DK154417B - Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propyleddikesyre eller dens ikke-toksiske akalimetal- eller jordalkalimetalsalte - Google Patents

Description

„ DK 154417B

4.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propyleddikesyre med formlen

CH,-CH0-CH0 O

5 2 2X II

CH-C-OH I

eller dens ikke-toksiske alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, såsom dens lithium-, natrium-, kalium-, calcium- eller magnesiumsalte.

Di-n-propyleddikesyre og dens alkalimetal- og 3orcLa.lkalimetalsalte er kendte produkter med farmakologiske egenskaber,som f.eks. beskrevet i fransk lægemiddelpatentskrift nr. 2442 M. De har især neurotrope egenskaber og nærmere bestemt yderst værdifulde antikonvulsive egenskaber.

2 DK 154417 B

For øjeblikket er natrium-di-n-propylacetat, der er almindeligt kendt som ,,natriumvalproat,,, et af de mest betydningsfulde og handelsmæssigt mest udbredte anti-epileptiske midler. Det anvendes også til behandling af karakter- eller personlighedsforstyrrelser i forbindelse med epilepsi.

En af de mest al mindelige og mest udbredt anvendte metoder til fremstilling af di-n-propyleddikesyre og dens alkalimetal- og jordalkali-metalsalte består i under tryk og i methanolisk medium at behandle di-ethylmalonat først med natriummethylat og derefter med allylchlorid; disse to arbejdsgange udføres efter hver sin specielle fremgangsmåde.

Diethyldiallylmalonatet hydrolyseres derefter med natriumhydroxid, det dannede salt syrnes til dannelse af diallylmalonsyre, der ved opvarmning decarboxyleres til diallyleddikesyre, og denne hydrogeneres efterfølgende på palladiseret carbon til di-n-propyleddikesyren.

Denne fremgangsmåde omfatter fem trin,-hvoraf det første består af to faser. Arbejdsbetingelserne, der skal overholdes, er af vanskelig teknisk art, såsom opvarmning under tryk i det første trin og bydrogenering på en katalysator.

Sekundære reaktioner kan endvidere bevirke dannelse af urenheder, f.eks. 2-allyl-valerolacton sammen med diallylmalonsyre, og det er nødvendigt at fjerne disse urenheder.

Alle disse ulemper har uheldig indvirkning på slutproduktets udbytte og fremstillingspris.

Det er derfor af største betydning at finde en fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propyleddikesyre og dens alkalimetalsalte eller jord-alkalimetalsalte, ved hvilken de ovennævnte ulemper er undgået.

Syntesen af dialkyleddikesyrer ud fra dialkylacetonitriler, der igen er opnået af cyaneddikesyreestere, er for visse dialkyleddikesyre-estere beskrevet i litteraturen. F.eks. er fremstillingen af diisopro-pyleddikesyre ved bydrolyse af diisopropylacetonitril beskrevet af Sarel et al.i J. Am. Ohem. Soc. 78, 54-16-54-20 (1956),og af Tsai et al. i J. Am. Ohem. Soc. 79, 2530 (1957).

5 DK 154417 B

Disse fremgangsmåder består af en række på fem eller seks belt separate trin ud fra en ester af cyaneddikesyre, nemlig - en alkyleringsfase til opnåelse af en diisopropylcyaneddikesyreester - en fase for fjernelse af monoalkyleret ester, - en hydrolysefase for diisopropylcyaneddikesyreesteren, - en fase for decarboxylering af diisopropylcyaneddikesyren til tilvejebringelse af diisopropylacetonitril og - en fase med svovlsyrehydrolyse til amidet efterfulgt af hydrolyse til diisopropyleddikesyre med mellemliggende isolering af amidet i den af Sarel et al. foreslåede fremgangsmåde og uden amidisolering i den af Tsai et al.foreslåede fremgangsmåde.

Sarel et al. fremstiller nærmere bestemt diisopropyleddikesyre ud fra en cyaneddikesyreester ved først at behandle en alkoholisk opløsning af cyaned&ikesyreesteren med natrium og lade blandingen reagere med et overskud af isopropyliodid i adskillige timer. Monoalkyleret produkt fjernes derefter ved hjælp af en 10%'s natriumhydroxidopløsning, og den på denne måde opnåede rå dialkylester behandles efterfølgende med 35%'s kaliumhydroxidopløsning i 16 timer. Efter at man har syrnet, de carboxyl er es den opnåede diisopropylcyaneddikesyre ved destillation i rærværelse af den dobbelte vægtmængde smeltet kaliumhydroxid (Marshall·! J. Am. Chem. Soc. 275^2761 (1930))-Det således opnåede diisopropylacetonitril hydrolyseres derefter i nærværelse af den dobbelte vægtmængde 96%’s svovlsyre ved 140-155°C i 75 minutter, og det rå diisopropylacetamid hydrolyseres efterfølgende med den dobbelte vægt-mængde 75%'s svovlsyre i en time ved 80-85°C i nærværelse af pulveriseret natriumnitrit (4,13 mol nitrit pr. mol amid).

Tsai et al. fremstiller også diisopropyleddikesyre ud fra diisopropylacetonitril. Mtrilet er opnået ved først at omsætte ethylcyanacetat med isopropyliodid under tilbagesvaling i 3 timer i nærværelse af natrium-ethylat i ethanolisk medium og derefter gentilsætte natriumethylat, efterfulgt af tilsætning af isopropyliodid og genopvarmning af reaktionsmediet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter yderligere tilsætning af natriumethylat efterfulgt af tilsætning af isopropyliodid og opvarmning i 2 timer under tilbagesvaling vaskes det resulterende diisopro-pylerede derivat med en 15%'s kaliumhydroxidopløsning og hydrolyseres derefter ved hjælp af en alkoholisk opløsning af 35%'s kaliumhydroxid under tilbagesvaling i 26 timer, og diis opr opyl cy ane ddike syren opvarmes til 180-200°C i nærværelse af kobberpulver (Eewmann et al.i J. Am.

4 DK 154417B

Chem. Soc. 82, 873-875 (I960)). Det opnåede diisopropylacetonitril hydrolyseres med 75%' s svovlsyre (1,7 g syre pr. g nitril) i 30 minutter ved 140°C,og det ikke-isolerede amid "behandles med natriumnitrit (1,5 mol nitrit pr. mol nitril) ved en temperatur på 50-60°C i en time.

På grund af de store ligheder i kemisk struktur mellem diisopropyled-dikesyre og di-n-propyleddikesyre er der foretaget forsøg på at overføre de ovenfor "beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af diisopro-pyleddikesyre på fremstillingen af di-n-propyleddikesyre.

Porsøg udført under anvendelse af fremgangsmåden ifølge Sarel et al. gav lave udbytter af ren di-n-propyleddikesyre, nemlig af størrelsesordenen 20% uden isolering af mellemproduktet di-n-propylacetamid.

Når amidmellemproduktet efter isolering som foreslået af Sarel et al. hydrolyseredes, "blev udbyttet af di-n-propyleddikesyre yderst lavt, nemlig mindre end 10%.

Ved anvendelse af Tsai et al.'s fremgangsmåde fik man kun. 38,5% ren di-n-propyleddikesyre ud fra udgangscyaneddikesyreesteren.

Begge de ovennævnte metoder er, anvendt på fremstillingen af di-n-pro-pyleddikesyre, komplicerede og tidskrævende på grund af de i de forskellige trin dannede urenheder og nødvendigheden af at fjerne disse urenheder før de efterfølgende trin og giver desuden ringe udbytte af di-n-pr opyle ddike syre.

Fra J. Am. Chem. Soc. 38, 909-916 (1916) er det endvidere kendt at fremstille di-n-propylcyaneddikesyre ud fra cyaneddikesyreester, n-propyliodid og natriumholdig alkohol under dannelse af di-n-propyl-cyaneddikesyreester, som derpå hydrolyseres under anvendelse af kaliumhydroxid. Imidlertid er udbyttet af di-n-propylcyaneddikesyreester ringe, og indholdet af urenheder er stort.

Det var derfor nødvendigt at finde en fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propyleddikesyre og med følgende kvaliteter: - simpelhed med hensyn til udførelse, - kort totalvarighed, - højt udbytte og - lavest mulige produktionsomkostninger, således at den med fordel kan anvendes i industriel skala.

5 DK 154417 B

Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at det er muligt at opnå di-n-propyleddikesyre eller dens alkalimetal- og jord-alkalimetalsalte ved en sådan industrielt anvendelig fremgangsmåde, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man sætter natrium-n-propylat i et n-propanolmedium til et reaktionsmedium bestående af en cyaneddikesyreester med den almene formel

CN

H0C^ II

2 N.

COOR

hvori R betyder en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer, og n-propyl-bromid eller -iodid, idet alkyleringsreaktionen finder sted under tilbagesvaling, hydrolyserer den opnåede rå ester med 10 til 20%'s natrium- eller kaliumhydroxidopløsning, syrner det således opnåede salt med en stærk syre til dannelse af rå di-n-propylcyaneddikesyre, der derefter decarboxyleres ved opvarmning til en temperatur på mellem 140 og 190°C til dannelse af di-n-propylacetonitril, og at det opnåede di-n-propylacetonitril hydrolyseres ved hjælp af vandig 75 til 80%'s svovlsyre ved en temperatur på 80-140°C til dannelse af råt di-n-propylacetamid, der hydrolyseres ved hjælp af vandig 75-80%'s svovlsyre ved en temperatur på mellem 40 og 80°C i nærværelse af natriumnitrit til dannelse af di-n-propyleddikesyre, der om ønsket omsættes med et alkalimetalhydroxid eller jordalkalimetaloxid til opnåelse af det tilsvarende salt.

Udgangsprodukterne med formlen II er enten kendte produkter, der er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 43, 205-208 (1921), eller produkter, der kan fremstilles efter kendte metoder.

Tilsætningen af reaktanterne ved alkyleringsfasen for cyane ddike syr e -esteren bør ske ved, at natrium-n-propylatet i n-propanol-mediet ved en temperatur på 45-55°C sættes til et reaktionsmedium bestående af cyaneddikesyreesteren og n-propylhalogenid. Alkyleringsreaktionen udføres efterfølgende under tilbagesvaling i 3 timer.

hydrolysen af den rå di-n-propylcyaneddikesyreester udføres fordelagtigt ved en temperatur på mellem 60 og 70°C i 3 timer ved hjælp af en 10 til 20%'s natrium- eller kaliumhydroxidopløsning i forholdet 1,25 til 2 mol hydroxid pr. mol ester.

/

Den efterfølgende syrning kan eksempelvis ske med 36%'s saltsyre ved 6

DK 154417 B

Ifølge en variation af fremgangsmåden finder hydrolysefasen sted i nær-værelse af et kvaternært ammoniumsalt, såsom trimethylcetylammonium-bromid, benzyl trimethylammoniumchlorid eller lauryltrimethylammonium-bromid.

Koncentrationen af kvaternært ammoniumsalt kan ligge mellem 0,005 mol og 0,1 mol pr. mol di-n-propylcyaneddikesyreester.

Hydrolysetemperaturen og også den for denne arbejdsgang nødvendige tid afhænger af mængden af anvendt kvaternært ammoniumsalt.

Ved en koncentration af kvaternært ammoniumsalt på 0,1 mol pr. mol ester forløber hydrolysen i løbet af 3 timer ved 30°C, medens arbejdsgangen ved en koncentration på 0,005 mol pr. mol ester vil være til ende på 1 time ved 60-65°C.

Decarboxyleringsfasen for den rå di-n-propylcyaneddikesyre udføres ved en temperatur på mellem 140 og 190°G, fortrinsvis mellem 175 og 190°0.

Ifølge en variant af denne sidste arbejdsgang udføres decarboxyleringen af di-n-pr opylcyane ddike syren kontinuerligt. Efter st syren er opvarmet til en temperatur på 185-190°C, og decarboxyleringsreaktionen er begyndt, tilføres kontinuerligt di-n-propylcyane ddike syre under samtidig fjernelse af frigjort carbondioxidgas og dannet di-n-propylacetonitril.

Hydrolysen af di-n-propylacetonitrilet udføres fordelagtigt ved hjælp af 80%'s svovlsyre i forholdet 3 til 5 S fortyndet syre pr. g hitril, f.eks. 3j75 S fortyndet syre pr. g nitril, i løbet af 90 minutter ved 80-85°C og ved tilsætning af en vandig natriumnitritopløsning til den resulterende amid i et forhold på 1,4 mol nitrit pr. mol di-n-propylacetonitril under reaktion i 2 timer ved 40-50°0. Det er lige så fordelagtigt at anvende vandig 75%'s svovlsyre i forholdet 1,7 g fortyndet syre pr. g nitril i 30 minutter ved 140°C til opnåelse af mellemproduktet di-n-propylacetamid, der hydrolyseres i samme svovlsyremedium i nærværelse af natriumnitrit i forholdet 1,4 til 1,5 mol nitrit pr. mol di-n-propylacetonitril i en time ved 50-60°C.

Det foretrækkes at anvende en vandig opløsning af natriumnitrit fremfor at anvende produktet i pulverform, der har to industrielle ulemper: nemlig for det første et sikkerhedsproblem på grund af afgivelsen af nitrodampe og for det andet et problem med stærke lokale nitrit-

DK 154417B

koncentrationer, der virker fremmende på dannelsen af nitrodampe og giver en utilfredsstillende temperaturstyring.

Yed fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at undgå disse ulemper ved fremgangsmåderne af henholdsvis Sarel et al.og Tsai et al«, hvor natriumnitritet sættes til hydrolysemediet i pulverform.

Alkalimetalsalte af di-n-propyleddikesyren fremstilles ved at sætte en opløsning af det tilsvarende alkalimetalhydroxid til en opløsning af di-n-propyleddikesyre. Jordalkalimetalsalte fremstilles ved at omsætte di-n-propyleddikesyre med et oxid af det egnede jordalkalime-tal, eksempelvis som angivet i US-patentskrift nr. 3.814.812.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har ubestridelige fordele i relation til de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder. For det første er det gennem fremgangsmåden ifølge opfindelsen muligt at opnå høje udbytter af di-n-propyleddikesyre og dens alkalimetal- og jordalkali-metalsalte i ren form, idet udbytterne er mindst 76%,beregnet på ud-gangscyaneddikesyreesteren, hvorimod det ved anvendelse af de kendte tekniske fremgangsmåder ikke er muligt at opnå højere udbytter end 40%, beregnet på samme udgangsester.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endvidere væsentligt mere simpel end de ovennævnte fremgangsmåder af Sarel et al· og Tsai et al. F.eks. er det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen muligt at alkylere cyan-eddikesyreesteren i en enkek fase omfattende én gangs tilsætning af n-propylhalogenidet og alkalimetal-propylatet,hvorimod Tsai et al.tilsætter alkoholatet og halogenidet i tre forskellige faser for hvert produkt.

Varigheden af alkylerings- og hydrolyseringsfaseme er også betydelig ved de kendte fremgangsmåder: i det mindste 8 timer for alkylerings-fasen ifølge Tsai et al og 26 timer for hydrolyseringsfasen ifølge samme.

Yed fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det derimod muligt at udføre de tilsvarende alkylerings- og hydrolyseringsfaser meget hurtigere end ved de kendte fremgangsmåder.

DK 154417 B

Den for hydro lyserings fas en nødvendige tid kan med fordel formindskes i nærværelse af kvaternært ammonium, f.eks. tr ime thyl cetyl ammonium-hromid. Det kvatemære ammonium indebærer desuden den fordel,at faren for hydrolyse af nitrilfunktionen i di-n-propylcyaneddikesyreesteren formindskes.

Ted decarboxyleringsfasen ifølge de kendte fremgangsmåder er det endvidere ikke alene nødvendigt at forhøje temperaturen, men også at tilsætte et supplerende produkt,nemlig enten kaliumhydroxid eller kobberpulver.

Decarboxyleringsfasen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres blot ved opvarmning af di-n-propylcyaneddikesyren.

Hydrolysen af di-n-propylacetonitrilet udføres i to trin ifølge den af Sarel et al.foreslåede fremgangsmåde, hvor det er nødvendigt med to forskellige koncentrationer af svovlsyre og mellemliggende isolering af di-n-propylacetamid. Dette undgås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

En anden ulempe ved de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder, nærmere bestemt ved de i disse fremgangsmåder bestemte alkyleringsfaser, ligger i vanskeligheden ved genvinding af opløsningsmidlet, de ikke-reagerede reaktanter og de under omsætningen dannede biprodukter.

Genvindingen, der dér er temmelig vanskelig at udføre,når der anvendes natriumethylat/ethanol eller natriummethylat/methanol, viser sig lettere ved anvendelse af natrium-n-propylat/n-propanol, der giver bedre muligheder for destillationsfraskillelse af ureageret n-propylhalogenid, af den under reaktionen dannede ether og af alkoholen, der frigøres ved omforestering af cyaneddikesyreesteren med n-propanol.

Alle ulemperne ved de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder forøger materialemængden, der skal anvendes, arbejdskraften og energiforbruget med heraf følgende forøgelse af fremstillingsprisen.

Blandt ulemperne ved de kendte fremgangsmåder skal man ikke mindst bemærke forekomsten af de skadelige urenheder i de forskellige trin.

9

DK 154417 B

Disse i hver af fremgangsmådens faser forekommende urenheder vanskeliggør i sig selv den heldige udførelse af processen. Det er således nødvendigt at føerne dem efter hvert trin, hvilket forøger mellemprodukt oparbejdningen betydeligt, og dette er altid kostbart i industriel skala.

De i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder anviser f.eks., at man skal fjerne monoalkyleret produkt efter alkyleringsfasen, og dette sker ved hjælp af 10%'s kaliumhydroxid.

Ved alkyleringsfasen, der foreskrives indenfor rammerne af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er rensning af mellemproduktet di-n-propyl-cyaneddikesyreester unødvendig, idet den kan anvendes i rå form.

Det har vist sig, at da anvendelsen af alkyleringsreaktanter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i det væsentlige er baseret på tilsætningen af natrium-n-propylat/n-propanol til mediet bestående af esteren med formlen II og n-propylhalogenid, opnås den særlige fordel, at man i maksimal grad undgår dannelse af monopropylcyaneddikesyreester; den dannede mængde af denne er meget større, når n-propylhalogenidet sættes til en blanding af cyaneddikesyreester/natrium-n-propylat. Monopropylcyaneddikesyreesteren kan efterfølgende føre til dannelse af valeronitril og derefter til valerianesyre, der er særlig uheldig på grund af dens ubehagelige lugt. Det er derfor nødvendigt, at valerianesyren fjernes fra slutproduktet, di-n-pr opyl eddikesyre.

Anvendelsen af alkyleringsreaktanteme efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer,at indholdet af valeronitril i di-n-propylacetoni-trilet er særdeles væsentligt formindsket: indholdet falder fra ca. 3,6% ifølge de kendte fremgangsmåder til kun 0,3% ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Anvendelsen af natrium-n-propylat/n-propanol ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har endvidere vist sig at være meget mere fordelagtig end anvendelsen af natriumethylat/ethano.l eller natrium-methylat/methanol som foreslået ved fremgangsmåderne i den kendte teknik.

Det har således vist sig, at rå di-n-propylcyaneddikesyreesters indhold af monopropylcyaneddikesyreester, der efterfølgende fører til 10

DK 154417 B

dannelse af valeronitril og valerianesyre, forøges og endog kan ligge mellem 2 og hvis tilhagesvalingstemperaturen af reaktionsmediet er for lav under alkyl er ingsf asen, som det er tilfældet, når der anvendes methanol eller ethanol.

Det har endvidere vist sig, at anvendelsen af natriumethylat/ethanol kan forøge dannelsen af en ikke ubetydelig mængde n-propylcyan-eddikesyreethylester under alkyler ingsf as en, nemlig i en mængde på ca. 1%.

Hydrolysen af den rå di-n-propylcyaneddikesyreester efter de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder, dvs. ved Hjælp af 55%'s kaliumhydroxid i løbet af 16 til 26 timer, giver endvidere en rå di-n-pro-pylcyaneddikesyre, der indeholder fra 18 til 3¥/o af en urenhed, der synes at -være endi-n-propylformamidoeddikesyreester. Dette sidste produkt fører ikke til mellemproduktet di-n-propylacetonitril, men derimod til di-n-propylacetamid. Da det efter decarboxyleringen af den tilsvarende cyaneddikesyre opnåede di-n-propylacetonitril vindes direkte ved destillation efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, mistes det pågældende di-n-propylacetamid, hvilket formindsker udbyttet af nitril og samtidig udbyttet af slutproduktet di-n-propyleddikesyre.

Yed fremgangsmåden ifølge opfindelsen er denne ulempe også undgået.

Det er klart fra de ovenfor angivne resultater, at fremgangsmåden i-følge opfindelsen har ubestridelige fordele i sammenligning med de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har endvidere vist sig at være bedre end de tidligere nævnte sædvanlige fremgangsmåder. F.eks. indebærer hvert trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kun én gangs anvendelse af reaktanterne, hvilket ikke er tilfældet ved de sædvanlige fremgangsmåder. Yed fremgangsmåden ifølge opfindelsen sker der for det andet kun dannelse af en minimal mængde urenheder, der i alle tilfælde let kan fjernes.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endelig særlig økonomisk, idet produktionsomkostningerne for di-n-propyleddikesyre og dens alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte som fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 2 til 2½ gange mindre end ifølge de sædvanlige fremgangsmåder.

!’· 11 DK 154417 Β

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1.

ffremstilling af di-n-propyl eddike syre a) Di-n-propylcyaneddikesyre.

fførst fremstilledes en natrium-n-propylatopløsning ud fra 7,42 g (0,532 mol) natrium og 180 ml vandfrit n-propanol ved opvarmning under let tilbagesvaling indtil fuldstændig opløsning af natriumet.

I en 500 ml rundkolbe, der var forsynet med en dråbetragt, en mekanisk omrører, et termometer og en kondensator, over hvilken var anbragt en calciumchlorid-fælde, kom man 16,95 g (0,141 mol) ethylcyanacetat og 40,69 g (0,33 mol) n-pr opy lbremid. Denne blanding „ opvarme des til 45°C, og derefter tilsattes langsomt og under omrøring den ovenfor fremstillede opløsning af natrium-n-propylat under opretholdelse af en temperatur i reaktionsmediet på 50-55°C ved let ydre køling. Efter afsluttet tilsætning opvarmedes blandingen til tilbagesvalingstemperatur i løbet af 30 minutter, og denne temperatur opretholdtes i 3 timer, n-Propanolet blev derefter afdestilleret, og man afbrød destillationen, da temperaturen af remanensmassen nåede 115°0.

Den på denne måde opnåede rå ester blev derefter behandlet med en opløsning af 7,5 g natriumhydroxidflager i 67,5 ml vand. Blandingen hæle tes i en 250 ml rundkolbe, der var udstyret med en kondensator, og derefter opvarmedes reaktionsmediet langsomt til 60-70°C. Denne temperatur opretholdtes i 3 timer, hvorefter blandingen blev afkølet til ca. 50°0, og det dannede ethanol og rester af n-propanolet fjernedes under et tryk på 70:.mm Eg. Den således opnåede opløsning afkøledes til 20°C og syrnedes, idet der under omrøring, tilsattes 26,25 g 36%'s saltsyre. IJnder denne arbejdsgang holdtes reaktionsmediets temperatur under 40°C ved afkøling. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, hvorefter blandingen henstod i 30 minutter. Det olieagtige lag af di-n-propylcyaneddikesyre blev dekanteret fra, og den vandig fase ekstra-heredes med 35 ml toluen. Ekstrakten i toluen sattes derefter til den fradekanterede di-n-propyleyaneddikesyre, hvorefter denne opløsning i toluen vaskedes i en skilletragt med en opløsning af 1,5 g natrium-chlorid i 41 ml vand. Toluenfasen blev fradekanteret og toluenet afdestilleret under atmosfærisk tryk.

12 DK 154417 B

Ted anvendelse af denne fremgangsmåde fik man 25 g rå di-n-propylcyan-eddikesyre.

1>) Di-n-propylacetonitril.

I en 100 ml rundko Ib e forsynet med et termometer og en kondensator kom man 25 g rå di-n-propylcyaneddikesyre opnået efter den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, og blandingen opvarmedes på oliebad.

Decarboxylering begyndte ved en temperatur på omkring 14-0°C. Blandingen opvarmedes først til tilbagesvalingstemperatur, dvs. til ca. 160°C, og derefter til 190°0 i løbet af 2 timer. Denne temperatur blev opret-koldt, indtil gasafgivelsen var afsluttet, kvilket tog 2 timer. Det således dannede di-n-propylacetonitril destilleredes derefter langsomt, og den fraktion, der gik over mellem 165 og 175°0, opsamledes. Denne destilleredes derefter igen.

Ted anvendelse af denne fremgangsmåde fik man 14-,7 g di-n-propylacetonitril. Kp.: 170°C. Udbytte: 85%, beregnet på anvendt ethyl cyanacetat.

c ) Di-n-propyleddikesyre.

I en 100 ml rundkolbe, der var forsynet med en mekanisk omrører, en dråbetragt, en nitrogentilførsel, et termometer og en kondensator, kom man 4-0 g 80%'s svovlsyre.

Ted hjælp af tragten tilsattes derefter langsomt 8 g (0,064- mol) af det efter den ovenfor beskrevne metode fremstillede di-n-propylacetonitril. Blandingen opvarmedes til 80-82°0 og holdtes ved denne temperatur i 2 timer. Den afkøledes derefter til 50-52°C, og under opretholdelse af denne temperatur ved let ydre køling tilsattes gennem tragten en opløsning af 6,2 g (0,09 nol) natriumnitrit i 10 ml vand under stærk omrøring. Efter afsluttet tilsætning afkøledes blandingen til 20°0 under en rolig strøm af nitrogen, og gennem tragten tilsattes 30 ml vand. Omrøringen opretholdtes i JO minutter, og derefter lod man blandingen skille i 30 minutter i en skilletragt. Den organiske fase skiltes fra, og den vandige fase ekstraheredes med 10 ml toluen. Denne toluene fase sattes til den opnåede rå di-n-propyleddikesyre, og den toluene opløsning ekstraheredes med en opløsning af 2,8 g natriumhydroxid i 25 ml vand. Efter udskillelse fjernedes den toluene fase, og den basiske vandige fase syrnedes ved tilsætning af 8 g 36%'s saltsyre. Efter dekantering opsamledes den organiske fase, og den vandige ' 13

DK 154417B

fase ekstraheredes med toluen. De to organiske faser forenedes, og der vaskedes tre gange med 8 ml vand. Toluenet afdestilleredes under atmosfærisk tryk, og man fik en remanens vejende 9 g, svarende til et udbytte på 97%, af rå di-n-propyleddikesyre.

Rensning af den således opnåede rå syre skete derefter ved destillation under formindsket tryk ved 105-108°C/5 mm Hg.

På denne måde opsamlede man 8,55 g ren di-n-propyleddikesyre. Udbytte: 92,7%, beregnet på anvendt di-n-propylacetonitril.

To andre forsøg på fremstillingen af di-n-propyleddikesyre udførtes efter den ovenfor angivne fremgangsmåde, men med følgende ændrede ar-be j dsbetingelser: - hydrolyse af 125,2 g (1 mol) di-n-propylacetonitril med vandig 75%'s svovlsyre i forholdet 1,7 g fortyndet syre pr. g di-n-propylacetoni- tril - hydrolysetemperatur for di-n-propylacetonitril til ikke-isoleret, råt di-n-propylacetamid: 140°C, - hydrolysevarighed for di-n-propylacetonitril til ikke-isoleret, råt di-n-propylacetamid: 30 minutter, - hydrolyse af ikke-isoleret, råt di-n-propylacetamid i nærværelse af 103,5 g (1,5 mol) natriumnitrit, - hydrolysetemperatur af ikke-isoleret, råt di-n-propylacetamid: 50-60°C, - hydrolysevarighed af ikke-isoleret, råt di-n-propylacetamid: 60 minutter .

Det første forsøg gav ren di-n-propyleddikesyre i et udbytte på 93%, medens det andet forsøg gav 96%, begge beregnet på anvendt nitril.

Eksempel 2.

Fremstilling af natrium-di-n-propylacetat.

Først fremstilledes rå di-n-propyleddikesyre på den i eksempel 1 beskrevne måde ud fra 8 g di-n-propylacetonitril.

Syren rensedes ved tørring af opløsningen i toluen ved azeotrop af destillation af vandet, og opløsningen afkøledes til 20°C. Opløsningen indeholdt 9 g (0,062 mol) di-n-propyleddikesyre bestemt efter acidime-trisk titrering.

DK 154417 B

14

Derefter fremstilledes en opløsning af natriumhydroxid i methanol ved at opløse 2,4-58 g (0,0614 mol) natriumhydroxid i tahletform i 13 g methanol under afkøling af "blandingen, så den var lunken, efterfulgt af filtrering.

I en 100 ml rundkolhe, der var forsynet med en mekanisk omrører, et termometer, en dråbetragt og en kondensator, og som indeholdt den tidligere fremstillede opløsning af di-n-propyleddikesyre i toluen, kom man under kraftig omrøring den således opnåede opløsning af natriumhydroxid i methanol. Omrøringen fortsattes i 30 minutter efter afsluttet tilsætning, og derefter af farvedes reaktionsmediet med aktivt carbon. Det aktive carbon frafiltreredes derefter, filteret skylledes med lidt toluen, og methanolet og det ved neutraliseringen dannede vand af-destilleredes. Opløsningen af natrium-di-n-propylacetat i toluen afkøledes til 20°C og holdtes ved denne temperatur i 2 timer under omrøring. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes med lidt acetone og tørredes derefter.

På denne måde fik man 9,75 g natrium-di-n-propylacetat, svarende til et udbytte på 91 >8%,beregnet på anvendt di-n-propylacetonitril.

Eksempel 3»

Fremstilling af di-n-propyleddikesyre.

a) Di-n-propylcyaneddikesyre.

Først fremstilledes en opløsning af natrium-n-propylat ud fra 50 g (2 at.g + 10%) natrium og 804 g (1000 ml) vandfrit n-propanol ved opvarmning til 50-55°G i 60 til 90 minutter.

9951 g (1 mol) methylcyanacétat og 270,6 g (2,2 mol) n-propylbromid hældtes i en 2 liter rundkolbe. Massen opvarmedes under omrøring til 45-50°C, og ved denne temperatur tilsatte man konstant opløsningen af natrium-n-propylat i propanol. Denne arbejdsgang varede fra 60 til 75 minutter.

Efter at tilsætningen var af sluttet, opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer. n-Propanolet blev derefter bortdestilleret,indtil temperaturen var 120-125°0 i remanensmassen. Den opnåede rå ester behandledes derefter med 500 g 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning og med 0,36 g eetyltrimethyl-ammoniumbromid. Blandingen opvarmedes un- 15

DK 154417 B

der tilbagesvaling i 1 time og afkøledes derefter til ca. 50°C, hvorefter resterende alkoholer fjernedes under formindsket tryk (50 til 100 nmBg).Den opnåede opløsning afkøledes og symedes derefter,uden at temperaturen overskred 40°C,ved hjælp af 175 g 36%'s saltsyre. Blandingen holdtes i denne tilstand i 30 minutter, og derefter blev di-n-propylcyaneddikesyren fradekanteret. Det nedre vandig lag ekstra-heredes med 250 g toluen. De to organiske faser kombineredes og vaskedes en gang med 100 g renset vand, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under formindsket tryk, hvorved man fik 154,5 g rå di-n-propylcyaneddikesyre.

b) Di-n-propylacetonitril-

Den ovenfor opnåede rå di-n-propylcyaneddikesyre overførtes til en 250 ml rundkolbe og blev lidt efter lidt bragt til tilbagesvalingstemperatur, hvorunder de sidste spor af toluen fjernedes ved hjælp af et Dean-Stark-system, indtil temperaturen i massen var blevet 175-180°C, Decarboxylering begyndte omkring 140°G, og omsætningen var praktisk taget afsluttet efter 1 times tilbagesvaling. Blandingen blev i alt holdt i 2 timer under tilbagesvaling. Massetemperaturen nåede 205-210°C i løbet af de første minutter af tilbagesvalingsarbejdsgangen og faldt derefter igen og blev stabil omkring 185°C. Derefter destilleredes blandingen under atmosfæretryk.

På denne måde fik man 102,5 g di-n-propylacetonitril. Udbytte af råprodukt: 82%, beregnet på methyl cyanacetat. Udbytte af rent produkt: 80%.

Efter en modificeret fremgangsmåde fremstilledes di-n-propylacetoni- . tril på følgende måde: I en 50 liter emaljeret beholder kom man 30 kg di-n-propyl cyaneddikesyre . Man opvarmede under tilbagesvaling og omrøring til 185-190°C, og denne temperatur bibeholdtes i 15 minutter. Det-derved dannede di-n-propylacetonitril af destilleredes derefter, medens 69,4- kg di-n-propyl cyaneddike syre tilsattes kontinuerligt.

Tilsætningshastigheden reguleredes i afhængighed af afdestillations-hastigheden af nitrilet, og massens temperatur holdtes på 185-190°C.

Tilsætningen tog ca. 44 time, hvorunder der blev vundet 40,9 kg råt di-n-propylacetonitril. Destillationen fortsattes under gradvis forhøjelse 16

DK 154417 B

af temperaturen af massen til 206°C og opretholdelse af dette niveau, indtil arbejdsgangen var afsluttet. Arbejdsgangen varede 6 timer, hvorunder der blev vundet 16,350 kg og derefter yderligere 8,980 kg råfcdi-n-propylacetonitril. Apparatet tilsluttedes reduceret tryk (ca. 100 mm Eg)» og en ny fraktion på 1,640 kg di-n-propylacetonitril opsamledes. På denne måde opnåede man 67,87 hg di-n-propylacetonitril.

c ) Di-n-propyl eddike syre.

I en rundkolbe kom man 469,5 g vandig 80%'a svovlsyre. 125,2 g (1 mol) di-n-propylacetonitril tilsattes derefter i løbet af 15 minutter, og temperaturen forøgedes til 80°C i 90 minutter med det formål at hydrolysere nitrilet til amid. Kolben afkøledes til 50°C, og ved denne temperatur tilsattes i løbet af to timer 96,5 g (1,4 mol) natriumnitrit i 146 g vand. Reakt ionsmediets temperatur holdtes ved 40-50°C under denne arbejdsgang, og derefter afkøledes til 15-20°C.

Hitrodampene fjernedes med en strøm af nitrogen, og derefter hydrolyseredes med 330 g renset vand uden overskridelse af en temperatur i massen på +30°C. Den rå di-n-propyleddikesyre i den øvre fase fradekanteredes, og den vandige fase ekstraheredes med 140 g (160 ml) toluen. De organiske faser forenedes, og syren ekstraheredes i form af natriumsaltet ved hjælp af en opløsning af 44 g natriumhydroxid i 250 g renset vand. Det hele opvarmedes til 60°0 i 15 minutter under omrøring, den øvre toluene fase indeholdende de urenheder, der ikke var i stand til s alt dannelse, fjernedes ved dekantering, og derefter syrnedes den vandige fase af natrium-di-n-propylacetat ved gradvis tilsætning af 120 g 36%'s saltsyre ved stuetemperatur.

Syre-pH-værdi kontrollere de s, den oven; på liggende di-n-propyl e ddike^yie fradekanteredes, og den vandige fase ekstraheredes med 140 g toluen.

De to organiske faser forenedes, vaskedes til pH ^ 4 med tre fraktioner renset vand på hver 50 S, og opløsningen i toluen tørredes azeo-tropt. Den således opnåede rå dL-nrpropyleddikesyre rensedes derefter ved destillation under formindsket tryk ved 105-108°C/5 mm Hg.

På denne måde fik man ren di-n-propyleddikesyre i et udbytte på 92,6%.

17 DK 154417B

Eksempel 4.

Fremstilling af natrium-di-n-propylacetat.

290 g (ca. 1 mol syre) af en opløsning af den i eksempel 3 opnåede rå di-n-propyleddikesyre i toluen hældtes i en 1000 ml Erlenmeyerkol-he. Der fortyndedes til ca. 28% ved tilsætning af toluen, og derefter tilsattes gradvis en 16%'s opløsning af natriumhydroxid i methanol under omrøring i forholdet 39,2 g natriumhydroxid til 210 g methanol. Reakt ionshi andingen behandledes ved stuetemperatur i 30 minutter med 7,2 g aktivt carbon. Blandingen filtreredes gennem sintret glas, og der skylledes først med 4-0 g toluen og derefter med 20 g methanol. Filtraterne forenedes i en 1000 ml rundkolbe, og methanolet og vandet afdestilleredes ved atmosfærisk tryk,indtil- en temperatur på 108-110°C var nået i søjlens top, og herunder tilsattes lidt efter lidt 14-0 g toluen for at undgå for stærk for tykning.

På denne måde opnåedes et produkt vejende ca. 670 g. Dette afkøledes til stuetemperatur ved hjælp af et vandbad, der sugefiltreredes efter 2 timers henstand ved +15-20°C under en nitrogenatmosfære, og det opnåede produkt vaskedes først med 15 g is-acetone og derefter med 15 og is-acetone indeholdende 0,28 g di-n-propyleddikesyre. Der tørredes til konstant -vægt i en vakuumovn under en rolig strøm af nitrogen ved 50°C.

På denne måde fik man natrium-di-n-propylacetat i et udbytte på 99%» beregnet på anvendt di-n-propyleddikesyre.

Andre på lignende måde udførte forsøg gav natrium-di-n-propylacetat i udbytter på henholdsvis 99,7% og 99,8%,beregnet på di-n-propyled-dikesyren.

Claims (19)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propyl eddike syre med formlen CH-z-CH0-CHa. 0 3 2 2\ Il CH-O-OH I GH5-GH2-GH2 eller dens ikke-toksiske· alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, kendetegnet ved, at man sætter natrium-n-propylat i propanolmedium til et reaktionsmedium bestående af en cyaneddikesyre-ester med den almene formel CN %c COOE hvori E betyder en alkylgruppe med fra 1 ;til 4 carbonatomer, og n-pro-pylbromid eller -iodid, idet alkyleringsreaktionen finde sted under tilbage svaling, bydrolyserer den opnåede rå ester med 10 til 20%'s natrium- eller kaliumhydroxidopløsning, syrner det således opnåede salt med en stærk syre til dannelse af rå di-n-propylcyaneddikesyre, der derefter de carboxyl er es ved opvarmning til en temperatur på mellem 140 og 190°C til dannelse af di-n-propylacetonitril, og at det opnåede di-n-propylacetonitril ‘hydrolyseres ved hjælp af vandig 75 til 80%' s svovlsyre ved en temperatur på 80-140°C til dannelse af råt di-n-propylacetamid, der hydrolyseres ved hjælp af vandig 75-80%'s svovlsyre ved en temperatur på mellem 40 og 80°0 i nærværelse af natriumnitrit til dannelse af di-n-propyleddikesyre, der om ønsket omsættes med et alkalimetalhydroxid eller jordalkalimetaloxid til opnåelse af det tilsvarende salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som cyaneddikesyreester anvender methyl- eller ethylcyanacetat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man tilsætter natrium-n-propylatet ved en temperatur af reaktionsmediet på mellem 45 og 55°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ’ den basiske hydrolyse finder sted ved en temperatur på mellem 30 og DK 154417 B

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den basiske hydrolyse sker med 1,25 til 2 mol kalium- eller natriumhydroxid pr. mol råester.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den basiske hydrolyse udføres i nærværelse af et kvaternært ammoniumsalt.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man som kvaternært ammoniumsalt anvender trimethylcetylammoniumbromid.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den basiske hydrolyse udføres i nærværelse af 0,005 til 0,1 mol kvaternært ammoniumsalt pr. mol råester.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syrningen sker ved hjælp af 36%'s saltsyre ved en temperatur der ikke overskrider 40°C.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de-carboxyleringen finder sted ved en temperatur på mellem 175 og 190°C.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de-carboxyleringen udføres ved kontinuerlig tilførsel af di-n-propylcyan-eddikesyre under samtidig fjernelse af dannet di-n-propylacetonitril.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at di-n-propylacetonitrilet hydrolyseres ved hjælp af vandig 80%' s svovlsyre i forholdet 3 til 5 g fortyndet syre pr. g nitril ved en temperatur på 80-85UC, og at det således opnåede rå di-n-propylacetamid derefter hydrolyseres i det samme vandige svovlsyremedium i nærværelse af 1,4 mol natriumnitrit pr. mol nitril ved en temperatur på 40-50°C.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at di-n-propylacetonitrilet hydrolyseres ved hjælp af vandig 80%'s svovlsyre i forholdet 3,75 g fortyndet syre pr. g nitril.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at di-n-propylacetonitrilet hydrolyseres ved hjælp af vandig 75%'s svovlsyre i forholdet 1,7 g fortyndet syre pr. g nitril ved en temperatur på 140°C, og at det således opnåede rå di-n-propylacetamid derefter hydro- DK 154417 B lys ere s i det samme vandige svovlsyrerne dium i nærværelse af 1,4 til 1,5 nol natriumnitrit pr. mol nitril ved en temperatur på 50-60°C.

15· Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de ikke-toksiske alkalimetalsalte er lithium-, natrium- eller kaliumsalte.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at di-n-propyl eddike syren omsættes med lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at di-n-propyleddikesyren omsættes med natriumhydroxid.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de ikke-toksiske jordalkalimetalsalte er magnesium- og calciumsalte.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at di-n-propyleddikesyren omsættes med magnesium- eller calciumoxid.