CN107043327B

CN107043327B - 一种己二酸单乙酯的合成方法

Info

Publication number: CN107043327B
Application number: CN201710333786.2A
Authority: CN
Inventors: 谭雪良; 钱庆; 石晓青; 邵敏; 张佳瑜; 任俭
Original assignee: Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2017-05-12
Publication date: 2020-11-03
Anticipated expiration: 2037-05-12
Also published as: CN107043327A

Abstract

一种己二酸单乙酯的合成方法，步骤：先将己二酸、酸、乙醇和水在有机溶剂中加热并保温，再在保温结束后分层去除酸水层，酸水层回用于下一轮反应，得到有机层；将得到的有机层浓缩，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；将得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经萃取剂连续流萃取纯化提取，再经浓缩得到己二酸单乙酯。反应机理简单，反应时间短，己二酸单乙酯的mol收率可达97‑98%，纯度可达99%以上；酸和碱的用量显著降低；分出的酸水层可重复套用至下一轮的反应中；工艺流程简单，设备操作简便，能耗降低，减轻劳动强度；体现绿色生产；萃取工艺简单、快速有效，且萃取剂处理后循环使用，节约操作成本，易于工业化放大生产和连续化操作。

Description

一种己二酸单乙酯的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物中间体的制备技术领域，具体涉及一种己二酸单乙酯的合成方法。

背景技术

己二酸单乙酯，分子式C₈H₁₄O₄，分子量174.2。室温下为白色或粉红色结晶固体。熔点：28～29℃，沸点：285℃(760mmHg)，折光率：n20D1.4390，相对密度：0.986。不溶于水，易溶于醇、醚等有机溶剂。该用途为医药产品中间体。

已有技术对己二酸单乙酯的合成方法之一是：将己二酸与乙醇于甲苯等溶剂中，在浓硫酸或盐酸等酸催化剂作用下，加热回流，反应脱水形成酯，反应产物中含有较大量的己二酸二乙酯和己二酸，分离去除固体己二酸后，滤液经溶剂溶解、酸碱中和、溶剂提取己二酸二乙酯、水层调酸、溶剂提取，得己二酸单乙酯溶液、经干燥和蒸馏提纯等步骤得到目标产品己二酸单乙酯。其反应方程式如下式所示：

上述对己二酸单乙酯的合成方法之一的缺点：反应过程中回流反应，反应产物为混合物，有较大量的己二酸二乙酯和己二酸，还有过量的乙醇。首先需通过过滤除去固体己二酸，得反应液再用氢氧化钠与己二酸单乙酯形成钠盐，利用钠盐易溶于水，有效地与不溶于水的己二酸二乙酯进行分离，水中加入甲苯提取己二酸二乙酯，分层去除上层甲苯，得己二酸单乙酯钠盐水层，水层中加入甲苯，用盐酸酸化使形成的己二酸单乙酯重新从水相转入到甲苯中，再分去水层得甲苯层，此为纯的己二酸单乙酯甲苯溶液。此法的工艺设计思路虽然能巧妙地提纯己二酸单乙酯，但是有大量未反应的己二酸固体，反应过程中己二酸二乙酯产物较多，酸碱提纯过程中用了大量的碱、酸以及水，因此总体来说生产周期长、水用量大、酸和碱中和反应不仅浪废了大量酸碱，而且产生了大量的盐，固体处理工作量极大，收率也只有在80％左右。所以此工艺不是绿色环保节能节水的工艺。

已有技术对己二酸单乙酯的合成方法之二(公告号CN102351691B)是：将己二酸和硫酸在有机溶剂中进行加热回流脱水制得己二酸酐，再除去硫酸后，滴加乙醇至己二酸酐中，得到己二酸单乙酯。由于此法先形成己二酸酐，反应是惧水反应，因而操作难度相对较大。且升温回流温度在145℃以上、反应时间长、温度高以及需消耗大量浓硫酸，故生产过程存在一定的安全隐患，并不是安全绿色的生产工艺。

此外，前述CN102351691B在对己二酸单乙酯的蒸馏过程中，由于己二酸二乙酯沸点低于己二酸单乙酯，因而己二酸二乙酯率先蒸出，少量的己二酸二乙酯蒸出后，大量纯的己二酸单乙酯在反应釜内只能通过提高温度才得以蒸出，于是己二酸单乙酯在高温环境下长时间蒸馏易导致受热分解，经所作的实验证明分解程度在2-4％左右，因此高温蒸馏会导致己二酸单乙酯分解而显著影响收率，且高温蒸馏对生产存在安全隐患。

发明内容

本发明目的是要提供一种己二酸单乙酯合成方法，该方法工艺简单、反应副产物减少、投料量增加、萃取剂连续流萃取纯化、产品收率和纯度高、操作容易、操作者劳动强度低以及安全性高。

本发明的任务是这样来完成的，一种己二酸单乙酯的合成方法，包括以下步骤：

A)有机层制备，先将己二酸、酸、乙醇和水在有机溶剂中加热并保温，再在保温结束后分层去除酸水层，酸水层回用于下一轮反应的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层浓缩，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经萃取剂连续流萃取纯化提取，再经浓缩得到己二酸单乙酯。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的己二酸、乙醇、酸、有机溶剂以及水五者的重量比为1∶0.3-0.6∶0.01-0.2∶0.1-10∶0.1-3。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的酸为质量％比浓度为2-10％的盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、硼酸或有机磺酸。

在本发明的又一个具体的实施例中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、辛烷、三氯甲烷、二氯乙烷。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述乙醇的质量％比浓度为90-100％；

在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤A)中所述的加热的温度为50-90℃，所述保温的保温时间为2-10h。

在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的浓缩为减压浓缩，减压压力为-0.06Mpa～-0.095MPa并且温度为20-80℃。

在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的经萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下步骤：

a)先将萃取剂作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为30-60℃的循环水；

b)再将己二酸单乙酯初品浓缩液以及萃取剂同时泵入萃取器内；

c)而后连续从逆流萃取的顶部得到轻相，该轻相为杂质有机层，并从逆流萃取的底部得到重相，该重相为料液有机层；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的己二酸单乙酯初品浓缩液与所述萃取剂的重量比为1∶3.5-4.5。

在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的萃取剂为正己烷、环己烷、正辛烷或石油醚。

本发明提供的技术方案的技术效果之一，反应机理简单，反应时间短，并且由于采用了萃取剂连续流萃取纯化提取，因而己二酸单乙酯的mol收率可达97-98％，纯度可达99％以上；之二，酸和碱的用量显著降低，有助于体现节能和保护环境；之三，分出的酸水层可重复套用至下一轮的反应中，可不再投入酸；之四，工艺流程简单，设备操作简便，减少了能源消耗，减轻了操作者的劳动强度；之五，分出的酸水重复套用，反应过程中不会产生废水，得以体现绿色生产；之六，萃取工艺简单、快速有效，且萃取剂处理后循环使用，节约了操作成本，经济可行，易于工业化放大生产和连续化操作。

具体实施方式：

实施例1：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度2％的盐酸、质量％比浓度为90％的乙醇和水在己烷中加热至90℃并在90℃下保温2h，己二酸、质量％比浓度为90％的乙醇、质量％比浓度2％的盐酸、己烷和水这五者之间的重量比为1∶0.6∶0.01∶5∶1.5，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.095MPa并且温度即内部温度为20℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经正己烷作为萃取剂进行连续流萃取纯化提取，该萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下四个步骤：

a)先将萃取剂(正己烷)作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为30℃的循环水；

c)而后连续分别从逆流萃取的顶部得到轻相，该轻相为杂质有机层，并从逆流萃取的底部得到重相，该重相为料液有机层；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为97.8％且纯度为99.4％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例2：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度10％的磷酸、质量％比浓度为100％的乙醇和水在二甲苯中加热至50℃并在50℃下保温10h，己二酸、质量％比浓度为100％的乙醇、质量％比浓度10％的磷酸、二甲苯和水这五者之间的重量比为1∶0.3∶0.05∶0.1∶3，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.07MPa并且温度即内部温度为40℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经环己烷作为萃取剂进行连续流萃取纯化提取，该萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下四个步骤：

a)先将萃取剂(即环己烷)作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为45℃的循环水；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为97.5％且纯度为99.5％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例3：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度8％的硫酸、质量％比浓度为95％的乙醇和水在甲苯中加热至80℃并在80℃下保温3h，己二酸、质量％比浓度为95％的乙醇、质量％比浓度8％的硫酸、甲苯和水这五者之间的重量比为1∶0.5∶0.08∶10∶2，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.060MPa并且温度即内部温度为80℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经石油醚作为萃取剂进行连续流萃取纯化提取，该萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下四个步骤：

a)先将萃取剂即石油醚作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为60℃的循环水；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为97.3％且纯度为99.2％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例4：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度5％的硼酸、质量％比浓度为90％的乙醇和水在戊烷中加热至70℃并在70℃下保温6h，己二酸、质量％比浓度为90％的乙醇、质量％比浓度5％的硼酸、戊烷和水这五者之间的重量比为1∶0.4∶0.15∶0.8∶0.1，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.08MPa并且温度即内部温度为70℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经正辛烷作为萃取剂进行连续流萃取纯化提取，该萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下四个步骤：

a)先将萃取剂即正辛烷作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为50℃的循环水；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为97.86％且纯度为99.04％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例5：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度6％的醋酸、质量％比浓度为95％的乙醇和水在二氯乙烷中加热至60℃并在60℃下保温8h，己二酸、质量％比浓度为95％的乙醇、质量％比浓度6％的醋酸、二氯乙烷和水这五者之间的重量比为1∶0.45∶0.2∶4∶0.7，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.085MPa并且温度即内部温度为60℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B)得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经正庚烷作为萃取剂进行连续流萃取纯化提取，该萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下四个步骤：

a)先将萃取剂即正庚烷作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为40℃的循环水；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为98％且纯度为99.38％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例6：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度5％的盐酸、质量％比浓度为95％的乙醇和水在辛烷中加热至55℃并在55℃下保温6h，己二酸、质量％比浓度为95％的乙醇、质量％比浓度5％的盐酸、辛烷和水这五者之间的重量比为1∶0.3∶0.15∶5∶2，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

B)浓缩，将由步骤A)得到的有机层减压浓缩，减压压力为-0.080MPa并且温度即内部温度为60℃，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

a)先将萃取剂即正庚烷作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为52℃的循环水；

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩，得到mol收率为98.25％且纯度为99.34％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

实施例7：

A)制备有机层，先将己二酸、质量％比浓度6％的醋酸、质量％比浓度为95％的乙醇和水在氯仿中加热至60℃并在60℃下保温8h，己二酸、质量％比浓度为95％的乙醇、质量％比浓度6％的醋酸、氯仿和水这五者之间的重量比为1∶0.45∶0.2∶4∶0.7，保温结束后分层，除去酸水层，该酸水层回用于下一轮反应的步骤A)即回用于下一轮制备己二酸单乙酯的步骤A)，得到有机层；

a)先将萃取剂即正庚烷作为轻相从萃取器下部泵入，从萃取器上部流出，并向萃取器的夹套中通入温度为35℃的循环水；

c)而后连续分别从逆流萃取的顶部得到轻相，该轻相为杂质有机层，并从逆流萃取的底部得到重相，该重相为料液有机层。

d)最后将得到的重相即料液有机层浓缩得到mol收率为98.4％且纯度为99.26％的己二酸单乙酯，轻相回收萃取剂，回收的萃取剂循环使用。

Claims

1.一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

A)有机层制备，先将己二酸、酸、乙醇和水在有机溶剂中加热并保温，再在保温结束后分层去除酸水层，酸水层回用于下一轮反应的步骤A)，得到有机层；其中：所述的酸为质量%比浓度为2-10%的盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、硼酸或有机磺酸；所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、辛烷、三氯甲烷、二氯乙烷；

B)浓缩，将由步骤A）得到的有机层浓缩，得到己二酸单乙酯初品浓缩液；

C)萃取纯化，将由步骤B）得到的己二酸单乙酯初品浓缩液经萃取剂连续流萃取纯化提取，再经浓缩得到己二酸单乙酯；其中：步骤A）中所述的己二酸；乙醇；酸；有机溶剂；水五者的重量比为1∶0.3-0.6∶0.01-0.2∶0.1-10∶0.1-3。

2.根据权利要求1所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于所述乙醇的质量%比浓度为90-100%。

3.根据权利要求1所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于步骤A）中所述的加热的温度为50-90℃，所述保温的保温时间为2-10h。

4.根据权利要求1所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于步骤B）中所述的浓缩为减压浓缩，减压压力为-0.06Mpa～-0.095MPa并且温度为20-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于步骤C）中所述的经萃取剂连续流萃取纯化提取包括以下步骤：

6.根据权利要求1所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于步骤C）中所述的己二酸单乙酯初品浓缩液与所述萃取剂的重量比为1∶3.5-4.5。

7.根据权利要求1或5所述的一种己二酸单乙酯的合成方法，其特征在于所述的萃取剂为正己烷、环己烷、正辛烷或石油醚。