FI63927C - Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-aettikssyra ochdess salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-aettikssyra ochdess salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI63927C FI63927C FI771899A FI771899A FI63927C FI 63927 C FI63927 C FI 63927C FI 771899 A FI771899 A FI 771899A FI 771899 A FI771899 A FI 771899A FI 63927 C FI63927 C FI 63927C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propyl
- acid
- sodium
- solution
- crude
- Prior art date
Links
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 title description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)CCC YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)(C#N)CCC UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 11
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 7
- GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(O)=O GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C(C)C FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C#N)(C(C)C)C(O)=O UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](C)(C)C UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VSJZBUJCPNVRET-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(prop-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)(CC=C)C(O)=O VSJZBUJCPNVRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GENDYVHGFQFJOW-UHFFFAOYSA-N 2-formamido-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)(NC=O)C(O)=O GENDYVHGFQFJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)CC=C OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJPVWFIBILILQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(N)=O UMJPVWFIBILILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYUUVYQGUMRKOV-UHFFFAOYSA-N Diethyl diallylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(CC=C)(CC=C)C(=O)OCC LYUUVYQGUMRKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- MLVRCZPSHCVRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopentanoate Chemical compound CCCC(C#N)C(=O)OCC MLVRCZPSHCVRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
«ϋ55^Τ1 mi iu\ KUULUTUSJULKAISU _ (11) UTLÄGGNINOSSKRIPT 63 92 7 ^ v ^ (51) Kv.ik?/Inta.3 C 07 c 53/126 SUOMI—FINLAND (21) p»twttih.k«mu.-pe«nt«i«ek«in, 771899 (22) Hak«mltp4Jvf — Anaflkntnpdkg l6.06.77 ^ ^ (23) Alkupdlvt—GIM(h«ttd«g l6.06.77 (41) Tullut julklMk*l — Bllvlt offancHf l6.09.78 ^tantti- ja rekisterihallitus Nihavlk,lp.non ja kuuLfulluiMn pvm.— 05 o-.
Patent- och registerstyrelsan ' Anaökan utlagd och utLakrlftan pubMcarad Jj- (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu*—a*g«rd prlortot 15.03.77
Ranska-Frankrike(FR) 7707588 (71) Sanofi, U0, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Chignac, Sisteron, Claude Grain, Volonne,
Charles Pigerol, Saint-Ouen, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Borenius & Co Ab (5l) Menetelmä di-n-propyyli-etikkahapon ja sen suolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av di-n-propyl-ättikssyra och dess salter
Keksinnön kohteena on yleisesti uusi menetelmä etikkahappojohdannai-sen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on erikoisesti uusi menetelmä seuraavan kaavan mukaisen di-n-propyyli-etikkahapon valmistamiseksi,
CH3-CH2-CH2 O
J)CH-C-OH
CH3-CH2-CH2' samoin kuin sen myrkyttömien alkali- ja maa-alkalimetallisuolojen, kuten sen litium-, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolojen valmistamiseksi.
Di-n-propyyli-etikkahappo ja sen alkali- ja maa-alkalisuolat ovat tunnettuja yhdisteitä, joilla on farmakologisia ominaisuuksia, kuten on selitetty julkaisussa B.S.M. (ranskalainen erikoislääkepatentti) no 2442 M. Niillä on varsinkin neurotrooppisia ominaisuuksia, ja aivan erikoisesti erittäin arvokkaita kouristuksia vastustavia ominaisuuksia.
2 63927
Nykyään natrium-di-n-propyyli-asetaatti, joka yleisesti tunnetaan nimellä natriumvalproaatti, on eräs tunnetuimmista ja kaupan eniten myydyistä kaatumatautilääkkeistä. Sitä käytetään myös kaatumatautiin liittyvien luonne- tai persoonallisuushäiriöiden hoidossa.
Eräs sopivin ja yleisemmin käytetty menetelmä di-n-propyyli-etikka-hapon ja sen alkalimetallisuolojen valmistamiseksi perustuu siihen, että dietyylimalonaattia käsitellään paineen alaisena ja metanoli-väliaineessa, ensin natriummetylaatilla ja sitten allyylikloridilla, jotka molemmat käsittelyt suoritetaan soveltamalla kahta eri valmistusmenetelmää. .
Tämän jälkeen dietyyli-diallyyli-malonaatti saippuoidaan natrium-hydroksidilla, ja muodostunut suola tehdään happameksi siten, että saadaan diallyyli-malonihappoa, joka lämmittäen dekarboksyloidaan diallyyli-etikkahapoksi, joka puolestaan tämän jälkeen hydrogenoidaan palladioidun hiilen avulla di-n-propyyli-etikkahapoksi.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista viisi vaihetta, joista ensimmäinen on kaksiosainen. Lisäksi noudatettavat käyttöolosuhteet aiheuttavat teknisiä vaikeuksia, kuten lämmitystä paineenalaisena ensimmäisessä vaiheessa, ja hydrogenointia katalysaattorin avulla.
Lisäksi voivat sekundääriset reaktiot johtaa epäpuhtauksien, kuten 2-allyyli-valerolaktonin muodostumiseen samanaikaisesti diallyyli-alonihapon kanssa, ja nämä epäpuhtaudet on poistettava.
Kaikki nämä haitat vaikuttavat epäedullisesti valmiin tuotteen tuotokseen ja valmistuskustannuksiin.
On näin ollen erittäin tärkeää keksiä menetelmä di-n-propyyli-etikka-hapon ja sen alkali- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä vältetään edellä mainitut haitat.
Dialkyyll-etikkahappojen synteettinen valmistaminen dialkyyliaseto- nitriileistä, joita puolestaan valmistetaan syaanietikkahappoeste-reistä, on selitetty kirjallisuudessa määrättyjen erikoisen dialkyyli- , 63927 etikkahappojen kohdalla. Niinpä ovat SAREL ja kumpp. julkaisussa J.Am.Chem. Soc. 78, 5416-5420 (1956) sekä TSAI ja kumpp. julkaisussa J.Am. Chem. Soc. 72» 2530 (1957) selittäneet di-isopropyylietikkahapon valmistusta siten, että hydrolysoidaan di-isopropyyli-asetonitriiliä.
Näille menetelmille on tunnusomaista viisi tai kuusi peräkkäistä, aivan selvästi erillistä vaihetta, jolloin lähtöaineena käytetään syaani-etikkahappoesteriä, ja nämä vaiheet ovat: - alkylointivaihe di-isopropyyli-syaanietikkahappoesterin valmistamiseksi, - vaihe monoalkyloituneen esterin poistamiseksi, - di-isopropyyli-syaanietikkahappoesterin saippuointivaihe, - di-isopropyyli-asetonitriilin valmistamiseksi muodostetun di-isopropyyli-syaanietikkahapon dekarboksylointivaihe, - amidin hydrolysoimisvaihe rikkihapon avulla, minkä jälkeen di-iso-propyyli-etikkahappo hydrolysoidaan siten, että välillä erotetaan amidi siinä tapauksessa, että sovelletaan menetelmää, jonka ovat selittäneet Sarel ja kumpp., sekä amidia erottamatta siinä tapauksessa, että sovelletaan menetelmää, jonka ovat selittäneet Tsai ja kumpp.
Niinpä Sarel ja kumpp. valmistavat di-isopropyylietikkahappoa syaani-etikkahappoesteristä käsittelemällä tämän esterin alkoholiliuosta natriumilla ja saattamalla tämä seos reagoimaan useita tunteja ylimäärin käytetyn isopropyylijodidin kanssa. Monoalkyloitunut yhdiste poistetaan natriumhydroksidin 10% liuoksen avulla, ja tällä tavoin saatua raakaa dialkyyliesteriä käsitellään kaliumhydroksidin 35% liuoksella 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos tehdään happameksi, ja saatu di-isopropyyli-syaanietikkahappo dekarboksyloidaan tislaamalla siten, että läsnä on sen kaksinkertainen määrä kaliumhydroksidia (MARSHALL, J.Am.Chem. Soc., 2754-2761 (1930) ). Täten saatu di-iso-propyyli-asetonitriili hydrolysoidaan siten, että läsnä on sen kaksinkertainen paino 96% rikkihappoa 140...155 °C:ssa 75 minuuttia, minkä jälkeen raaka di-isopropyyli-asetamidi hydrolysoidaan käyttämällä sen kaksinkertaista määrää 75% rikkihappoa tunnin ajan 80...85 °C:ssa, kun läsnä on jauhemaista natriumnitriittiä (4,15 moolia nitriittiä/ mooli amidia).
Tsai ja kumpp. valmistavat puolestaan myös di-isopropyylietikkahappoa di-isopropyyli-asetonitriilistä, joka on valmistettu ensin saattamalla , 63927 etyyli-syaaniasetaatti reagoimaan isopropyyli-jodidin kanssa 3 tuntia palautustlslausta soveltaen siten, että läsnä on natriumetylaattia etanolissa, minkä jälkeen jälleen lisätään natriumetylaattia ja tämän jälkeen isopropyylijodidia, ja reaktioseosta keitetään vielä kerran palautustislausta soveltaen 3 tuntia, lisätään jälleen natriumetylaattia ja tämän jälkeen isopropyylijodidia, ja keitetään jälleen 2 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen muodostunut di-isopropyloitunut johdannainen pestään kaliumhydroksidin 15% liuoksella, minkä jälkeen se hydrolysoidaan kaliumhydroksidin 35% alkoholiliuok-sella palautustlslausta soveltaen 26 tuntia, ja lopuksi di-isopropyyli-syaanietikkahappoa kuumennetaan 180..,200 °C:ssa, jolloin läsnä on kupari jauhetta EMMAN ja kumpp, J.Am. Chem.Soc., 82, 873-875 (i960) ).
Täten saatu di-isopropyyli-asetonitriili hydrolysoidaan sitten 75% rikkihapolla (1,7 g happoa/g nitriiliä) 30 minuuttia 140 °C:ssa, minkä jälkeen amidia käsitellään välillä eristämättä natriumnitriitillä (1,5 moolia nitriittiä/mooli nitriiliä) 50...60 °C:ssa tunnin ajan.
Ottaen huomioon di-isopropyyli-etikkahapon ja di-n-propyyli-etikka-hapon kemiallisen rakenteen suuri samankaltaisuus on yritetty soveltaa viimeksi mainitun yhdisteen valmistamiseksi käytettyä edellä selitettyä menetelmää di-isopropyyli-etikkahapon valmistamiseksi.
Kokeissa, joissa sovellettiin menetelmää, jonka ovat esittäneet Sarel ja kumpp., saatiin puhdasta di-n-propyyli-etikkahappoa suuruusluokkaa 20% olevina pieninä tuotoksina, ilman, että väliyhdiste di-n-propyyli-asetamidi erotettiin. Kun väliyhdisteenä saatu amidi hydrolysoidaan erottamisen jälkeen, kuten Sarel ja kumpp. ovat ehdottaneet, ovat di-n-propyyli-etikkahapon tuotokset naurettavan pieniä eli pienempiä kuin 10%.
Sovellettaessa menetelmää, jonka ovat esittäneet Tsai ja kumpp. saadaan lähtöyhdisteenä käytetystä syaanietikkahappoesteristä ainoastaan 38,5% puhdasta di-n-propyyli-etikkahappoa.
Yhteenvetona todettakoon, että kaikille edellä mainituille menetelmille on siinä tapauksessa, että niitä sovelletaan di-n-propyylietikka-hapon valmistamiseen, oleellisesti tunnusomaista niiden monimutkaisuus ja suuri ajankulutus eri vaiheissa muodostuneiden epäpuhtauksien takia, jotka on poistettava ennen seuraavaa vaihetta, minkä lisäksi näille 5 63927 menetelmille on tunnusomaista lopullisen di-n-propyyli-etikkahapon huonot tuotokset.
On näin ollen oleellista keksiä menetelmä di-n-propyyli-etikkahapon valmistamiseksi, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: - menetelmän yksinkertaisuus, - entistä lyhyempi kokonaisaika, suuremmat tuotokset, - mahdollisimman pienet valmistuskustannukset niin, että tätä menetelmää voidaan taloudellisesti soveltaa teollisuusmittakaavassa.
Keksinnön mukaan on nyt todettu mahdolliseksi valmistaa di-n-propyyli-etikkahappoa ja sen alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja soveltamalla menetelmää, jota voidaan käyttää teollisuudessa, ja käyttämällä lähtö-yhdisbeenä syaanietikkahappoesteriä.
Niinpä keksinnön mukaista menetelmää soveltaen valmistetaan di-n-propyyli-etikkahappoa ja sen alkali- ja maa-alkalimetallisuolo ja saattamalla yhdessä ainoassa vaiheessa ja n-propanolia reaktioväli-aineena käyttäen seuraavan yleisen kaavan mukainen syaanietikkahappo-esteri
. CN
H?C CT II
* COOR
jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1...4 hiili-atomia, sopivasti metyyliä tai etyyliä, reagoimaan n-propyylibromidin tai -jodidin kanssa, jolloin läsnä on natrium-n-propylaattia, minkä jälkeen täten saatu raaka esteri saippuoidaan ja täten muodostunut suola tehdään happameksi voimakkaan hapon, esim. kloorivetyhapon kanssa niin, että saadaan raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa, joka de-karboksyloidaan kuumentamalla HO...I90 °C:een, jolloin muodostuu di-n-propyyli-asetonitriiliä. Täten saatu di-n-propyyli-asetonitriili hydrolysoidaan tämän jälkeen rikkihapon 75...80% vesiliuoksella 80... 140 °C:ssa niin, että saadaan raakaa di-n-propyyli-asetamidia, joka hydrolysoidaan rikkihapon 75...80% vesiliuoksella 40...80 °C:ssa natriumnitriitin ollessa läsnä, jolloin saadaan di-n-propyyli-etikka-happoa, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai maa-alkalimetallioksidin kanssa vastaavan suolan muodostamiseksi.
6 63927 jotka on selitetty julkaisussa (j. Am. Chem. Soc., 43, 205...208 (1921) ) tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Alkyloimisvaiheessa, jossa syaanietikkahappoesteri alkyloidaan haloidin kanssa, käytetään reaktiokomponentteja siten, että lisätään natrium-n-propylaatin n-propanoliliuosta 45...55 °C:ssa syaanietikkahappoesterin ja n-propyylihaloidin muodostamaan reaktioseokseen. Tämän jälkeen alkyloimisreaktio suoritetaan keittämällä 3 tuntia palautustislausta soveltaen.
Raaka di-n-propyyli-syaanietikkahappoesteri saippuoidaan sopivasti 60...70 °C:ssa 3 tuntia natrium- tai kaliumhydroksidin 10...20% liuoksella suhteessa 1,25...2 moolia hydroksidia/mooli esteriä.
Tämän jälkeen reaktioseos tehdään happameksi esim. käyttämällä kloori-vetyhapon 36% liuosta lämpötilassa, joka on hiukan alempi kuin 40 °C.
Menetelmän erään vaihtoehdon mukaan saippuointivaihe voidaan suorittaa kvaternäärisen ammoniumsuolan ollessa läsnä, jolloin tällaisena suolana voi olla esim. trimetyyli-etyyli-ammoniumbromidi, bentsyyli-dimetyyli-ammoniumkloridi tai lauryyli-trime tyyli-ammoniumbromidi.
Kvaternäärisen ammoniumsuolan konsentraatio voi vaihdella rajoissa 0,005 moolia...0,1 moolia/mooli di-n-propyyli-syaanietikkahappoesteriä.
Saippuointilämpötila ja myös reaktioon kuluva aika tulee vaihtelemaan käytetyn kvaternäärisen ammoniumsuolan määrän funktiona.
Kvaternäärisen ammoniumsuolan konsentraation ollessa 0,1 moolia/mooli esteriä, tulee saippuointi tapahtumaan 3 tunnissa 30 °C:ssa, ja konsentraation ollessa 0,005 moolia/mooli esteriä, tulee reaktio tapahtumaan tunnissa, kun lämpötila on 60...65 °C.
Dekarboksylointivaihe suoritetaan puolestaan käyttämällä raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa 140...190 °C:ssa, sopivasti 175...190 °C: ssa.
Tämän viimeksi mainitun menetelmän eräänä vaihtoehtona di-n-propyyli-syaanietikkahapon dekarboksylointi suoritetaan jatkuvasti. Sen jälkeen, kun ko. happo on lämmitetty 185...190 °C:een ja karboksylointireaktio 7 63927 on käynnistetty, syötetään jatkuvasti di-n-propyyli-syaanietikkahappoa, ja samalla poistetaan vapautunut hiilidioksidikaasu ja muodostunut di-n-propyyli-asetonitriili.
Di-n-propyyli-asetonitriili hydrolysoidaan sopivasti 80# rikkihapolla suhteessa 3...5 g laimennettua happoa/g nitriiliä, esim. 3,75 g laimennettua happoa/g nitriiliä 90 minuutin kuluessa 80...85 °C:ssa, jolloin muodostuneeseen amidiin lisätään natriumnitriitin vesiliuosta suhteessa 1,4- moolia nitriittiä/mooli di-n-propyyli-asetonitriiliä. Reaktio kestää tällöin 2 tuntia 40...50 °C:ssa. On aivan yhtä edullista käyttää rikkihapon 75# vesiliuosta suhteessa 1,7 g laimennettua happoa/g nitriiliä 30 minuuttia 140 °C:ssa väliyhdisteen eli dl-n-propyyli-asetamidin saamiseksi, joka hydrolysoidaan samassa rikkihappoväli-aineessa, jossa on läsnä natriumnitriittiä suhteessa 1,4...1,5 moolia nitriittiä/mooli di-n-propyyli-asetonitriiliä, tunnin ajan 50...60 °C: ssa.
Natriumnitriittiä käytetään parhaiten vesiliuoksena eikä jauhemaisena, mikä aiheuttaa kaksi haittaa teollisuudessa: ensinnäkin turvallisuuskysymys, koska vapautuu typpioksidihöyryjä, ja lisäksi esiintyy nitriitin suuria paikallisia konsentraatioita, jotka johtavat typpioksidi-höyryjen muodostumiseen ja epätyydyttävään lämpötilan säätöön.
Näin ollen keksinnön mukaisessa menetelmässä vältetään nämä haitat, jotka ovat tunnusomaisia niille vastaaville menetelmille, jotka Sarel ja kumpp., ja Tsai ja kumpp., ovat ehdottaneet, ja joiden mukaan natriumnitriitti lisätään jauhemaisena hydroiysoimisväliaineeseen.
Di-n-propyyli-etikkahapon alkalimetallisuoloja valmistetaan lisäämällä sopivan alkalimetallihydroksidin liuosta di-n-propyyli-etikkahapon liuokseen. Maa-alkalimetallisuoloja valmistetaan saattamalla di-n-propyyli-etikkahappo reagoimaan vastaavan maa-alkalimetallin oksidin kanssa, kuten esimerkiksi on selitetty US-patentissa no 3.814.812.
Keksinnön mukaisella menetelmällä on selviä etuja verrattuna ennestään tunnetun tekniikan mukaisiin menetelmiin. Ensinnäkin keksinnön mukaisen menetelmän ansiosta voidaan saada hyvin tuotoksin di-n-propyyli-etikkahappoa ja sen alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja puhtaina, jolloin tuotokset ovat vähintään 76# lähtöaineena käytetystä syaani-etikkahappoesteristä laskettuna, kun taas ennestään tunnetun tekniikan mukaista menetelmää käytettäessä ei ole voitu saavuttaa suurempia 8 63927 tuotoksia kuin 40%, samasta alkulähtöaineena käytetystä esteristä laskettuna.
Lisäksi keksinnön mukainen menetelmä on selvästi yksinkertaisempi kuin ne menetelmät, jotka Sarel ja kumpp., ja Tsai ja kumpp. ovat ehdottaneet. Niinpä voidaan keksinnön mukaisen menetelmän ansiosta syaani-etikkahappoesteri alkyloida yhdessä ainoassa . vaiheessa, jossa vain kerran käytetään n-propyylihaloidia ja alkalimetalli-n-propylaattia, kun taas Tsai ja kumpp. lisäävät alkoholaattia ja haloidia kolmessa eri vaiheessa jokaisen valmistuksen yhteydessä.
Alkylointi- ja saippuointivaiheet kestävät myös huomattavan kauan ennestään tunnettuja menetelmiä sovellettaessa, eli vähintään 8 tuntia alkyloimisvaiheessa, joka suoritetaan soveltamalla menetelmää, jonka ovat ehdottaneet Tsai ja kumpp., ja 26 tuntia samojen kirjoittajien mukaista saippuointivaihetta sovellettaessa.
Sen sijaan voidaan vastaavat alkylointi-saippuointivaiheet keksinnön mukaisessa menetelmässä suorittaa paljon nopeammin kuin tunnetuissa menetelmissä.
Saippuointivaiheen kuluttamaa aikaa voidaan sopivasti lyhentää kvater-näärisen ammoniumyhdisteen, esim. trimetyyli-etyyli-ammoniumbromidin ollessa läsnä. Tällä kvatemäärisellä ammoniumyhdisteellä voitetaan lisäksi se etu, että vähennetään di-n-propyyli-syaanietikkahappoesterin nitri ilifunktion hydrolysoitumi svaara.
Tunnettujen menetelmien dekarboksylointivaihe pakottaa sekä nostamaan lämpötilaa- että lisäämään lisäainetta, joko kaliumhydroksidia tai kuparijauhetta.
Keksinnön mukainen karboksylointivaihe suoritetaan puolestaan kuumentamalla di-n-propyyli-syaanietikkahappoa.
Lopuksi todettakoon, että di-n-propyyli-asetonitriili hydrolysoidaan kahdessa vaiheessa sovellettaessa menetelmää, jonka ovat ehdottaneet Sarel ja kumpp., mikä pakottaa käyttämään rikkihappoa kahtena eri konsentraationa, ja välillä erottamaan di-n-propyyli-asetamidi, mikä voidaan välttää keksinnön mukaisessa menetelmässä.
Toinen haitta, joka on ominainen aikaisemman tekniikan mukaisille 9 63927 menetelmille, ja varsinkin näissä menetelmissä käytetyille alkylointi-vaiheille, on liuottimen, reagoimattomien reaktiokomponenttien ja reaktion aikana muodostuneiden sivutuotteiden talteenotto.
Tätä talteenottoa, joka on melko vaikeaa siinä tapauksessa, että käytetään natriumetylaattia ja etanolia tai natriummetylaattia ja metanolia, voidaan helpottaa käyttämällä natrium-n-propylaattia ja n-propanolia parina, mikä antaa suuremman mahdollisuuden tislaamalla erottaa reagoimaton n-propyylihaloidi, reaktion aikana muodostunut eetteri ja syaani-etikkahappoesterin ja n-propanolin aiheuttaman transesteröitymisen vapauttama alkoholi.
Kaikki nämä haitat, jotka ovat ominaisia ennestään tunnetun tekniikan mukaisille menetelmille, suurentavat käytettäviä materiaalimääriä, lisäävät työmäärää ja tehonkulutusta, mikä puolestaan nostaa valmistuskustannuksia.
Tunnettujen menetelmien haitoista on haitallisten epäpuhtauksien esiintyminen eri vaiheissa varmasti eräs huomioonotettava tekijä.
Nämä epäpuhtaudet, joita on läsnä menetelmän jokaisessa vaiheessa, monimutkaistavat huomattavasti menetelmän menestyksellistä soveltamista. On täten välttämätöntä erottaa nämä epäpuhtaudet jokaisessa vaiheessa, mikä huomattavasti lisää väliyhdisteiden käsittelyt, jotka aina ovat teollisuusmittakaavassa kalliita.
Niinpä ennestään tunnetun tekniikan mukaisissa menetelmissä ehdotetaan monoalkyloituneen yhdisteen poistamista alkyloimisvaiheen jälkeen, mikä tehdään kaliumhydroksidin 10% liuoksen avulla. Keksinnön mukaisen menetelmän alkyloimisvaiheessa voidaan di-n-propyyli-syaanietikka-happoesterin välipuhdistus välttää ja tätä esteriä käyttää raakana.
On itse asiassa havaittu, että koska alkyloimisreaktiokomponenttien käyttäminen keksinnön mukaan pääasiallisesti perustuu natrium-n-propylaatin ja n-propanolin lisäämiseen kaavan (II) mukaisen esterin ja n-propyylihaloidin muodostamaan reaktioseokseen, saavutetaan se erikoinen etu, että maksimimääräisesti saadaan vältetyksi monopropyyli-syaanietikkahappoesterin muodostuminen, jota yhdistettä muodostuu paljon enemmän siinä tapauksessa, että n-propyylihaloidi lisätään syaanietikkahappoesterin ja natrium-n-propylaatln seokseen. Tämä 10 63927 monopropyyli-syaanietikkahappoesteri tulee myöhemmin johtamaan valero-nitriilin muodostumiseen, ja sitten valeriaanahapon muodostumiseen, mikä on erikoisen haitallista sen inhoittavan hajun takia. On näin ollen tärkeää, että tämä valeriaanahappo saadaan poistetuksi lopullisesta di-n-propyyli-etikkahaposta.
Keksinnön mukaisten alkylointireaktiokomponenttien käytön ansiosta voidaan varsin huomattavasti pienentää di-n-propyyli-asetonitriilin sisältämää valeronitriilimäärää, joka tunnettujen menetelmien arvosta noin 3,6% laskee arvoon vain 0,3% keksinnön mukaisessa menetelmässä.
Lisäksi on natrium-n-propylaatin ja n-propanolin keksinnön mukainen käyttö todettu paljon edullisemmaksi kuin ennestään tunnetuissa menetelmissä ehdotettu natriumetylaatin ja etanolin tai natriummetylaatin ja metanolin käyttö.
On itse asiassa todettu, että monopropyyli-syaanietikkahappoesterin määrä raa’assa di-n-propyyli-syaanietikkahappoesterissä, joka määrä myöhemmin johtaa valeronitriilin ja valeriaanahapon muodostumiseen, lisääntyy ja voi jopa vaihdella rajoissa 2...5% siinä tapauksessa, että reaktioseoksen palautustislauslämpötila on liian alhainen alky-lointivaiheen aikana, kuten on laita metanolia ja etanolia käytettäessä.
Lisäksi on todettu, että natriumetylaatin ja etanolin käyttö voi johtaa huomattavan suuren n-propyyli-syaanietikkahappo-etyyliesterimäärän muodostumiseen, mikä määrä on noin 1% alkylointivaiheen aikana.
Saippuoitaessa raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoesteriä soveltamalla ennestään tunnetun tekniikan mukaisia menetelmiä, toisin sanoen käyttämällä 35% kaliumhydroksidia 16...26 tunnin aikana, saadaan tulokseksi raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa, joka sisältää 18...34% epäpuhtautta, joka näyttää olevan di-n-propyyli-formamido-etikkahappo-esteriä. Tämä viimeksi mainittu yhdiste ei johda di-n-propyyli-aseto-nitriilin muodostumiseen välituotteena, vaan di-n-propyyli-asetamidin muodostumiseen. Koska vastaavan syaanietikkahapon dekarboksyloinnin jälkeen saatu di-n-propyyli-«etonitriili otetaan suoraan talteen tislaamalla, menetetään tämä di-n-propyyli-asetamidi, mikä vähentää nitriilin tuotosta ja samalla myös lopullisen di-n-propyyli-etikkahapon tuotosta. Tämänkin haitan keksinnön mukainen menetelmä välttää.
11 63927
Kaikista edellä esitetyistä tuloksista selviää, että keksinnön mukainen menetelmä edustaa yksikäsitteistä etua verrattuna ennestään tunnetun tekniikan mukaisiin menetelmiin.
Keksinnön mukainen menetelmä todetaan samoin paremmaksi kuin ennestään tunnettu tavallinen menetelmä. Niinpä keksinnön mukaisen menetelmän jokaiseen vaiheeseen sisältyy reaktiokomponenttien yksi ainoa käyttö, mikä ei ole asianlaita ennestään tunnetuissa menetelmissä. Toiseksi aiheuttaa keksinnön mukainen menetelmä epäpuhtauksien minimimääräisen muodostumisen, ja nämä epäpuhtaudet voidaan joka tapauksessa helposti poistaa.
lopuksi todettakoon, että keksinnön mukainen menetelmä on erikoisen taloudellinen; di-n-propyyli-etikkahapon ja sen alkali- ja maa-alkali-metallisuolojen valmistuskustannukset niitä keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettaessa ovat 2...2¾ kertaa pienemmät kuin tavanomaisten menetelmien aiheuttamat kustannukset.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää. Esimerkki 1
Di-n-propyyli-asetonitriilin valmistus a) Di-n-propyyli-syaanietikkahappo
Ensin valmistettiin natrium-n-propylaattiliuos käyttämällä 7,42 g (0,322 moolia) natriumia ja 180 ml vedetöntä n-propanolia ja keittämällä varovasti palautustislausta soveltaen, kunnes natrium oli täydellisesti liuennut.
lisättiin 500 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli tiputussuppilo, mekaaninen sekoitin, lämpömittari ja lauhdutin, jonka yläpuolelle oli sovitettu kalsiumkloridia sisältävä loukku, 16,95 g (0,141 moolia) etyyli-syaaniasetaattia ja 40,69 g (0,35 moolia) n-propyyli-bromidia. Seos lämmitettiin 45 °C;een, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti sekoittaen natriumin edellä valmistettu n-propylaattiliuos, jolloin reaktioväliaineen lämpötila pidettiin 50...55 °C:ssa varovasti ulkopuolelta jäähdyttäen.
Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin palautustislauslämpötilaan 30 minuutissa ja pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen n-propanoli poistettiin tislaamalla, ja tislaus keskeytettiin, kun 12 63927 jäännösmassan lämpötila oli noussut 115 °C:een.
Tällä tavoin saatua raakaa esteriä käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli 7,5 g natriumhydroksidihiutaleita 67,5 ml:ssa vettä. Seos kaadettiin 250 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli lauhdutin, minkä jälkeen reaktioväliaine hitaasti lämmitettiin 60...70 °C:een.
Tämä lämpötila pysytettiin 3 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja muodostunut etanoli ja jäljellä oleva n-propanoli poistettiin 70 mm Hg paineessa. Täten saatu liuos jäähdytettiin 20 °Ceen ja tehtiin happameksi lisäämällä sekoittaen 26,25 g 36% kloorivetyhappoa. Tämän käsittelyn aikana reaktioväliaineen lämpötila pidettiin jäähdyttämällä 40 °G:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 30 minuuttia. Di-n-propyyli-syaanietikkahappoa oleva öljymäinen kerros dekantoitiin, ja vesifaasi uutettiin 35 ml:11a tolueenia, Tolueeniuutos lisättiin sitten dekan-toituun di-n-propyyli-syaanietikkahappoon, minkä jälkeen tolueeniliuos pestiin erotussuppilossa liuoksella, jossa oli 1,5 g natriumkloridia 14 ml:ssa vettä. Tolueenifaasi dekantoitiin ja tolueeni tislattiin ympäristön paineessa.
Tällä tavoin saatiin 25 g raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa.
b) Di-n-propyyli-asetonitriili
Lisättiin 100 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli lämpömittari ja lauhdutin, 25 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua di-n-propyyli-syaanietikkahappoa, ja seosta lämmitettiin öljykylvyssä.
Dekarboksyloituminen alkoi noin 140 °0:ssa. Tämän jälkeen seos lämmitettiin palautustislauslämpötilaan, eli noin 160 °C:een, ja sitten 2 tunnin kuluessa 190 °C:een. Tämä lämpötila pysytettiin, kunnes kaasun vapautuminen päättyi, mihin kului 2 tuntia. Täten muodostunut di-n-propyyli-asetonitriili tislattiin sitten hitaasti, ja otettiin talteen fraktio, joka tislautui 165...175 °C:ssa. Tämän jälkeen tislattiin vielä kerran, jolloin saatiin 14,7 g di-n-propyyli-asetonitriiliä, kiehumapiste 170 °C, tuotos 83% käytetystä etyyli-syaaniasetaatista, c) Di-n-propyyli-etikkahappo
Lisättiin 40 g 80% rikkihappoa 100 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, tiputussuppil^, typen syöttöjohto, 1? apfmittari 63927 13 ja lauhdutin.
Suppilon kautta lisättiin sitten hitaasti 8 g (0,064 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua di-n-propyyli-asetonitriiliä. Seos lämmitettiin 80...82 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin 50...52 °C:een. Suppilon kautta lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 6,2 g (0,09 moolia) natrium-nitriittiä 10 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila pysytettiin vakiona varovasti ulkopuolelta jäähdyttäen, lisäyksen päätyttyä seos jäähdytettiin 20 °G;een heikon typpivirran suojaamana, ja suppilon kautta lisättiin 30 ml vettä. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen seoksen annettiin dekantoitua 30 minuuttia erotussuppilossa. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 10 ml:11a tolueenia. Tämä tolueenifaasi lisättiin saatuun raakaan di-n-propyyli-etikka-happoon, ja tolueeniliuos uutettiin liuoksella, jossa oli 2,8 g natrium-hydroksidia 25 ml:ssa vettä. Dekantoitiin ja poistettiin tolueenifaasi, minkä jälkeen emäksinen vesifaasi tehtiin happameksi lisäämällä 8 g 36% kloorivetyhappoa. Dekantoitiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin tolueenilla. Molemmat orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kolmasti kulloinkin 8 ml:11a vettä. Tolueeni tislattiin ilmastollisessa paineessa, jolloin saatiin 9 g jäännöstä, mikä vastaa raa'an di-n-propyyli-etikkahapon 97% tuotosta.
Täten saatu raaka happo puhdistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (105...108 °C/5 mm Hg). Tällä tavoin saatiin 8,55 g puhdasta di-n-propyyli-etikkahappoa, joten tuotos oli 92,7% lähtöyhdisteenä käytetystä di-n-propyyli-aset onitriili stä.
Tämän esimerkin 1 mukaista menetelmää soveltaen tehtiin muita kokeita di-n-propyyli-etikkahapon valmistamiseksi, mutta soveltamalla seuraavia käyttöolosuhteita: - hydrolysoitiin 125,2 g (1 mooli) di-n-propyyli-asetonitriiliä rikkihapon 75% vesiliuoksella suhteessa 1,7 g laimennettua happoa/g di-n-propyyli-asetonitriiliä, - lämpötila oli di-n-propyyli-asetonitriiliä hydrolysoitaessa eristä-mättömäksi raa'aksi di-n-propyyli-asetamidiksi 140 °C, - di-n-propyyli-asetonitriilin hydrolysointi eristämättömäksi raa’aksi di-n-propyyli-asetamidiksi kesti 30 minuuttia, - eristämätön raaka di-n-propyyli-asetamidi hydrolysoitiin siten, että läsnä oli 103,5 g (1,5 moolia) natriumnitriittiä, - raa'an di-n-propyyli-asetamidin hydrolysointilämpötila oli 50...60 °C,
H
63927 - eristämätön raaka di-n-propyyli-asetamidi hydrolysoitiin 60 minuutin kuluessa.
Ensimmäisen kokeen tuloksena saatiin puhdasta di-n-propyyli-etikka-happoa 93$ tuotoksin, ja toisessa kokeessa 96$ tuotoksin, jolloin molemnat arvot on laskettu käytetyn nitriilin perusteella.
Esimerkki 2
Natrium-di-n-propyyli-asetaatin valmistus
Ensin valmistettiin raaka di-n-propyyli-etikkahappo esimerkissä 1 selitetyllä tavalla käyttämällä 8 g di-n-propyyli-asetönitriiliä.
Tämä happo puhdistettiin kuivaamalla tolueeniliuos siten, että vesi tislattiin atseotrooppisesti, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin 20 °C: een. Tässä liuoksessa oli 9 g (0,062 moolia) di-n-propyyli-etikka-happoa, mikä määritettiin happamuuden mukaan titraamalla.
Tämän jälkeen valmistettiin natriumhydroksidin metanoliliuos liuottamalla 2,458 g (0,0614 moolia) natriumhydroksidia tabletteina 13 g:aan metanolia, jolloin seos pidettiin haaleana jäähdyttäen, ja tämän jälkeen suodatettiin.
Lisättiin voimakkaasti sekoittaen täten valmistettu natriumhydroksidin metanoliliuos 100 ml:an pallomaiseen keittopulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, lämpömittari, tiputussuppilo ja lauhdutin,ja johon oli kaadettu edellä valmistettu di-n-propyyli-etikkahapon tolueeniliuos. Lisäyksen päätyttyä jatkettiin sekoittamista 30 minuuttia, minkä jälkeen väri poistettiin reaktioseoksesta aktiivihiilen avulla. Tämän jälkeen aktiivihiili poistettiin suodattamalla, suodatin huuhdottiin pienellä tolueenimäärällä, ja metanoli ja neutraloitaessa muodostunut vesi poistettiin tislaamalla. Natrium-di-n-propyyli-asetaatin tolueeniliuos jäähdytettiin 20 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen 2 tuntia. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin pienellä asetoni-määrällä ja kuivattiin.
Täten saatiin 9t75 g natrium-di-n-propyyli-asetaattia, mikä vastaa 91,8$ tuotosta käytetyn di-n-propyyli-asetonitriilin perusteella laskettuna.
15 639 2 7
Esimerkki 3
Di-n-propyyli-etikkahapon valmistus a) Di-n-propyyli-syaanietikkahappo
Ensin valmistettiin natriumin n-propylaattiliuos käyttämällä 50 g (2 at.g + 10%) natriumia ja 804 g (1000 ml) vedetöntä n-propanolia ja lämmittämällä 50...55 °C:ssa 60...90 minuuttia.
Tämän jälkeen lisättiin 2 litran pallomaiseen keittopulloon 99,1 g (1 mooli) metyyli-syaaniasetaattia ja 270,6 g (2,2 moolia) n-propyyli-bromidia. Massa lämmitettiin sekoittaen 45...50 °C:een, ja tässä lämpötilassa natrium-n-propylaatin propanoli liuos lisättiin vähitellen 60...65 minuutin kuluessa.
Lisäyksen päätyttyä seosta keitettiin 3 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen n-propanoli poistettiin tislaamalla, kunnes saavutettiin jäännösmassan lämpötila 120...125 °G. Saatua raakaa esteriä käsiteltiin sitten 500 g:11a natriumhydroksidin 10% vesiliuosta ja 0,36 g:11a setyyli-trimetyyli-ammoniumbromidia.
Seosta keitettiin tunnin ajan palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytettiin noin 50 °C:een ja jäännösalkoholit poistettiin alennetussa paineessa (50...100 mm Hg).
Saatu liuos jäähdytettiin ja tehtiin sitten happameksi käyttämällä 175 g 36% kloorivetyhappoa, jolloin lämpötilan ei annettu nousta yli 40 °C. Seos pidettiin tässä tilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen di-n-propyyli-syaanietikkahappo dekantoitiin. Alla oleva vesikerros uutettiin 250 g:11a tolueenia. Molemmat orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kerran 100 g:lla puhdistettua vettä, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 154»5 g raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa.
b) Di-n-propyyli-asetonitriili
Edellä saatu raaka di-n-propyyli-syaanietikkahappo pantiin 250 ml:n pallomaiseen keittopulloon ja lämmitettiin vähitellen palautustislaus-lämpötilaan, jolloin samalla poistettiin tolueenin viimeiset tähteet Dean-Starck-järjestelmän avulla, kunnes saavutettiin jäännösmassan lämpötila noin 175...180 °C. Dekarboksyloituminen alkoin noin 140 16 63927 ssa, 3a reaktio oli käytännöllisesti katsoen päättynyt tunnin kestäneen palautustislauksen jälkeen. Seosta palautustislattiin kaikkiaan 2 tuntia. Tämän palautustislauksen muutamien ensimmäisten minuuttien aikana massan lämpötila nousi 205...210 °C:een ja laski tämän jälkeen uudelleen ja stabiloitui noin 185 °C:een. Tämän jälkeen seos tislattiin ympäristön paineessa.
Tällä tavoin saatiin 102,5 g di-n-propyyli-asetonitriiliä, raa'an tuotteen tuotos 82%, metyylisyaaniasetaatista laskettuna. Puhtaan tuotteen tuotos 80%.
Erään muunnetun menetelmän mukaan di-n-propyyli-asetonitriili valmistettiin seuraavasti: 50 litran emaloituun astiaan lisättiin 50 kg di-n-propyyli-syaani-etikkahappoa. Reaktioseosta keitettiin sekoittaen ja palautustislausta soveltaen 185...190 °C:ssa ja tämä lämpötila pysytettiin 15 minuuttia. Tällöin muodostunut di-n-propyyli-asetonitriili tislattiin, samalla kun jatkuvasti lisättiin yhteensä 69,4 kg di-n-propyyli-syaanietikka-happoa. Lisäysnopeus säädettiin nitriilin tislausnopeuden perusteella, ja reaktiomassan lämpötila pysytettiin 185...190 °C:ssa.
lisäystä kesti noin Ai tuntia, ja tänä aikana otettiin talteen 40,9 kg raakaa di-n-propyyli-asetonitriiliä. Tislausta jatkettiin nostamalla seoksen lämpötila vähitellen 206 °G:een, jossa lämpötila pidettiin reaktion päättymiseen asti. Tämä kesti 6 tuntia, jolloin otettiin talteen 16,35 kg ja sitten jälleen 8,98 kg raakaa di-n-propyyli-asetonitriiliä. Tislattiin alennetussa paineessa (noin 100 mm Hg), jolloin saatiin uutena fraktiona 1,64 kg di-n-propyyli-asetonitriiliä.
Tällä tavoin saatiin 67,87 kg raakaa di-n-propyyli-asetonitriiliä.
c) Di-n-propyyli-etikkahappo
Pallomaiseen keittopulloon lisättiin 469,5 g rikkihapon 80% vesiliuosta. Tämän jälkeen lisättiin 15 minuutin kuluessa 125,2 g (1 mooli) di-n-propyyli-asetonitriiliä, ja lämpötila nostettiin 80 °C:een 90 minuutin ajaksi siten, että hydrolyysin seurauksena muodostui amidia. Keitto-pullo jäähdytettiin 50 °C:een, ja lisättiin 2 tunnin kuluessa tässä lämpötilassa liuos, jossa oli 96,5 g (1,4 moolia) natriumnitriittiä 17 63927 146 g:ssa vettä. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin tämän lisäyksen aikana 40...50 °C:ssa, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 15...20 °C:een.
Typpioksidihöyryt poistettiin typpivirran avulla, ja hydrolyysi suoritettiin 330 g:lla puhdistettua vettä, ilman että massan lämpötila nousi yli 30 °C. Yläfaasissa oleva raaka di-n-propyyli-etikkahappo dekan-toitiin, ja vesifaasi uutettiin 140 g:11a (160 ml:11a) tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja happo uutettiin natriumsuolana liuoksella, jossa oli 44 g natriumhydroksidia 250 g:ssa puhdistettua vettä. Reaktioseos lämmitettiin sekoittaen noin 60 °C:een 15 minuutin ajaksi, minkä jälkeen yläpuolinen tolueenifaasi, joka sisälsi sellaisia epäpuhtauksia, jotka eivät voineet muodostaa suolaa, poistettiin dekantoi-malla. Tämän jälkeen natrium-di-n-propyyli-asetaattia sisältävä vesi-faasi tehtiin happameksi lisäämällä vähitellen huoneenlämmössä 120 g 36% kloorivetyhappoa. Mitattiin hapan pH-arvo, pinnalle noussut di-n-propyyli-etikkahappo dekantoitiin, ja vesifaasi uutettiin 140 g:lla tolueenia. Molemmat orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin siten, että pH-arvo * 4 kolmasti kulloinkin 50 g:11a puhdistettua vettä, ja tolueeniliuos haihdutettiin atseötrooppisesti. Täten saatu raaka di-n-propyyli-etikkahappo puhdistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (105...108 °C/5 mm Hg).
Tällä tavoin raakaa di-n-propyyli-etikkahappoa saatiin 92,6% tuotoksin. Esimerkki 4
Natrium-di-n-propyyli-asetaatin valmistus
Pantiin 290 g (noin 1 mooli happoa) esimerkin 3 mukaan saatua raa'an di-n-propyyli-etikkahapon tolueeniliuosta 100 ml:n Erlenmeyer-pulloon, laimennettiin noin 28% lisäämällä tolueenia, minkä jälkeen sekoittaen lisättiin natriumhydroksidin 16% metanoliliuosta suhteessa 39»2 g natriumhydroksidia/210 g metanolia. Reaktioseokseen lisättiin 7,2 g aktiivihiiltä huoneenlämmössä 30 minuutin ajaksi, minkä jälkeen seos suodatettiin sintratun lasisuodattimen läpi ja huuhdottiin 40 g:11a tolueenia ja sitten 20 g:11a metanolia. Suodokset yhdistettiin 1000 ml pallomaisessa keittopullossa, ja metanoli ja vesi poistettiin ilmastollisessa paineessa tislaamalla, kunnes tislauskolonnin yläpään lämpötila oli 108...110 °C, jolloin vähitellen lisättiin 140 g tolueenia liiallisen paksunemisen välttämiseksi.
Tällä tavoin saatiin noin 670 g tislettä, joka jäähdytettiin huoneen-
Claims (7)
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen di-n-propyyli-etikkahapon CH3-CH2-CH2 .. O CH-C-OH ch3-ch2-ch2^ ja sen myrkyttömien alkali- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdessä ainoassa vaiheessa lisätään natrium-n-propylaatin n-propanoliliuosta reaktioseokseen, jona on seuraavan yleisen kaavan mukainen syaani-etikkahappoesteri /CN h2c XCOOR jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1...4 hiili-atomia, ja n-propyyli-bromidia tai -jodidia, jolloin alkylointi-reaktio suoritetaan palautustilausta soveltaen, saatu raaka esteri saippuoidaan natrium- tai kaliumhydroksidin 10...20 % liuoksella mahdollisesti kvaternäärisen ammoniumsuolan ollessa läsnä, täten saatu suola tehdään happameksi voimakkaan hapon avulla siten, että li 19 03927 muodostuu raaka di-n-propyyli-syaanietikkahappo, joka dekarboksy-loidaan kuumentamalla 140...190 °C:een di-n-propyyli-asetonitriilin saamiseksi, ja täten saatu di-n-propyyli-asetoni t r i i 1 i hydrolysoidaan rikkihapon 75...80 % vesiliuoksella 80...140 °C:ssa raa'an di-n-propyyli-asetamidin muodostamiseksi, joka hydrolysoidaan rikkihapon 75...80 % vesiliuoksella 40...80 °C:ssa ja natriumnitriitin ollessa läsnä di-n-propyyli-etikkahapon saamiseksi, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai maa-alkalimetalli-oksidin kanssa vastaavan suolan saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-propylaatti lisätään 45...55 °C:ssa reaktio-seokseen .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saippuointi suoritetaan 30...70 °C:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saippuointi suoritetaan suhteessa 1,25...2 moolia kalium- tai natriumhydroksidia/mooli raakaa esteriä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saippuointi suoritetaan siten, että läsnä on 0,005...0,1 moolia kvaternääristä ammoniumsuolaa/mooli raakaa esteriä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happameksi tekeminen suoritetaan 36 % kloorivetyhapolla enintään 40 °C:ssa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dekarboksylointi suoritetaan syöttämällä di-n-propyyli-syaani-etikkahappoa jatkuvasti ja samanaikaisesti ottamalla talteen muodostunut di-n-propyyli-asetonitriili. 63927 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7707588A FR2383907A1 (fr) | 1977-03-15 | 1977-03-15 | Procede de preparation de derives de l'acide acetique et derives obtenus par ce procede |
| FR7707588 | 1977-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771899A FI771899A (fi) | 1978-09-16 |
| FI63927B FI63927B (fi) | 1983-05-31 |
| FI63927C true FI63927C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=9188073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771899A FI63927C (fi) | 1977-03-15 | 1977-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-aettikssyra ochdess salter |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4127604A (fi) |
| JP (1) | JPS53112806A (fi) |
| AR (1) | AR213000A1 (fi) |
| AT (1) | AT351011B (fi) |
| AU (1) | AU508174B2 (fi) |
| BE (1) | BE854488A (fi) |
| CA (1) | CA1077057A (fi) |
| CH (1) | CH621108A5 (fi) |
| CS (1) | CS197291B2 (fi) |
| DD (1) | DD129776A5 (fi) |
| DE (1) | DE2721264C2 (fi) |
| DK (1) | DK154417C (fi) |
| ES (1) | ES467890A1 (fi) |
| FI (1) | FI63927C (fi) |
| FR (1) | FR2383907A1 (fi) |
| GB (1) | GB1529786A (fi) |
| GR (1) | GR60800B (fi) |
| HU (1) | HU178811B (fi) |
| IE (1) | IE45346B1 (fi) |
| IL (1) | IL52023A (fi) |
| IN (1) | IN156430B (fi) |
| IT (1) | IT1080752B (fi) |
| LU (1) | LU77303A1 (fi) |
| MX (1) | MX4567E (fi) |
| NL (1) | NL176852C (fi) |
| NO (1) | NO147521C (fi) |
| NZ (1) | NZ184328A (fi) |
| OA (1) | OA05695A (fi) |
| PL (1) | PL108173B1 (fi) |
| PT (1) | PT66543B (fi) |
| SE (1) | SE418175B (fi) |
| SU (1) | SU703013A3 (fi) |
| YU (1) | YU40480B (fi) |
| ZA (1) | ZA773776B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3103776A1 (de) * | 1977-03-15 | 1982-01-07 | Sanofi, 75008 Paris | Verfahren zur herstellung von di-n-propyl-essigsaeure |
| DE2844638C2 (de) * | 1978-10-13 | 1987-02-26 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | Verfahren zur Herstellung von Di-n- propylessigsäure |
| DE2844636C2 (de) * | 1978-10-13 | 1986-07-31 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | Verfahren zur Herstellung von Di-n- propylessigsäure |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| US4988731A (en) * | 1979-08-20 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| WO1981000562A1 (en) * | 1979-08-20 | 1981-03-05 | Abbott Lab | Mixed salt of valproic acid |
| FR2470758A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel |
| JPS643178B2 (fi) * | 1980-07-28 | 1989-01-19 | Abbott Lab | |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5101070A (en) * | 1985-10-30 | 1992-03-31 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing valproic acid |
| JPS62126651U (fi) * | 1986-01-31 | 1987-08-11 | ||
| DE3718803A1 (de) * | 1987-06-02 | 1988-12-15 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von e-2-propyl-2-pentensaeure und physiologisch vertraeglichen salzen derselben |
| TW248552B (fi) * | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
| US5344975A (en) * | 1993-09-03 | 1994-09-06 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Process for production of lower alkanoic acids |
| JP3587473B2 (ja) * | 1994-06-23 | 2004-11-10 | 日本合成化学工業株式会社 | バルプロ酸の精製方法 |
| DE102008036495A1 (de) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Langhals, Heinz, Prof. Dr. | Persistente Pery-Imid-Radikalanionen als NIR-Farbstoffe |
| US8729300B2 (en) * | 2009-08-11 | 2014-05-20 | Sci Pharmtech, Inc. | Method for preparing metal salt of valproic acid |
| CN105017007B (zh) * | 2014-04-16 | 2019-04-16 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种丙戊酸钠化合物 |
| CN113200848A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-08-03 | 上海青平药业有限公司 | 一种丙戊酸制备新方法 |
| CN114763319B (zh) * | 2022-05-16 | 2023-03-31 | 湖南大学 | 一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 |
| CN116143586A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-05-23 | 上海青平药业有限公司 | 一种2-乙基-2-甲基戊酸的制备方法 |
| CN116143658A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-05-23 | 上海青平药业有限公司 | 一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2442E (fr) * | 1903-03-07 | 1904-04-07 | Gustave Henri Boisrenoult | Distributeur automatique perfectionné pour engrais ou matières pulvérulentes quelconques |
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707588A patent/FR2383907A1/fr active Granted
- 1977-04-25 IN IN621/CAL/77A patent/IN156430B/en unknown
- 1977-05-04 DK DK196077A patent/DK154417C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 NO NO771578A patent/NO147521C/no unknown
- 1977-05-05 IL IL52023A patent/IL52023A/xx unknown
- 1977-05-05 SE SE7705258A patent/SE418175B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 GR GR53388A patent/GR60800B/el unknown
- 1977-05-09 LU LU77303A patent/LU77303A1/xx unknown
- 1977-05-10 CA CA278,112A patent/CA1077057A/en not_active Expired
- 1977-05-10 HU HU77LA916A patent/HU178811B/hu unknown
- 1977-05-11 BE BE177459A patent/BE854488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 DE DE2721264A patent/DE2721264C2/de not_active Expired
- 1977-05-12 CH CH596477A patent/CH621108A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 PT PT66543A patent/PT66543B/pt unknown
- 1977-05-20 CS CS773336A patent/CS197291B2/cs unknown
- 1977-05-20 NL NLAANVRAGE7705564,A patent/NL176852C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 AR AR267719A patent/AR213000A1/es active
- 1977-05-25 US US05/800,344 patent/US4127604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-26 DD DD7700199160A patent/DD129776A5/xx unknown
- 1977-05-31 PL PL1977198561A patent/PL108173B1/pl unknown
- 1977-06-02 JP JP6562877A patent/JPS53112806A/ja active Granted
- 1977-06-03 MX MX775779U patent/MX4567E/es unknown
- 1977-06-03 GB GB23784/77A patent/GB1529786A/en not_active Expired
- 1977-06-06 SU SU772489907A patent/SU703013A3/ru active
- 1977-06-08 NZ NZ184328A patent/NZ184328A/xx unknown
- 1977-06-15 YU YU1492/77A patent/YU40480B/xx unknown
- 1977-06-16 FI FI771899A patent/FI63927C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 IE IE1272/77A patent/IE45346B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 AU AU26265/77A patent/AU508174B2/en not_active Expired
- 1977-06-23 ZA ZA00773776A patent/ZA773776B/xx unknown
- 1977-06-27 OA OA56207A patent/OA05695A/xx unknown
- 1977-07-11 IT IT25584/77A patent/IT1080752B/it active
- 1977-07-19 AT AT521077A patent/AT351011B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-03-15 ES ES467890A patent/ES467890A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63927C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-aettikssyra ochdess salter | |
| EP2262756B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| CN116171270A (zh) | (s)-4-氯-2-氨基丁酸盐酸盐及(s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法 | |
| KR100352713B1 (ko) | 방향족니트릴의제조방법 | |
| ITMI20002608A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 1-(amminometil)cicloesanacetico | |
| CN111285782B (zh) | 一种1-氰基环己基乙腈的制备方法 | |
| CN113620855B (zh) | 一种伊万卡塞中间体ii及其合成方法 | |
| CA2758631A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| CN107337628B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
| US4542235A (en) | Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| FI65232B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-acetonitril | |
| CN107043327B (zh) | 一种己二酸单乙酯的合成方法 | |
| AT500469B1 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von 2,2-dichlorophenylessigsäurealkylestern | |
| DE2852343A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkenylmilchsaeureestern und neue alkenylmilchsaeureester | |
| JPH0273033A (ja) | ４，４―ジメチル―１―（ｐ―クロロフエニル）ペンタン―３―オンの製造方法 | |
| US2425224A (en) | Process of obtaining thiodiglycolic acid | |
| KR100228737B1 (ko) | 말론산에스터 폐액으로부터 말론산디알킬에스터의 제조방법 | |
| US6274766B1 (en) | Process for purifying α-keto acids | |
| JPS585194B2 (ja) | Ｄｌ−システインまたはシスチンの製造方法 | |
| KR810001173B1 (ko) | 신규의 대응 니트릴로부터 5-치환-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]-피롤-1-카르복실 산을 제조하는 방법 | |
| IE50863B1 (en) | Process for preparing acetic acid derivatives | |
| RU2089541C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров n-аминобензойной кислоты | |
| JP2002060366A (ja) | アセタールの加水分解方法 | |
| KR19990020595A (ko) | 말론산에스터 폐액으로부터 말론산디알킬에스터의 제조방법 | |
| US20170369442A1 (en) | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |