メチルエステルのS体は9.5分、
R体は17.4分、テトラヒドロフラン−2−カルボン
酸イソプロピルエステルのS体は7.8分、R体は1
3.2分、テトラヒドロフラン−2−カルボン酸ブチル
エステルのS体は8.0分、R体は13.4分に溶出し
た。また、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル
エステルは流速は0.5ml/minで、S体は23.
9分、R体は26.4分に溶出した。またラセミ化率は
下式により算出した。
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸イソプロピルエス
テル(以下、(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボ
ン酸を”R−THFC”と略記する。)3.20g
(0.0202モル、99%ee)と水素化ナトリウム
(60%純度)0.021g(0.0005モル)を仕
込み、アルゴン雰囲気中、スターラーで撹拌しながら、
40℃で2時間反応した。反応液に含まれるTHFCイ
ソプロピルエステルをGC分析したところ回収率は97
%であった。次いで、水3.0gを加えて水素化ナトリ
ウムを加水分解したのち、ジクロロメタン10mlを添
加してTHFCイソプロピルエステルを抽出した。この
ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥してHPL
Cに注入し、光学純度を求めた。光学純度は0%eeで
あり、ラセミ化率は100%であった。
FCイソプロピルエステル3.00g(0.0190モ
ル、99%ee)とカリウム−t−ブトキシド0.10
g(0.0009モル)を仕込み、アルゴン雰囲気中、
スターラーで撹拌しながら、40℃で4時間加熱した。
反応液に含まれるTHFCイソプロピルエステルをGC
分析したところ回収率は97%であった。実施例1と同
様に処理して光学純度を求めたところ、光学純度は0%
eeであり、ラセミ化率は100%であった。
FCブチルエステル3.00g(0.0174モル、6
3%ee)とナトリウムメトキシド0.07g(0.0
013モル)を仕込み、アルゴン雰囲気下、スターラー
で撹拌しながら、70℃で4時間加熱した。反応液に含
まれるTHFCブチルエステルをGC分析したところ回
収率は94%であった。次いで、実施例1と同様に処理
して光学純度を求めた。光学純度は0%eeであり、ラ
セミ化率は100%であった。
FCメチルエステル3.10g(0.0238モル、3
8%ee)とナトリウムメトキシド0.03g(0.0
006モル)を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで
撹拌しながら、70℃、4時間加熱した。反応液に含ま
れるTHFCメチルエステルをGC分析したところ回収
率は99%であった。次いで、実施例1と同様に処理し
て光学純度を求めた。光学純度は0%eeであり、ラセ
ミ化率は100%であった。
FCメチルエステル3.15g(0.0242モル、3
8%ee)とナトリウムメトキシド0.06g(0.0
012モル)を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで
撹拌しながら、50℃で1時間加熱した。反応液に含ま
れるTHFCメチルエステルをGC分析したところ回収
率は96%であった。次いで、実施例1と同様に処理し
て光学純度を求めた。光学純度は0%eeであり、ラセ
ミ化率は100%であった。
FCメチルエステル3.05g(0.0235モル、3
8%ee)、ナトリウムメトキシド0.10g(0.0
019モル)、トルエン0.48g、メタノール0.4
4gを仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌しな
がら、70℃で2時間加熱した。反応液に含まれるTH
FCメチルエステルをGC分析したところ回収率は96
%であった。次いで、実施例1と同様に処理して光学純
度を求めた。光学純度は0%eeであり、ラセミ化率は
100%であった。
FCメチルエステル3.10g(0.0238モル、3
8%ee)とナトリウムアミド0.05g(0.001
3モル)を仕込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌
しながら、70℃で4時間加熱した。反応液に含まれる
THFCメチルエステルをGC分析したところ回収率は
92%であった。次いで、実施例1と同様に処理して光
学純度を求めた。光学純度は0%eeであり、ラセミ化
率は100%であった。
FCメチルエステル2.40g(0.0184モル、3
8%ee)、S−THFC0.39g(0.0034モ
ル、46%ee)とナトリウムメトキシド0.27g
(0.0049モル)を仕込み、アルゴン雰囲気下スタ
ーラーで撹拌しながら、85℃、6時間加熱した。反応
液に含まれるTHFCメチルエステルとTHFCをGC
分析したところ回収率は94%であった。少量サンプリ
ングしてTHFCメチルエステルの光学純度をHPLC
で測定したところ、0%eeであり、ラセミ化率は10
0%であった。
FCメチルエステル4.00g(0.0307モル、3
8%ee)、ナトリウムメトキシド0.05g(0.0
009モル)およびジメチルスルホキシド5.2gを仕
込み、アルゴン雰囲気下スターラーで撹拌しながら、9
0℃で1時間加熱した。反応液に含まれるTHFCメチ
ルエステルをGC分析したところ回収率は94%であっ
た。次いで、水5.0gを加えてナトリウムメトキシド
を失活させたのち、酢酸エチル20mlを添加してTH
FCメチルエステルを抽出した。この酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥してHPLCに注入して光学純度
を求めた。光学純度は0%eeであり、ラセミ化率は1
00%であった。
e)、メタノール120.0gおよび濃硫酸0.24g
を温度計、コンデンサー、撹拌機を備えた300ml4
つ口フラスコに仕込んで、3.5時間加熱還流した。反
応後5モル%のTHFCが残っていた。50%水酸化ナ
トリウム水溶液0.5gを加えて硫酸を中和し、析出し
た硫酸ナトリウムを濾過した。濾液にトルエン120g
を添加して共沸脱水しながら濃縮し、S−THFCメチ
ルエステル濃縮液70.2gを得た。水分含有量は0.
04%以下であった。
ナトリウムメトキシド5.32g(0.098モル)を
温度計、コンデンサー、撹拌機を備えた200ml4つ
口フラスコに仕込んで、アルゴン気流下60℃で3時間
加熱した。ラセミ化反応液を一部サンプリングして光学
純度を求めたところ、0%eeであり、ラセミ化率は1
00%であった。
ロピルエステル30.0g(0.190モル、99%e
e、水分0.017重量%)、2−プロパノール3.0
gおよびナトリウムメトキシド0.20g(0.003
7モル)を仕込み、30℃で2時間スターラーで撹拌し
た。反応液に含まれるTHFCイソプロピルエステルを
GC分析したところ回収率は97%であった。反応液を
一部サンプリングして光学純度を求めたところ、0%e
eであり、ラセミ化率は100%であった。
エステル30.0g(0.231モル、50%ee、水
分0.027重量%)、シクロヘキサン5.0gおよび
ナトリウムメトキシド0.30g(0.0055モル)
を仕込み、25℃で3時間スターラーで撹拌した。反応
液に塩化水素ガス0.20gを含むメタノール溶液1.
0gで中和後、濃縮、減圧蒸留して61〜63℃/1.
3kPaの留分27.5gのラセミTHFCメチルエス
テルを得た。収率は92%であり、ラセミ化率は100
%であった。
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルエステル
2.0g(0.015モル、52%ee)とナトリウム
メトキシド0.04g(0.0007モル)を仕込み、
20℃で3時間スターラーで撹拌した。反応液に含まれ
るテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルエステル
をGC分析したところ回収率は97%であった。反応液
を一部サンプリングして光学純度を求めたところ、光学
純度は0%eeであり、ラセミ化率は100%であっ
た。
FC2.52g(0.0217モル、99%ee)、ナ
トリウムメトキシド1.23g(0.0228モル)お
よびトルエン1.50gを仕込み、アルゴン雰囲気下ス
ターラーで撹拌しながら、115℃で6時間加熱した。
反応液に含まれるTHFCをGC分析したところ回収率
は77%であった。次いで、60%硫酸1.86gで中
和したのち、実施例8と同様に処理して光学純度を求め
た。光学純度は98.7%eeであり、ラセミ化率は
0.3%であった。
環カルボン酸エステルを穏和な条件下で短時間にラセミ
化でき、且つ高収率でラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルが得られる。また、得られたラセミ脂肪族ヘテ
ロ環カルボン酸エステルを加水分解すれば容易にラセミ
脂肪族ヘテロ環カルボン酸が得られる。
Claims (7)
- 【請求項1】 次の一般式(I) 【化1】 (式中、Rは炭素数1〜5までの低級アルキル基を示
し、nは1または2を示す)で表される光学活性脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルを塩基共存下でラセミ化さ
せることを特徴とするラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸
エステルの製造方法。 - 【請求項2】 請求項1において光学活性脂肪族ヘテロ
環カルボン酸エステルが光学活性テトラヒドロフランカ
ルボン酸エステルであることを特徴とするラセミ脂肪族
ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法。 - 【請求項3】 塩基がアルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群
より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請
求項1、または2に記載の製造方法。 - 【請求項4】 塩基を光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルに対して0.01モル%〜40モル%共存さ
せることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載
のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。 - 【請求項5】 ラセミ化を0℃以上100℃未満の温度
で行うことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記
載のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。 - 【請求項6】 ラセミ化を0℃以上65℃未満の温度で
行うことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載
のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方
法。 - 【請求項7】 光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン酸をエ
ステル化して製造した光学活性脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルを出発物質とする事を特徴とする請求項1〜
6のいずれか1項記載のラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン
酸エステルの製造方法。
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JP13462395A JP3178301B2 (ja) | 1994-08-08 | 1995-06-01 | ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法 |
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JP13462395A Expired - Fee Related JP3178301B2 (ja) | 1994-08-08 | 1995-06-01 | ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法 |
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