CN106279073B - 手性四氢糠酸的消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性四氢糠酸的消旋方法，包括下列步骤：1)、手性四氢糠酸在有机溶剂中通入氨气进行反应，反应所得物过滤，得手性四氢糠酸铵盐；反应温度为20℃～60℃，反应时间为10～50min；在上述反应时间内一直通入氨气；2)、手性四氢糠酸铵盐在有机溶剂中并通入氯化氢，反应温度为20℃～60℃，反应时间为10～50min，在上述反应时间内一直通入氯化氢；3)、过滤除去步骤2)所得物中的氯化铵，有机相经减压蒸馏，得到外消旋四氢糠酸。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及手性四氢糠酸的消旋方法。
背景技术
手性四氢糠酸(R-(+)-四氢糠酸，S-(-)-四氢糠酸)是很多手性药物的关键中间体，如S-四氢糠酸是合成抗高血压药物特拉唑嗪的重要中间体。
R-(+)-四氢糠酸，S-(-)四氢糠酸的结构式如下：
通常手性四氢糠酸由混旋四氢糠酸与合适的拆分剂经拆分、游离制备，如Can.J.Chem.61,13836,1983首先报道的以马钱子碱作为拆分剂进行拆分；中国专利CN1176963，1998报道的使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3丙二醇作为拆分剂进行一次拆分得到e.e.值合格的产品。
但以上拆分过程所需要的构型的手性四氢糠酸收率较低，将另一构型的手性四氢糠酸消旋后循环拆分是提高收率的有效方法。CN200710048009等报道了使用NaOH与手性四氢糠酸在高温作用下进行外消旋化的方法，但这一方法需要在高温(120-160℃)、加压(120-150kpa)条件下进行，如果常温、常压进行，则会大大降低四氢糠酸外消旋体的收率，因此不利于工业生产，因而需要寻找一种条件更温和的消旋方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种条件温和、成本低廉的手性四氢糠酸消旋方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种手性四氢糠酸的消旋方法，包括下列步骤：
1)、手性四氢糠酸在有机溶剂中通入氨气进行反应，反应所得物过滤，得手性四氢糠酸铵盐，反应温度为20℃～60℃(较佳为20～50℃，更佳为20～30℃)，反应时间为10～50min(较佳为10～15min)，在上述反应时间内一直通入氨气；
2)、手性四氢糠酸铵盐在有机溶剂中并通入氯化氢，反应温度为20℃～60℃(较佳为20～50℃，更佳为20～30℃)，反应时间为10～50min(较佳为15～20min)，在上述反应时间内一直通入氯化氢；
3)、过滤除去步骤2)所得物中的氯化铵，有机相(过滤所得的全部滤液)经减压蒸馏，得到外消旋四氢糠酸。
作为本发明的手性四氢糠酸的消旋方法的改进：
步骤1)中，氨气通入速率为(2～5)n手性四氢糠酸L/min；
步骤2)中，氯化氢通入速率为(1～3)n手性四氢糠酸L/min。
备注说明：n指作为原料的手性四氢糠酸的物质的量，(2～5)n手性四氢糠酸即指原料四氢糠酸的物质的量的2～5倍；其余类同。
作为本发明的手性四氢糠酸的消旋方法的进一步改进：
所述步骤1)和步骤2)中的溶剂为代烷或低级脂肪酸的酯；
所述代烷为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；
所述低级脂肪酸的酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯。
备注说明：步骤1)和步骤2)中可用相同的溶剂，也可用不同的溶剂。
作为本发明的手性四氢糠酸的消旋方法的进一步改进：
所述步骤1)中，四氢糠酸与溶剂的料液比为1g/4～10ml；
所述步骤2)中，四氢糠酸铵盐与溶剂的料液比为1g/2.6～10ml。
作为本发明的手性四氢糠酸的消旋方法的进一步改进：
所述步骤3)中，减压蒸馏回收溶剂。
本发明的各步骤具体描述如下：本发明的步骤1)中手性四氢糠酸在溶剂中通入氨气制成手性四氢糠酸铵盐，其反应式为：
本发明步骤(1)中手性四氢糠酸为e.e.值98％以上的R-(+)-四氢糠酸或S-(-)-四氢糠酸。
本发明步骤(1)中通氨气的物质的量为原料四氢糠酸的物质量的1.2倍以上；优选方案为：通入氨气的时间以10～50min为宜；反应温度20～50℃为宜；所通氨气与原料四氢糠酸物质的量比为2.2～4.4：1；本步骤所用溶剂优选为二氯甲烷。
本发明步骤(2)中手性四氢糠酸铵盐加入溶剂中并通入氯化氢气体使pH值为酸性，其反应式为：
本发明步骤(2)中通入氯化氢气体的物质的量为手性四氢糠酸的物质的量的1.2倍以上；通入氨气的时间以10-50min为宜；反应温度20-50℃为宜；所通氯化氢与原料四氢糠酸物质的量比为1.3～4.4：1；本步骤所用溶剂优选为二氯甲烷。
本发明的手性四氢糠酸的消旋方法，具有如下技术优势：
1、在有机相中进行转化反应，不产生废水，有机溶剂能回收利用，四氢糠酸收率较高；
2、反应条件温、操作简单；
3、所得的外消旋四氢糠酸的光学纯度为0。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下案例中，R-(+)-四氢糠酸的e.e.值≥98％，S-(-)-四氢糠酸的e.e.值≥98％。
实施例1、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入30g R-(+)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝30°，20℃，1％甲醇中)，200ml二氯甲烷，于20℃缓慢向三口瓶中以0.85L/min的速率通入氨气15min后过滤，得到R-(+)-四氢糠酸铵盐34g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入34gR-(+)-四氢糠酸铵盐，100ml二氯甲烷，于20℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min的速率通入氯化氢气体15min后过滤除去氯化铵，滤液减压(600mmHg)蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸29g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率97％。
氨气的通入速率为
实施例2、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入30g R-(+)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝30°，20℃，1％甲醇中)，150ml二氯乙烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.85L/min通入氨气15min后过滤，得到R-(+)-四氢糠酸铵盐33g(干重)；在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入33gR-(+)-四氢糠酸铵盐，100ml二氯乙烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min通入氯化氢气体15min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸28.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率95％。
实施例3、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入30g R-(+)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝30°，20℃，1％甲醇中)，200ml乙酸乙酯，于25℃缓慢向三口瓶中以0.85L/min通入氨气15min后过滤，得到R-(+)-四氢糠酸铵盐34g(干重)；在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入34gR-(+)-四氢糠酸铵盐，130ml乙酸乙酯，于25℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min通入氯化氢气体15min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸29g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率97％。
实施例4、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入40gS-(-)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)，180ml二氯甲烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.77L/min通入氨气15min后过滤，得到S-(-)-四氢糠酸铵盐45g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入45gS-(-)-四氢糠酸铵盐，120ml二氯甲烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min通入氯化氢气体20min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸38.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率96％。
实施例5、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入40gS-(-)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)，160ml二氯乙烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.77L/min通入氨气15min后过滤，得到S-(-)-四氢糠酸铵盐45g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入45gS-(-)-四氢糠酸铵盐，120ml二氯乙烷，于25℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min通入氯化氢气体20min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸39g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率97％。
实施例6、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入40gS-(-)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)，200ml乙酸乙酯，于20℃缓慢向三口瓶中以0.77L/min通入氨气15min后过滤，得到S-(-)-四氢糠酸铵盐45g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入45gS-(-)-四氢糠酸铵盐，140ml乙酸乙酯，于20℃缓慢向三口瓶中以0.58L/min通入氯化氢气体20min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸39g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率97％。
实施例7、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入50gS-(-)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)，200ml乙酸乙酯，于30℃缓慢向三口瓶中以0.96L/min通入氨气15min后过滤，得到S-(-)-四氢糠酸铵盐56g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入56gS-(-)-四氢糠酸铵盐，150ml乙酸乙酯，于30℃缓慢向三口瓶中以0.72L/min通入氯化氢气体20min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸48.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率97％。
实施例8、一种手性四氢糠酸的消旋方法：
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入50gS-(-)-四氢糠酸(比旋光度[α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)，180ml二氯甲烷，于30℃缓慢向三口瓶中以0.96L/min通入氨气15min后过滤，得到S-(-)-四氢糠酸铵盐55g(干重)。在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入45gS-(-)-四氢糠酸铵盐，140ml二氯甲烷，于30℃缓慢向三口瓶中以0.72L/min通入氯化氢气体20min后过滤除去氯化铵，滤液减压蒸馏，得到外消旋的四氢糠酸48g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率96％。
对比例1、
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入45gS-(-)-四氢糠酸铵盐，100ml水，于20℃缓慢向三口瓶中通入氯化氢气体至体系pH＝1-2(此时，氯化氢的用量为11.6L，通入氯化氢气体的时间为20分钟)，乙酸乙酯萃取反应液(80ml×3)，合并萃取相，减压蒸馏得S-(-)-四氢糠酸35g([α]＝-28°，20℃，1％甲醇中)。
对比例2、
在配有温度计、搅拌的三口瓶中依次加入34gR-(+)-四氢糠酸铵盐，100ml水，于20℃缓慢向三口瓶中通入氯化氢气体至体系pH＝1-2(此时，氯化氢的用量为8.7L，通入氯化氢气体的时间为15分钟)，乙酸乙酯萃取反应液(80ml×3)，合并萃取相，减压蒸馏得R-(+)-四氢糠酸26g([α]＝30°，20℃，1％甲醇中)。
对比例3-1、将实施例1中的“以0.85L/min的速率通入氨气15min后过滤”改成“以2.58L/min的速率通入氨气5min后过滤”，即，氨气的用量基本保持不变；其余等同于实施例1。最终得到外消旋的四氢糠酸25g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率83％。
对比例3-2、将实施例1中的“以0.85L/min的速率通入氨气15min后过滤”改成“以0.172L/min的速率通入氨气75min后过滤”，即，氨气的用量基本保持不变；其余等同于实施例1。最终得到外消旋的四氢糠酸26g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率87％。
对比例3-3、将实施例1中的“以0.58L/min的速率通入氯化氢气体15min”改成“以1.74L/min的速率通入氯化氢气体5min”即，氯化氢的用量基本保持不变；其余等同于实施例1。最终得到外消旋的四氢糠酸25.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率85％。
对比例3-4、将实施例1中的“以0.58L/min的速率通入氯化氢气体15min”改成“以0.116L/min的速率通入氯化氢气体75min”即，氯化氢的用量基本保持不变；其余等同于实施例1。最终得到外消旋的四氢糠酸24.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率82％。
对比例4-1、将实施例4中的“以0.77L/min通入氨气15min”改成“以2.31L/min通入氨气5min”，即，氨气的用量基本保持不变；其余等同于实施例4。得到外消旋的四氢糠酸34g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率85％。
对比例4-2、将实施例4中的“以0.77L/min通入氨气15min”改成“以0.1541L/min通入氨气75min”，即，氨气的用量基本保持不变；其余等同于实施例4。得到外消旋的四氢糠酸34.5g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率86.3％。
对比例4-3、将实施例4中的“以0.58L/min通入氯化氢气体20min”改成“以2.32L/min通入氯化氢气体5min”；即，氯化氢的用量基本保持不变；其余等同于实施例4。得到外消旋的四氢糠酸35g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率87.5％。
对比例4-4、将实施例4中的“以0.58L/min通入氯化氢气体20min”改成“以0.145L/min通入氯化氢气体80min”；即，氯化氢的用量基本保持不变；其余等同于实施例4。得到外消旋的四氢糠酸34g([α]＝0°，20℃，1％甲醇中)，收率85％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.手性四氢糠酸的消旋方法，其特征是包括下列步骤：
1)、手性四氢糠酸在有机溶剂中通入氨气进行反应，反应所得物过滤，得手性四氢糠酸铵盐，反应温度为20℃～60℃，反应时间为10～50min，在上述反应时间内一直通入氨气；
2)、手性四氢糠酸铵盐在有机溶剂中并通入氯化氢，反应温度为20℃～60℃，反应时间为10～50min，在上述反应时间内一直通入氯化氢；
3)、过滤除去步骤2)所得物中的氯化铵，有机相经减压蒸馏，得到外消旋四氢糠酸。
2.根据权利要求1所述的手性四氢糠酸的消旋方法，其特征是：
所述步骤1)中，氨气通入速率为(2～5)n手性四氢糠酸L/min；
所述步骤2)中，氯化氢通入速率为(1～3)n手性四氢糠酸L/min。
3.根据权利要求1或2所述的手性四氢糠酸的消旋方法，其特征是：
所述步骤1)和步骤2)中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或低级脂肪酸的酯；
所述低级脂肪酸的酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的手性四氢糠酸的消旋方法，其特征是：
所述步骤1)中，四氢糠酸与溶剂的料液比为1g/4～10ml；
所述步骤2)中，四氢糠酸铵盐与溶剂的料液比为1g/2.6～10ml。
5.根据权利要求3所述的手性四氢糠酸的消旋方法，其特征是：
所述步骤3)中，减压蒸馏回收溶剂。
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