CS197291B2 - Process for preparing di-n-propylacetic acid - Google Patents
Process for preparing di-n-propylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS197291B2 CS197291B2 CS773336A CS333677A CS197291B2 CS 197291 B2 CS197291 B2 CS 197291B2 CS 773336 A CS773336 A CS 773336A CS 333677 A CS333677 A CS 333677A CS 197291 B2 CS197291 B2 CS 197291B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propyl
- acid
- sodium
- acetic acid
- nitrile
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)CCC YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 18
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 2
- IFTIBNDWGNYRLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylacetamide Chemical compound CCCN(C(C)=O)CCC IFTIBNDWGNYRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 34
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 18
- UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)(C#N)CCC UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 13
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 abstract description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 abstract 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(O)=O GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C#N)(C(C)C)C(O)=O UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C(C)C FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(C)=O IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopentanoic acid Chemical compound CCCC(C#N)C(O)=O NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)CC=C OKJQSUPURXTNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJPVWFIBILILQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanamide Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(N)=O UMJPVWFIBILILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJIUNWBQLGEYHK-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)(=O)OCC.C(C)O Chemical compound [Na].C(C)(=O)OCC.C(C)O KJIUNWBQLGEYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002447 thiram Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(54) Způsob výroby di-n-propyloctové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby di-n-propyloctové kyseliny vzorce I
CH3-CH2—CH2 O \ II
CH—C—OH (I), /
СНз—CH2—CHž jakož i jejích netoxických solí s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin, jaké lithných, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí.
Di-n-propyloctová kyselina a její soli s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin jsou známe produkty, jejichž farmakologické vlastnosti, byly již zveřejněny ve francouzském patentu na léčiva č. 2442. Zvláště mají neurotropní vlastnosti a obzvláště pak vysoce cenné antikonvulsivní vlastnosti.
V současné době představuje dl-n-propyloctan sodný, všeobecně známý jako „natriumvalproát“, jeden z nejvýznamnějších a obchodně nejrozšířenějších antiepileptických prostředků. Je také používán při poruchách charakteru a osobnosti, spojených s epilepsií.
Jeden z nejobvyklejších a nejpoužívaněj- '
ších způsobů přípravy di-n-propyloctové kyseliny a jejích solí s alkalickými kovy spočívá v zahřívání malonanu ethylnatého za tlaku v prostředí methanolu nejprve š mq-. thylátem sodným a potom s allylchloriclem... Tyto dvě operace se provádějí dvěma rozdíl· nými pracovními postupy. ; s '
Diallylmalonan ethylnatý se potoiii, Zmýdelní hydroxidem sodným a vzniklá sůl 0kyselením poskytne dlallylmalonovou‘kyselinou, která se zahříváním dekárboxylúje ná diallyloctovou kyselinu, která še potom hydrogenuje na paládium na uhlí n-a kyselinu di-n-propyloctovou. · : ’’’
Tento výrobní postup sě vyznačuje pětť siupnb z nichž první sestává’ zé > dvou fází. Dále pak podmínky při provádění; které musí být respektovány, vyvolávají :pótíže technmké povahy, jako zahřívání za tlaku a katalytická hydrogenace.
Navíc pak vedlejší reakce mohou způsobovat tvorbu nečistot, například současnou tvorbu 2-allylvalerolaktonu vedlo diallylmolonove kyseliny, čemuž musí být bráněno.
Všechny tyto obtíže mají nepříznivý vliv na výtěžek a na výrobní náklady konečného výrobku.
Nalezení způsobu přípravy di-n-propyloctové kyseliny a jejích solí s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických ze197291 in'n, který- odstraňuje shora uváděné nevýhody, má proto velkou důležitost.
Synthesa dialkyloctových kyselin z dialkylacetonitrilů, získaných z esterů kyanoctové kyseliny, byla popsána v literatuře ve zvláštním případě jistých dialkyloctových kyselin. Například přípravu diisopropyloctové kyseliny hydrolysou dilsopropylacetonitrilu popsal Sarel se spolupracovníky v J. Am. Chem. Soc. 78, 5416-5420 (1956] a Tsai se spolupracovníky v J. Am. Chem. Soc. 79, 2530 (1957).
Tyto způsoby se vyznačují pěti nebo šesti zcela odlišnými stupni, přičemž se vychází z některého esteru kyseleny kyanoctové a sestávají z těchto fází:
— alkylace, k získání . esteru diisopropylkyanoctové kyseliny, — odstraňování monoalkylovaného esteru, — zmýdelnění esteru diisopropylkyanoctové kysehny, — dekarboxylace ď'sopropylkyanoctové kysoTny k získání diisopropylacetonitrilu, — hydrolysa kyselinou sírovou na amid, kterou následuje hydrolysa na diisopropylcctovou kyselinu (s intermediární isolací amidu) v případě postupu podle Sarela a spolupracovníků a bez isolace am;du v případě postupu podle Tsaie a spolupracovníků.
Tedy Sarel a spolupracovníci připravili diisopropyloctovou kyselinu z esteru kyseliny kyanoctové zahříváním alkoholického rozteku tohoto esteru se sodíkem a několikahodinovou reakcí této směsi s přebytkem iscprcpylíodidu. Monoalkylova.ný produkt se odstraní pomocí 10% roztoku hydroxidu sodného a na surový dialkylester získaný tímto způsobem se pak působí 35 % roztokem hydroxidu draselného 16 hodin. Po -okyselení získaná ďisopropylkyanoctová kyselina se dekarboxyluje destilací v přítomnosti dvojnásobku její hmotnosti taveného hydroxidu draselného - ÍMARSHALL·- J. Chem. Soc. 2754 až 2761 /1930//). Takto získaný diisopropylacetoirtril - se pak hydrolysuje v přítomnosti dvojnásobku - - jeho hmotnosti 96% - kyseliny sirové - při 140 až 155 °C po dobu 75 minut a surový dlisopropylacetamid se pak hydrolysuje - dvojnásobkem jeho hmotnosti 75 % kysePny sírová jednu hodinu při 80 až 85 °C v přítomnosti práškovitého dusitanu sodného (4,15 mol dusitanu na 1 mol amidu).
Pokud se týče Tsam a spolupracovníků, tito autoři také připravili diisopropyloctovou kyselinu z dřisopropyli^iceitoni^trilu získaného nejprve reakcí kyanoctanu ethylnatého s isopropyljoďdem zahříváním 3 hodiny pod zpětným chladičem v přítomnosti ethylátu sodného v prostředí ethanolu a opětným přidáním ethylátu sodného následovaném isopropyljod ‘ dem a zahříváním reakční směsi znovu 3 hodiny k varu pod zpětným chlaďčem. Po dalším přidání ethylátu sodného následovaném -isopropyljodidem -á opět zahříváním 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem získaný diisopropylovaný derivát se promyje 15% roztokem hydroxidu draselného a potom se hydrolysuje alkoholickým roztokem 35% hydroxidu draselného varem 26 hoďn pod zpětným chladičem a diisopropylkyanoctová kyselina se zahřívá na 180 až 200 °C v přítomnosti práškovité mědi [NEWMAN a spolupracovníci: J. Am. Chem. Soc. 82, 873—875 (1960)]. Získaný diisopropylacetonitril se pak hydrolysuje 75% kyselinou sírovou (1,7 g kyseliny/g nitrilu] 30 minut při 140 °C a na amid, bez isolace, se působí dusitanem sodným (1,5 mol -dusitanu/ /1 mol iťtrilu) při teplotě 50 až 60 °C, 1 hodinu.
Vzhledem k velké příbuznosti chemické struktury mezi diisopropyloctovou kyselinou a di-n-propyloctovou kyselinou, byly konány pokusy, použít shora uvedený postup pro přípravu di-n-propyloctové kyseliny.
Pokusy za použ ’ tí způsobu podle Sarela - a spolupracovníků dávaly nízké výtěžky č'stó d4i-p.ropyloctové kyseliny, řádově- 20 %, bez izolace . ' íntermeďárního di-n-propylacetamldu: Když byl i.ntermedmrní amid hydrolyscván po isolac', jak navrhuje Sarel a spolupracovnici, výtěžky di-n-propyloctové kyscl'ny jsou směšně nízki, pod 10 %.
Podobně při použ;tí způsobu podle Tsaie a spolupracovníků byly získány výtěžky čisté d:-n-p?cpyloctové kyseliny jen 38,5 %, počítáno na výchozí ester kyanoctové kyseliny.
Tedy na závěr, všechny shora řečené metody, použité pro přípravu di-n-propyloctové kyseliny, se vyznačují složitostí a dlouhým trvánun, neč‘stotaml vzn * kajícíml v různých stupních, nutností jej;ch odstraňování a nízkými výtěžky výsledné di-n-propyloctové kyseliny.
Následkem toho je nezbytné nalézt způsob výroby di-n-propyloctové kyseliny, který má tyto vlastnosti:
— jednoduchost, pokud se týče provádění, — celkově kratší dobu, — vyšší výsledky, — n'žší výrobní náklady, trk - aby mohl být s úspěchem použit v průmyslovém měřítku.
Podle předloženého vynálezu bylo nyní nalezeno, že je možné získávat dl-n-propyloctovou kyselinu a její soli s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin, který může být použit průmyslově.
Způsobem podle vynálezu se dí-n-propyloctová kyselina vzorce I a soli s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin připravují tak, že se di-n-propylacetam'd přítomný v reakční směsi z hydrolýzy di-n-pro- pylacetonitrilu hydrolyzuje vodnou -75 až 80% kyselinou sírovou při - teplotě 40 až 80 °C v přítomnosti vodného roztoku 1,4 až •19 7 2 91
1,5 molu dusitanu sodného na 1 mol di-n-prapylacetonitrilu a vzniklá di-n-propyloctová kyselina se popřípadě uvede v reakci s hydroxidem alkalického kovu nebo s kysličníkem kovu ze skupiny alkalických zemin pro získání odpovídající soli.
Výchozí di-n-propylacetamid se připravuje z esteru kyseliny kyanoctové obecného vzorce II
ON /
H2C (II), \
COOR kde R značí alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodu methyl nebo ethyl, v prostředí n-propanolu, jednostupňovou reakcí s n-pr.opylbromidem nebo jodideift v přítomnosti n-propylátu sodného, potom zmýdelněnmi takto získaného surového esteru a ckyselením vzniklé soli silnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, se získá surová d:-n-propylkyanoctová kyselina, která se dekarboxyluje záhřevem na teplotu 140 až 190 °C, čímž se získá di-n-propylacetonitril. Takto získaný di-n-propylacetonitril se pak hydrolyzuje vodnou 75 až 80% kyselinou sírovou při teplotě od 80 do 140 °C a z<ská se surový di-n-prqpylacetamid.
Výchozí produkty obecného vzorce II jsou buď známé a byly publikovány v J. Am. Chem. Soc. 43, 205—208 (1921), nebo mohou být připraveny známými metodami.
Pokud se týče alkylace esteru kyanoctové kyseliny pomocí halogenidu, způsob použití reakčních složek je takový, že n-propylát sodný v prostředí n-propanolu se přidá při teplotě v rozmezí 45 až 55 °C к reakčnímu prostředí které obsahuje ester kyanoctové kyseliny a n-propylhalogenid. Alkylační reakce se provádí varem 3 hodiny pod zpětným chladičem.
Zmýdelnění surového esteru di-n-propylkyanoctové kyseliny se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C, 3 hodiny, pomocí 10 až 20% roztoku hydroxidu sodného nebo draselného v poměru 1,25 až 2 mol hydroxídu/1 mol esteru.
Následující okyselení může být provedeno například 36% kyselinou chlorovodíkovou při teplotě málo nižší než 40 °C.
Podle jedné varianty způsobu se zmýdelnění může provést v přítomnosti kvartérní amoniové soli, jako například trimethylcetylamoniumbromidu, benzyltrimethylamoniumchloridu nebo lauryltrimethylamoniumbronrdu.
Koncentrace kvartérních amoniových solí se může měnit od 0,005 mol do 0,1 moVl mol esteru di-n-propylkyanoctové kyseliny.
Teplota a také potřebná doba pro zmý delnění se bude měnit jako funkce množství použité kvartérní amoniové soli.
Při koncentraci kvartérní amoniové soli 0,1 mol, mol esteru bude zmýdelnění trvat 3 hodiny při 30 °C a při koncentraci 0,005 mol/ /1 mol esteru bude trvat 1 hodinu při 60 až 65 °C.
Pokud se týče dekarboxylační fáze, tato může být uskutečněna se surovou di-n-propylkyancctovou kyselinou při 140 až 190 °C, s výhodou při 175 až 190 °C.
Podle jedné varianty této operace, dekarboxylace di-n-propylkyanoctové kyseliny může být prováděna nepřetržitě. Když se jmenovaná kyselina vyhřeje na teplotu 185 až 190 °C a započne dekarboxylační reakce, provádí se kontinuální přivádění -di-n-propylkyancctové kyseliny a současně dochází к Gdvádění uvolněného kysličníku uhličitého a vzniklého di-n-propylacetonitrilm
Pokud se týče hydrolysy di-n-propylacetontrilu, tato se s výhodou provádí pomocí 8.0% kyseliny sírové v poměru 3 až 5 g zředěné kyseliny/g nitrilu, například 3,75 g zředěná kyseliny/g nitrilu, 90 minut při 80 až 85 °C a přidáním vodného roztoku dusitanu sodného к vzniklému amidu v poměru 1,4 mol dus.tanu/1 mol di-n-propylacetonitrilu, trvá reakce při 40 až 50 °C 2 hodiny. Může být také výhodné použít 75% vodnou kyseT.nu sírovou v poměru 1,7 g zředěné kyseliny/g nitrilu po dobu 30 minut při 140 °C, čímž se získá intsrmed:ární di-n-propylacetanrd, který se hydrolysuje v prostředí téže kyseliny sirové v přítomnosti dusTtanu sodného v poměru 1,4 až 1,5 mol dusitanu/1 mol d:-n-propylacetonitrilu, 1 hodinu při 50 až 60 °C.
Bude výhodnější použít vodný roztok dusitanu než dusitan v práškové formě, což v průmyslu má dvě nevýhody: je to především problém bezpečnosti vzhledem к uvolňování nitrosních par a potom problém silné lokální koncentrace dusitanu, což podporuje tvorbu nitrosních par a dochází к nedostatečné kontrole teploty.
Způsob podle vynálezu odstraňuje tyto potíže, které jsou charakterist;cké pro způsob podle Sarela a spolupracovníků a podle Tsaie a spolupracovníků, kteří přidávají dus tan sodný ve formě prášku do hydrolysačního prostředí.
Soli di-n-propyloctové kyseliny s alkalickými kovy se připraví přidáním roztoku hydroxidu příslušného alkalického kovu к roztoku d’-n-propyloctové kyseliny. Soli s kovy ze skupiny alkalických zemin se připraví reakcí d;-n-propyloctové kyseliny s kysličníkem příslušného kovu ze skupiny alkalických zemin, jak je uvedeno v příkladech US patentu č. 3 814 812.
Způsob podle vynálezu má nepopiratelné výhody ve srovnání se způsoby zmíněnými v dosavadním stavu techniky. Na prvním místě. způsob podle vynálezu dává možnost získávat vysoké výtěžky di-n-propyloctové ky197291 seliny a jejích solí s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin v čisté formě, tj. s výtěžky nejméně 76 %, vztaženo na výchozí ester kyanoctové kyseliny, kdežto podle způsobů známých ze stavu techniky není možno získat výtěžky vyšší než 40 °/o, vztaženo na výchozí ester.
Navíc způsob podle vynálezu je určitě jednoduší než způsoby podle Sarela a spolupracovníků a Tsaie a spolupracovníků, zmíněné vpředu. Například způsob podle vynálezu umožňuje provádění alkylace esteru kyanoctové kyseliny v jedné fázi, včetně jediného přidávání n-propylhalogenidu a n-propylátu alkalického kovu, zatímco Tsai a spolupracovníci přidávají alkoholát a halogenid ve třech fázích.
Trvání alkylační a zmýdelňovací fáze je také značně dlouhé u známých způsobů: nejméně 8 hodin trvá alkylační fáze podle Tsaie a spolupracovníků a 26 hodin trvá zmýdelňovací fáze podle týchž autorů.
Naproti tomu způsob podle vynálezu umožňuje provedení příslušných fází, tj. alkylace a zmýdelnění, daleko rychleji než známé způsoby.
Fckud jde o zmýdelňovací fázi, čas potřebný pro tuto operaci bude výhodně zkrácen přítomností kvartérní amoniové soli, například trimethylcetylamonnimbromidu. Tato kvartérní amoniová sůl přináší ještě navíc výhodné snížení nebezpečí hydrolysy nitrilové funkce u esteru di-n-propylkyanoctové kyseliny.
Dále pak dekarboxylační fáze u známých způsobů vyžaduje jak zvýšení teploty, tak přídavek dalších látek, buď hydroxidu draselného nebo práškovité mědi.
Podle vynálezu dekarboxylační fáze se provádí jednoduše zahříváním di-n-propylkyanoctové kyseliny.
Konečně, hydrolysa di-n-propylacetonitrilu se provádí podle Sarela a spolupracovníků ve dvou stupních a je třeba dvou rozdílných koncentrací kyseliny sírové a isolace intermediárního di-n-propylacetamidu, čemuž se lze vyhnout při použití způsobu podle vynálezu.
Jinou nevýhodou, kterou vykazují způsoby uváděné v dosavadním stavu techniky, jsou vedle alkylační fáze, taká zpětné získávání rozpouštědel, nezreagovaných reakčních složek a vedlejších produktů vzniklých během reakce.
Tato operace, tj. zpětné získávání, je dosti obtížná při použití ethylátu sodného a ethanolu, nebo methylátu sodného a methanolu, je však usnadněna při užití dvojice n-propylát sodný a n-propanol, kdy se snáze destilací odděluje nezreagovaný n-propylhalogenid, při reakci vzniklý ether a alkohol uvolněný transesterifikací esteru kyanoctové kyseliny n-propanolem.
Všechny tyto nevýhody, které vykazují způsoby uváděné v dosavadním stavu techniky, zvyšují množství použitého materiálu, pracovní síly a spotřebu energie, což zvyšuje výrobní náklady.
Mezi nevýhodami známých způsobů není také zanedbatelná přítomnost škodlivých nečistot v různých stupních procesu.
Tyto nečistoty, které jsou přítomny v každé fázi, během procesu neobyčejně komplikují úspěšné provádění jmenovaných postupů. Bylo tedy nutné, odstraňovat je v každém stupni, což značně zvyšuje mezioperace, které jsou v průmyslovém měřítku vždy nákladné.
Například způsoby uváděné ve stavu techniky vyžadují oddělení monoalkylovaného produktu po alkylační fázi, což se provádí pomocí 10% hydroxidu draselného.
Alkylační reakce prováděná v rozsahu způsobu podle vynálezu umožňuje odstranit intermed^ární čištění esteru di-n-propylkyancctové kyseliny, neboť tento ester může být použit v surovém stavu.
Ve skutečnosti bylo pozorováno, že když se používá alkylačních reakčních složek způsobem podle vynálezu, což spočívá v podstatě v přidávání n-propylátu sodného a n-propanolu do prostředí, které tvoří ester obecného vzorce II a n-propylhalogenid, získá se hlavní výhoda v tom, že se v maximální míre zabrání tvorbě esteru monopropylkyanoctové kyseliny, který se tvoří ve značné míře když se n-propylhalogenid přidává do směsi esteru kyanoctové kyseliny a n-propylátu sodného. Tento ester kyseliny monopropylkyanoctové ve skutečnosti má za následek vznik valeronitrilu a potom kyseliny valerové, která je obzvláště nepříjemná pro svůj odporný zápach. Je proto nezbytné, aby tato valerová kyselina byla odstraněna z konečné di-n-propyloctové kyseliny.
Použ’tí alkylačních reakčních složek způsobem podle vynálezu umožňuje podstatné snížení obsahu valeronitrilu v dBn^propylacetonttrilu. Tento obsah se pohybuje u způsobů již známých okolo 4.6 % a u způsobu podle vynálezu je jen 0,3%.
Navíc, použití n-propylátu sodného a n-propanolu podle tohoto vynálezu bylo shledáno jako daleko výhodnější než použití ethylátu sodného a ethanolu, nebo methylátu sodného a methanolu, jak bylo navrženo u způsobů známých z dosavadního stavu techniky.
Bylo totiž skutečně zjištěno, že obsah esteru monopropylkyanoctové kyseliny v surovém esteru di-n-propylkyanoctové kyseliny, který potom vede к tvorbě valeronitrilu a kyseliny valerové, stoupá a může se pohybovat od 2 do 5 %, když teplota varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem je příliš nízká po dobu alkylační fáze, jak tomu je v případě použití methanolu nebo ethanolu.
Navíc bylo shledáno, že ρουζ’ΐί dvojice ethylát sodný — ethanol může dávat vzrnk nezanedbatelnému množství ethylesteru n197291
-propylkyanoctové kyseliny během alkylační fáze, a to v množství okolo 1 %.
Dále pak zmýdelnění surového esteru di-n-propylkyanoctové kyseliny podle způsobů známých ze stavu techniky, tj. pomocí 35% hydroxidu draselného pod dobu od 16 do 26 hodin, poskytuje surovou di-n-propylkyanoctovou kyselinu, která obsahuje od 18 do 34 % nečistoty, kterou pravděpodobně je ester di-n-p.ropylformamldoctové kyseliny. Tato posledně jmenovaná látka nemůže vést k meziproduktu di-n-propylacetonitrilu, ale k di-n-propylacetamidu. Jelikož di-n-propylacetonitril, získaný po dekarboxylaci odpovídající kyanoctové kyseliny se isoluje přímo destilací, jmenovaný di-n-propylacetamid se ztrácí, což snižuje výtěžek nitrilu a současně i výtěžek konečné di-n-propyloctové kyseliny. ,
Opět způsob podle vynálezu odstraňuje tuto nevýhodu.
Ze shora uvedeného vyplývá, že způsob podle vynálezu má bezesporu výhody oproti způsobům známým ze stavu techniky.
Způsob podle vynálezu byl taktéž shledán jako lepší než dříve známé zmiňované . konvenční způsoby. Například každý stupeň způsobu podle vynálezu spočívá v jednorázovém dávkování reakčních složek, což není u konvenčních způsobů. Za druhé, způsob podle vynálezu dává vznik jen minimálnímu množství nečistot, které se dají snadno odstranit.
Konečně, způsob podle vynálezu j,e obzvláště hospodárný. Náklady na výrobu di-n-propyloctové kyseliny a jejích solí s alkalickými kovy a s kovy ze skupiny alkalických zemin, při výrobě způsobem podle vynálezu, jsou 2 až 2 - l/2krát menší než podle konvenčních způsobů.
Následující příklady ilustrují provádění způsobu podle vynálezu, avšak nijak jej neomezují.
Přikladl
Příprava · di-n-propyloctové kyseliny
a) Di-n-propylkyanoctová kyselina
Nejprve se připraví roztok n-propylátu sodného ze 7,42 g [0,322 mol) sodíku a 180 mililitrů bezvodého n-propanolu, zahříváním k slabému refluxu až se sodík rozpustí.
Do 500 ml kulaté baňky, opatřené kapací nálevkou, mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem, se dá 16,95 g (0,141 mol) kyanoctanu ethylnatého a 40,69 g (0,33 mol) h-prcpylbromidu. Směs se vyhřeje na 45 °C a potom se za míchání pomalu přidá předem připravený roztok n-propylátu sodného, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje mírným vnějším chlazením při 50 až 55 °C. Na konci přidávání se směs během 30 minut přivede k varu pod zpětným chladičem a vaří - se 3 hodiny. Potom se oddestiluje n-pro pancl a desťlace se zastaví, když teplota zbylé hmoty dosáhla 115 - °C.
Tímto způsobem získaný surový ester se p^k zpracuje s roztokem 7,5 g hydroxidu sodného ve formě pelet v 67,5 ml vody. Směs se dá do 250 ml kulaté baňky opatřené chladičem a potom se reakční směs zvolna přivede na 60 až 70 °C. Tato - teplota se udržuje 3 hodiny, potom se směs ochladí asi na 50 °C a uvolněný ethanol a zbytek n-propanolu se odstraní za sníženého tlaku 9,33 kPa. Takto získaný roztok se ochladí - na 20 °C a za ' míchání se okyselí přídavkem 26,25 g 36% kyselmy chlorovodíkové. ' Během této operace se teplota reakční směsi udržuje chlazením pod 40 °C. V míchání se pokračuje 30 minut. Olejovitá vrstva di-n-propylkyanoctové kyseliny se dekantuje a vodná fáze se extrahuje 35 ml toluenu. Toluenový extrakt se přidá k dekantované di-n-propylkyancctové kyselině a potom se toluenový roztok v dělicí nálevce vypere roztokem 1,5 g chloridu sodného ve 14 ml vody. Toluenová fáze se oddělí a toluen se oddestiluje při atmosférickém tlaku.
Tímto způsobem sezíská 25 g surové di-n-propylkyanoctové kyseliny.
b) DMvpropylacetonitril
Do 100 ml kulaté baňky opatřené teploměrem a chladičem se vnese 25 g surové di-n-propylkyanoctové kyseliny získané shora popsaným způsobem, a - směs se zahřívá nu olejové lázni.
Dokarboxylace započne při , teplotě těsně okolo 140 °C. Směs so pak přivede k varu pod zpětným chladičem, tj. na teplotu okolo 160 °C, -a potom během 2 hodin na - 190 °C. Tato. teplota se udržuje tak dlouho, až ustane vývoj plynu, což vyžaduje 2 hodin. Di-n-propylacetonitril takto získaný se pak pomalu destiluje a frakce přecházející v rozmezí 165 až 175 °C se shromažďuje. Potom se provede druhá destilace.
Tímto způsobem se získá 14,7 g di-n-propylacetcnltrilu o teplotě varu 170- °C. Výtěžek je 83 %, počítáno na kyanoctan ethylnatý.
c) Di-n-propyloctová kyselina
Do 100 ml - kulaté baňky, opatřené mechanickým míchadlem, kapací nálevkou, přívodem dusíku, teploměrem a chladičem,, se vnese 40 g 80% kyseliny sírové. Kapací nálevkou se potom pomalu přidá 8 g (0,064 mol) di-n-propylacetonitrllu, připraveného shora popsaným způsobem. Směs se zahřeje na 80 až 82 °C a při této teplotě se udržuje 2 hodiny. Potom se ochladí na 50 až 52 °C a mírným vnějším chlazením se tato teplota udržuje, přičemž se za prudkého míchání pomocí nálevky - vnese - roztok 6,2 g (0,09 mol) dusitanu sodného v 10 ml vody. Po skončení přidávání se směs ochladí na 20 °C, pod mírným proudem dusíku se dělicí nálevkou přidá 30 ml vody. V míchání se pokra197291 č'ýe 30 nťnnt a pak se směs ponechá stát 30 m ' nut v děTcí nálevce. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 10 ml toluenu. Tato toluenová fáze se přidá k sujpvé ď-n-propyloctové kyselině a toluenový roztek ss extrahuje roztokem 2,8 g hydroxidu sodného ve 25 ml vody. Po dekantaci se toluenová fáze odstraní a alkalická vodná fáze se okyselí přídavkem 8 g 36% kyseliny chlorovodíkové. Po dekantaci se orgamcká fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Obě organické fáze se spojí a třikrát p.) sobě se properou 8 ml vody. Toluen ss oddestiluje za atmosférického tlaku a zbytek v hmotnosti 9 g představuje surovou di-n-propyloctovou kyselinu. Výtěžek = 97 procentům.
Vyč!štění takto získané surové kyseliny se provede destilací za sníženého tlaku. Teplota varu 105 až 108 °C/0,66 kPa.
Tak se získá 8,55 g čisté di-n-propyloctové kyseliny. Výtěžek 92,7 %, počítáno ·na výchozí d · -n-propylacetonitril.
Další pokusy přípravy dl-n-propyloctové kyseliny byly vedeny analogicky jako v příkladu 1, avšak za těchto pracovních podmínek:
— hydrolysa 125,2 g (1 mol) di-n-propylacetonitrilu byla provedena 75% vodnou kyselinou sírovou v poměru 1,7 g zředěné kyseliny/g di-n-propylacetonitrilu, — teplota při hydrolyse dí-n-propylacetonitrilu na surový neisolovaný di-n-propylacetamid byla 140 °C, — doba zmýdelňování di-n-propylacetonitrilu na neisolovaný surový di-n-propylacetamíd byla 30 minut,
- hydrolysa neisolovaného surového di-n-propylacetamidu byla provedena v přítomnost 103,5 g (1,5 mol) dusitanu sodného, — teplota při hydrolyse neisolovaného surového di-n-propylacetamidu byla 50 až 60 °C, — doba hydrolysování neisolovaného surového di-n-propylacetamidu byla 60 minut.
První pokus poskytl výtěžek čisté di-n-prcpyloctovš kyseliny 93 % a druhý poskytl výtěžek 96 %, počítáno vždy na použitý nitril.
Příklad 2
Příprava di-n-propyloctanu sodného
Nejprve se připraví surová di-n-propyloctcvá kyselina z 8 g di-n-propyllacetnnitrilu, způsobem popsaným v příkladu 1.
Tato kyselina se čistí vysušením toluenového roztoku azeotropickou destilací a roztok se ochladí na 20 °C. Tento roztok obsahuje podle ác-dimetrické tltrace 9 g (0,062 mol) di-n-propyloctové kyseliny.
Připraví se roztok hydroxidu sodného v methanolu rozpuštěním ·2,458 g (0,0314 mol) liydrox · du sodného ve formě · tablet,.ve 13 g methanolu, přičemž se směs chlazením udržuje vlažná a pak se zfiltruje.
Do 100 ml kulaté baňky, opatřené mechan ' ckým míchadlem, teploměrem., kapací nálevkou a chlaďčem, obsahující předem připravený roztok di-n-propyloctové kyseliny v toluenu, se za prudkého míchání vnese předem připravený roztok hydroxidu sodného v methanolu. Po skončení přidávání se · · v míchání pokračuje 30 minut a pak se reakční směs odbarví aktivním uhlím. Aktivní uhlí se · odfiltruje, f ’ ltr se promyje malým množstvím toluenu a methanolu a voda· vzniklá př' neutralizaci se oddestlluje. Roztok d.-n-popyloctanu sodného v toluenu se ochladí na 20 °C a při této teplotě se udržuje za míchání 2 · hodny. Krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím acetonu a pak se vysuší.
Takto se získá 9,75 g di-n-propyloctanu sodného, tj. vo výtěžku 91,8 %, vztaženo na p oužitý d ' -n-p ropylacetonitr.?l.
Přikladl
Příprava di-n-propyloctové kyseliny
a) Di-n- propylkyanoctová kyselina
Nejprve se připraví roztok n-propylátu sodného z 50 g (2 gramatomy -j 10 %) sodíku a 804 g (1000 ml) · bezvodého n-propanolu, zahříváním na 50 až 55 °C po dobu 60 až 90 minut.
Do dvoulitrové kulaté baňky se vnese 99,1 gramu (1 mol) kyanoctanu methylnatého a 270,6 g (2,2 mol) n-propylbromidu. Směs se za míchání zahřeje na 45 až 50 °C a při této teplotě se pravidelně postupně vnese roztok n-propylátu sodného v propanolu. Tato operace trvá 60 až 75 minut.
Γο skončení přidávání se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se oddestilovává propanol až teplota zbývající směsi dostoupí na · 120 až 125 °C. Získaný surový ester se pak zpracuje · 500 · g 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a s 0,36 g cetyltrimethylmnoniumbromidu. Směs se pak vaří 1 hodnu · pod zpětným chladmem, ochladí se asi na 50 °C a potom se zbývající alkoholy odstraní destilací za sníženého tlaku 6,67 až 13,33 kPa. Získaný roztok se ochladí, · okyselí se 175 g 36% kyseliny chlorovodíkové, aniž teplota přestoupí 40 °C. Směs se nechá stát 30 minut a potom se di-n-propylkyanoctová kyselina dekantuje. Spodní vrstva se extrahuje· 250 g toluenu. Obě organické vrstvy ss spojí, vyperou 100 g čištěné vody a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a. tak se získá 154,5 gramu di-n-propylkyanoctové kyseliny, surové.
b) ÍDiinpropylacetonitril
Surová di-n-propylkyauoctová kyselina získaná shora uvedeným postupem se vnese do 250 ml kulaté baňky a postupně se uvede к varu pod zpětným chladičem a zároveň se odstraní poslední stopy toluenu pomocí Dean-Starkova odlučovače, až se dosáhne teploty 175 až 180 °C. Dekarboxylace počíná asi při 140 |ЭС a reakce je prakticky úplná za 1 hodinu pod réfluxem. Směs se udržuje pod refluxem celkem 2 hodiny. V prvních minutách refluxování vystoupí teplota reakční směsi na 205 až 210 °C a znovu klesne a zůstane konstantní v oblasti 185 °C. Směs se pak destúuje za atmosférického tlaku.
Takto se získá 102,5 g di-.n-propylacetonitrilu. Výtěžek surového produktu je 82 %, vztaženo na kyanoctan methylnatý. Výtěžek č!stého produktu je 80 %.
Podle modifikovaného postupu se di-n-propylacetonítril připraví takto:
Do. padesátllitrového smaltovaného kotlíku se vnese 30 kg di-n-propylkyanoctové kyseliny. Za míchání se obsah kotlíku vyhřeje až к refluxu na 185 až 190 °C a tato teplota se udržuje 15 minut. Přitom vzniklý di-npropylacetonitril se pak destiluje a současně se kontinuálně přivádí 69,4 kg di-n-propylkyanoctové kyseliny. Rychlost přivádění se řídí takovou rychlostí, jakou oddestilovává nitril, přičemž teplota obsahu kotle se udržuje při 185 až 190 °C.
Přivádění trvá okolo 4½ hodiny a za tuto dobu se oddestiluje 40,9 kg surového di-npropylacetonitrilu. V destilaci se pokračuje a teplota se postupně zvýší na 206 °C a na této výší se udržuje do konce operace. Tato operace trvá 6 hodin a během teto doby se získá 16,35 kg a pak opět 8,98 kg surového di-n-propylacetonitrilu. Potom se zařízení zapojí na vakuum (asi 13,33 kPa) a získá se nová frakce 1,64 kg di-n-propylacetonitrilu. Takto se získá celkem 67,87 kg surového di-. -n-propylacetonitrilu.
c) Di-n-propyloctová kyselina
Do kulaté baňky se vnese 469,5 g 80% vodné kyseliny sírové. Pak se během 15 minut přidá 125,2 g (1 mol) di-n-propylacetonitrilu a teplota se zvýší na 80 °C a udržuje se 90 minut, aby proběhla hydrolysa na amid. Baňka se ochladí na 50 °C a při této teplotě se během 2 hodin vnese roztok 96,5 gramu (1,4 mol) dusitanu sodného ve 146 g vody. Teplota reakční směsi se udržuje při této operaci při 40 až 50 °C a pak se ochladí na 15 až 20 °C.
Nitrosní páry se odstraní proudem dusíku a potom se provede hydrolysa pomocí 330 g čištěné vody, aniž by byla přitom překročena teplota 4-30 °C uvnitř baňky. Surová di-n-propyloctová kyselina, která tvoří horní vrstvu, se dekantuje a vodná fáze se pak extrahuje 140 g (160 ml) toluenu. Organické fáze se spojí a kyselina se extrahuje ve formě sodné soli pomocí roztoku 44 g hydrox:du sodného ve 250 g čištěné vody. Za míchání se vše ohřeje na 60 °C a udržuje se 15 nrnut, horní toluenová fáze obsahující nečistoty které nejsou schopné tvořit sůl se odstraní dekantací a pak se vodná fáze obsahující di-n-propyloctan sodný okyselí při teplotě místnosti postupným přidáním 120 g 36% kyseliny chlorovodíkové. Ověří se zřetelně kyselá hodnota pH, horní vrstva, kterou tvoří di-n-propyloctová kyselina se dekantuje a vodná vrstva se extrahuje 140 g toluenu. Obě organické fáze se spojí, properou se třikrát vždy 50 g čištěné vody na pH >4 a toluenový roztok se azeotropicky zbaví vody. Surová di-n-propyloctová kyselina takto získaná se vyčistí destilací za sníženého tlaku a jímá se frakce 105 až 108 °C/ /0,66 kPa.
Takto se získá d -n-propyloctová kyselina ve výtěžku 92;6 %.
Příklad 4
Příprava di-n-propyloctanu sodného
290 g (asi 1 mol) toluenového roztoku surové di-n-propyloctové kyseliny získané v příkladu 3, se dá do 1000 ml Erlenmeyerovy baňky. Přidáním toluenu se připraví asi 28% roztok a potom se postupně za míchání vnese 16% roztok hydroxidu sodného v methanolu (39,2 g hydroxidu sodného ve 210 g methanolu). Reakční směs se pak čistí při teplotě místnosti 30 minut aktivním uhlím. Směs se zfiltruje přes skleněnou fritu a propláchne se 40 g toluenu a potom 20 g methanolu. Filtráty se spojí, vnesou se do 1000 ml kulaté baňky a methanol a voda se odstraní destilací za atmosférického tlaku až se dosáhne v hlavě kolony teplota 108 až 110 °C, přičemž se postupně přidá 140 g toluenu, aby se zabránilo přílišnému zhoustnutí.
Takto se získá 670 g destilátu. Ten se ochladí na teplotu místnosti ve vodní lázni a po 2 hodinách stání při -f-15 až 20 °C pod dusíkovou atmosférou se získaný produkt odsaje, postupně se promyje 15 g ledem ochlazeného acetonu a pak 15 g ledem ochlazeného acetonu obsahujícího 0,28 g di-n-propyloctové kyseliny. Produkt se vysuší do konstantní hmotnosti ve vakuu v slabém proudu dusíku, při teplotě 50 °C.
Takto se získá di-n-propyloctan sodný ve výtěžku 99 %, vztaženo na použitou di-n-propyloctovou kyselinu.
Při jiných pokusech provedených stejným způsobem byl získán di-n-propyloctan sodný ve výtěžku 99,7 % a 99,8 %, počítáno na di-n-propyloctovou kyselinu.
Příklad 5
Příprava di-n-propyloctanu vápenatého
V baňce se smíchá 400 g demineralizované vody a 2,9 g kysličníku vápenatého. Směs se míchá a zahřívá na 70 °C a pak se přidá
14,4 g (0,1 molu) di-n-propyloctové kyseliny.
Teplota se pak zvýší na 80 až 90 °C a udržuje se po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruo skleněnou fritou a filtrát se zkoncentruje za vakua v odparce (p = 13,3 kPa).
Zbytek se míchá po 2 hodiny s 12 g acetonu, zfiltruje se sáním, promyje 3 g acetonu
Claims (3)
1,4 až 1,5 molu dusitanu sodného na 1 mol a vysuší v sušárně do konstantní hmotnosti (p = 26,6 kPa, t = 80 °C).
Takto se získá 10,7 g di-n-propyloctanu vápenatého ve výtěžku 65,5 %.
Stejným způsobem se získá di-n-propyloctan hořečnatý ve výtěžku 70 %.
VYNÁLEZU di-n-propylacetonitrilu a vzniklá di-n-propyloctová kyselina se popřípadě uvede v reakci s hydroxidem alkalického kovu nebo s kysličníkem kovu ze skupiny alkalických zemin pro získání odpovídající soli.
1. Způsob výroby di-n-propyloctové kyseliny vzorce I
CH3-CH2—CH2 O \ II
CH—С—ОН (I), /
СНз—CH2—CH2 a jejích netoxických solí s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík nebo lithium, a s kovy ze skupiny alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, vyznačující se tím, že se di-n-propylačetamid přítomný v reakční směsi z hydrolýzy di-n-propylacetonitrilu hydrolyzuje vodnou 75 až 80% kyselinou sírovou při teplotě 40 až 80 °C v přítomnosti vodného roztoku
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se di-n-propylacetamid hydrolyzuje 80% vodnou kyselinou sírovou v poměru 3 až 5 g zředěné kyseliny sírové na 1 g uvedeného nitrilu v přítomnosti 1,4 molu dusitanu sodného na 1 mol uvedeného nitrilu při teplotě 40 až 50 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se di-n-propylacetamid hydrolyzuje 75 % vodnou kyselinou sírovou v poměru 1,7 g zředěné kyseliny sírové na 1 g uvedeného nitrilu v přítomnosti 1,4 až 1,5 molu dusitanu sodného na 1 mol uvedeného nitrilu při teplotě 50 až 60 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7707588A FR2383907A1 (fr) | 1977-03-15 | 1977-03-15 | Procede de preparation de derives de l'acide acetique et derives obtenus par ce procede |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197291B2 true CS197291B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=9188073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773336A CS197291B2 (en) | 1977-03-15 | 1977-05-20 | Process for preparing di-n-propylacetic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4127604A (cs) |
| JP (1) | JPS53112806A (cs) |
| AR (1) | AR213000A1 (cs) |
| AT (1) | AT351011B (cs) |
| AU (1) | AU508174B2 (cs) |
| BE (1) | BE854488A (cs) |
| CA (1) | CA1077057A (cs) |
| CH (1) | CH621108A5 (cs) |
| CS (1) | CS197291B2 (cs) |
| DD (1) | DD129776A5 (cs) |
| DE (1) | DE2721264C2 (cs) |
| DK (1) | DK154417C (cs) |
| ES (1) | ES467890A1 (cs) |
| FI (1) | FI63927C (cs) |
| FR (1) | FR2383907A1 (cs) |
| GB (1) | GB1529786A (cs) |
| GR (1) | GR60800B (cs) |
| HU (1) | HU178811B (cs) |
| IE (1) | IE45346B1 (cs) |
| IL (1) | IL52023A (cs) |
| IN (1) | IN156430B (cs) |
| IT (1) | IT1080752B (cs) |
| LU (1) | LU77303A1 (cs) |
| MX (1) | MX4567E (cs) |
| NL (1) | NL176852C (cs) |
| NO (1) | NO147521C (cs) |
| NZ (1) | NZ184328A (cs) |
| OA (1) | OA05695A (cs) |
| PL (1) | PL108173B1 (cs) |
| PT (1) | PT66543B (cs) |
| SE (1) | SE418175B (cs) |
| SU (1) | SU703013A3 (cs) |
| YU (1) | YU40480B (cs) |
| ZA (1) | ZA773776B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3103776A1 (de) * | 1977-03-15 | 1982-01-07 | Sanofi, 75008 Paris | Verfahren zur herstellung von di-n-propyl-essigsaeure |
| DE2844636C2 (de) * | 1978-10-13 | 1986-07-31 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | Verfahren zur Herstellung von Di-n- propylessigsäure |
| DE2844638A1 (de) * | 1978-10-13 | 1980-04-17 | Ruhrchemie Ag | Verfahren zur herstellung von di-n- propylessigsaeure |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| AU538751B2 (en) * | 1979-08-20 | 1984-08-23 | Abbott Laboratories | Complex valproate salts |
| US4988731A (en) * | 1979-08-20 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| FR2470758A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel |
| JPS643178B2 (cs) * | 1980-07-28 | 1989-01-19 | Abbott Lab | |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5101070A (en) * | 1985-10-30 | 1992-03-31 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing valproic acid |
| JPS62126651U (cs) * | 1986-01-31 | 1987-08-11 | ||
| DE3718803A1 (de) * | 1987-06-02 | 1988-12-15 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von e-2-propyl-2-pentensaeure und physiologisch vertraeglichen salzen derselben |
| ATE163006T1 (de) * | 1993-06-01 | 1998-02-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pentansäurederivate |
| US5344975A (en) * | 1993-09-03 | 1994-09-06 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Process for production of lower alkanoic acids |
| JP3587473B2 (ja) * | 1994-06-23 | 2004-11-10 | 日本合成化学工業株式会社 | バルプロ酸の精製方法 |
| DE102008036495A1 (de) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Langhals, Heinz, Prof. Dr. | Persistente Pery-Imid-Radikalanionen als NIR-Farbstoffe |
| US8729300B2 (en) * | 2009-08-11 | 2014-05-20 | Sci Pharmtech, Inc. | Method for preparing metal salt of valproic acid |
| CN105017007B (zh) * | 2014-04-16 | 2019-04-16 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种丙戊酸钠化合物 |
| CN113200848A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-08-03 | 上海青平药业有限公司 | 一种丙戊酸制备新方法 |
| CN114763319B (zh) * | 2022-05-16 | 2023-03-31 | 湖南大学 | 一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2442E (fr) * | 1903-03-07 | 1904-04-07 | Gustave Henri Boisrenoult | Distributeur automatique perfectionné pour engrais ou matières pulvérulentes quelconques |
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707588A patent/FR2383907A1/fr active Granted
- 1977-04-25 IN IN621/CAL/77A patent/IN156430B/en unknown
- 1977-05-04 NO NO771578A patent/NO147521C/no unknown
- 1977-05-04 DK DK196077A patent/DK154417C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 IL IL52023A patent/IL52023A/xx unknown
- 1977-05-05 SE SE7705258A patent/SE418175B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 GR GR53388A patent/GR60800B/el unknown
- 1977-05-09 LU LU77303A patent/LU77303A1/xx unknown
- 1977-05-10 HU HU77LA916A patent/HU178811B/hu unknown
- 1977-05-10 CA CA278,112A patent/CA1077057A/en not_active Expired
- 1977-05-11 BE BE177459A patent/BE854488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 DE DE2721264A patent/DE2721264C2/de not_active Expired
- 1977-05-12 CH CH596477A patent/CH621108A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 PT PT66543A patent/PT66543B/pt unknown
- 1977-05-20 AR AR267719A patent/AR213000A1/es active
- 1977-05-20 NL NLAANVRAGE7705564,A patent/NL176852C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 CS CS773336A patent/CS197291B2/cs unknown
- 1977-05-25 US US05/800,344 patent/US4127604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-26 DD DD7700199160A patent/DD129776A5/xx unknown
- 1977-05-31 PL PL1977198561A patent/PL108173B1/pl unknown
- 1977-06-02 JP JP6562877A patent/JPS53112806A/ja active Granted
- 1977-06-03 GB GB23784/77A patent/GB1529786A/en not_active Expired
- 1977-06-03 MX MX775779U patent/MX4567E/es unknown
- 1977-06-06 SU SU772489907A patent/SU703013A3/ru active
- 1977-06-08 NZ NZ184328A patent/NZ184328A/xx unknown
- 1977-06-15 YU YU1492/77A patent/YU40480B/xx unknown
- 1977-06-16 FI FI771899A patent/FI63927C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 IE IE1272/77A patent/IE45346B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 AU AU26265/77A patent/AU508174B2/en not_active Expired
- 1977-06-23 ZA ZA00773776A patent/ZA773776B/xx unknown
- 1977-06-27 OA OA56207A patent/OA05695A/xx unknown
- 1977-07-11 IT IT25584/77A patent/IT1080752B/it active
- 1977-07-19 AT AT521077A patent/AT351011B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-03-15 ES ES467890A patent/ES467890A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS197291B2 (en) | Process for preparing di-n-propylacetic acid | |
| KR101148471B1 (ko) | 알파-히드록시카르복실산 및 이의 에스테르 제조방법 | |
| JPH0529214B2 (cs) | ||
| US3711549A (en) | Process for manufacturing cyclopropylamine | |
| JPH0649009A (ja) | ２，５− ジ− フェニルアミノ− テレフタル酸及びその ジアルキルエステルの製法 | |
| EP0854131B1 (en) | Process for the preparation of alkyl carboxylates | |
| IL46917A (en) | Preparation of 2-nitrobenzaldehyde and 2-nitrobenzylidenechloride | |
| KR20010074521A (ko) | 3-하이드록시프로피오니트릴의 제조방법 | |
| SU457210A3 (ru) | Способ получени бензоил-/3-фенил/ -2-пропионовой или бензоил-/3-фенил/ -уксусной кислот | |
| USRE31260E (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| JP2000072719A (ja) | ２−ヒドロキシイソ酪酸アリルの製造方法 | |
| EP0051233B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13-Oxabicyclo(10.3.0)-pentadecan | |
| EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| US4155929A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US5248798A (en) | Method of preparation of 8-hydroxyoctanoic acid | |
| JPS5819665B2 (ja) | サクシニルコハクサンジエステルノ セイゾウホウ | |
| JPH1053558A (ja) | ４ ，５− ジクロロ− ２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| CN117447346A (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
| EP0970952B1 (en) | Processes for preparing 2-omega-alkoxycarbonylalkanoyl)-4-butanolides, omega-hydroxy-omega-3)-keto fatty esters, and derivatives thereof | |
| KR800001177B1 (ko) | 초산유도체류의 제조방법 | |
| KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
| SU368231A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТОВ ВТОРИЧНЫХ а-ОКСИАЛКИЛПЕРЕКИСЕЙ | |
| SU250901A1 (ru) | Способ получения 3,6-диокси-2,4,5-трихлорфенил- уксусной кислоты | |
| CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 | |
| RU2277083C1 (ru) | Способ получения 5,8-дигидрокси-2,6-7-триметокси-3-этил-1,4-нафтохинона |