CN116217394A - 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 - Google Patents
一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116217394A CN116217394A CN202111473302.7A CN202111473302A CN116217394A CN 116217394 A CN116217394 A CN 116217394A CN 202111473302 A CN202111473302 A CN 202111473302A CN 116217394 A CN116217394 A CN 116217394A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- reaction
- compound
- valproic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法,属于医药技术领域。该方法包括以下步骤:将式III所示化合物、式A所示化合物、碱和相转移催化剂加入酰胺类溶剂中反应,得到式I所示化合物。利用本发明的方法能够显著降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质的含量,控制丙基丙二酸二乙酯杂质含量≤0.17%;采用本发明方法制得的二丙基丙二酸二乙酯纯度≥98.16%,收率≥85%。本发明的方法经济环保、操作简便、成本低廉、安全可控,适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法,以及一种制备丙戊酸及其盐的方法。
背景技术
丙戊酸(valproicacid,VPA)是临床一线的广谱抗癫痫药物,可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。除了抗癫痫的作用外,丙戊酸还用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。随着丙戊酸药物研究的推进,疗效更佳、不良反应更少的丙戊酸盐药物陆续被开发出来,如丙戊酸钠、丙戊酸镁。
目前,已有较多文献报道了丙戊酸及其盐的制备方法。例如,美国专利文献US5101070公开了一种制备丙戊酸钠的工艺,反应路线如下:
该路线以乙酰乙酸甲酯为原料,经过氯丙烯烷基反应、兰尼镍还原、脱乙酰基、酯水解制备丙戊酸后,再经成盐制备丙戊酸钠。该工艺中使用了兰尼镍还原,兰尼镍属于易燃物,用于工业化生产风险大,且该条路线步骤较长,不适合工业化生产。
申请号为201310018398.7的中国专利申请公开了一种制备丙戊酸钠的方法,反应路线如下:
该工艺以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为原料,经烷基化、水解、脱羧和成盐四步反应制得丙戊酸钠。该工艺避免了采用兰尼镍还原,降低了工业化生产风险。但是,该工艺过程中容易产生单烷基化取代的杂质:丙基丙二酸二乙酯,该杂质随后续反应传递到目标产品中,在目标产品中形成新的杂质:戊酸及其盐,影响目标产品丙戊酸及其盐的质量,影响药品的有效性和安全性。人用药品注册技术要求国际协调会议(简称ICH)颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》中规定,对于每日主成分最大剂量小于等于2g的药品,原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得过鉴定限度(0.1%)。按照ICH的要求,戊酸作为非特定杂质,在丙戊酸药品中戊酸的含量不能高于0.1%。
在上述方法中,二丙基丙二酸二乙酯是制备丙戊酸及其盐的关键中间体。开发出一种新的制备二丙基丙二酸二乙酯的方法,降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质的含量,对提高丙戊酸及其盐的药品有效性和安全性具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种制备中间体二丙基丙二酸二乙酯的新方法,该方法能显著够降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质的含量。
本发明的另一个目的在于提供一种制备丙戊酸及其盐的新方法,该方法能显著够降低产物中戊酸杂质的含量,提高药品的有效性和安全性。
本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
将式III所示化合物、式A所示化合物、碱和相转移催化剂加入酰胺类溶剂中反应,得到式I所示化合物;
式A中,X为卤素。
进一步地,式III所示化合物和式A所示化合物的摩尔比为1:(2~3);式III所示化合物与碱的摩尔比为1:(2~5);式III所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.001~0.100);式III所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1:(3~20)g/mL;
和/或,所述式A所示化合物中,X为溴;所述碱为氢氧化物;所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或多种;所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。
进一步地,式III所示化合物和式A所示化合物的摩尔比为1:(2.1~2.5),优选为1:2.2;式III所示化合物与碱的摩尔比为1:(2.0~3.0),优选为1:2.4;式III所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005~0.019),优选为1:0.010;式III所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1:(5~10)g/mL,优选为1:7g/mL;
和/或,所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。
进一步地,所述反应的温度为0~45℃,时间为1~24小时。
进一步地,所述反应的温度为10~25℃,优选为20℃。
进一步地,反应后还包括以下后处理步骤:将反应后的反应液过滤,除去滤液中的酰胺类溶剂,向残留物中加入水,萃取,分液,保留有机层,得到式I所示化合物。
本发明还提供了一种制备丙戊酸的方法,所述方法包括以下步骤:
(1)按照上述的方法制备得到式I所示化合物;
(2)式I所示化合物经酯水解反应得到式IV所示化合物;
(3)式IV所示化合物经脱羧反应得到丙戊酸。
进一步地,步骤(2)中,所述酯水解反应的操作为:将式I所示化合物加入含碱性水溶液的醇类溶剂中进行酯水解反应,得到式IV所示化合物的盐,然后酸化,得到式IV所示化合物;
步骤(3)中,所述脱羧反应的温度为170~180℃,时间为0.3~1h。
进一步地,步骤(2)中,所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种;
所述碱性水溶液的浓度为0.5~2g/mL;
所述式I所示化合物与碱性水溶液的质量体积比为1:(0.5~5)g/mL;
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种;
所述式I所示化合物与醇类溶剂的质量体积比为1:(1~10)g/mL;
所述酯水解反应的温度为80~90℃,时间为0.5~3小时;
所述酸化的pH值为2~3。
本发明还提供了一种制备丙戊酸的盐的方法,所述方法包括以下步骤:
(i)按照上述的方法制备得到丙戊酸;
(ii)将丙戊酸进行成盐反应,得到丙戊酸的盐;
优选地,所述丙戊酸的盐为丙戊酸钠或丙戊酸镁。
丙基丙二酸二乙酯的结构如式II所示,戊酸的结构如式II’所示:
与现有技术相比,本发明制备中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法取得了以下有益效果:利用本发明的方法能够显著降低产物中丙基丙二酸二乙酯杂质(式II)的含量,控制丙基丙二酸二乙酯杂质含量≤0.17%;采用本发明方法制得的二丙基丙二酸二乙酯纯度≥98.16%,收率≥85%。
与现有技术相比,本发明制备丙戊酸的方法取得了以下有益效果:利用本发明的方法能够显著降低产物中戊酸杂质(式II’)的含量,控制戊酸杂质含量低至0.01%,溴丙烷的残留量低至0.01ppm;采用本发明方法制得的丙戊酸纯度高达99.97%。
本发明的方法可以将溶剂回收进行重复利用,该方法经济环保、操作简便、成本低廉、安全可控,适合大规模工业生产。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
实施例1式I化合物的制备
向反应瓶中加入240mL N,N-二甲基甲酰胺、1.0g(3.6mmol)四丁基氯化铵、21.0g(374.3mmol)氢氧化钾固体,快速搅拌,降温到10~15℃,滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加55.3g(449.6mmol)溴丙烷,滴加完毕后保温25℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺。将蒸出物N,N-二甲基甲酰胺回收。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得39.0g式I化合物,收率85%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为98.45%,所含式II杂质为0.15%。
实施例2式I化合物的制备
向反应瓶中加入210mL N,N-二甲基甲酰胺、0.6g(1.9mmol)四丁基溴化铵、18.0g(450.0mmol)氢氧化钠固体,快速搅拌,降温到10~15℃,滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加51.0g(414.7mmol)溴丙烷,滴加完毕后保温20℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩至除去N,N-二甲基甲酰胺。将蒸出物N,N-二甲基甲酰胺回收。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得40.3g式I化合物,收率88%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为98.50%,所含式II杂质为0.10%。
实施例3式I化合物的制备
向反应瓶中加入150mL N,N-二甲基乙酰胺、0.4g(1.1mmol)四丁基碘化铵、10.3g(430.1mmol)氢氧化锂固体,快速搅拌,降温到10~15℃,滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加57.6g溴丙烷(468.3mmol),滴加完毕后保温10℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去N,N-二甲基乙酰胺。将蒸出物N,N-二甲基乙酰胺回收。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得39.0g式I化合物,收率85%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为98.25%,所含式II杂质为0.15%。
实施例4式I化合物的制备
向反应瓶中加入150mL N,N-二甲基乙酰胺、0.6g(1.8mmol)四丁基硫酸氢铵、18.7g(467.5mmol)氢氧化钠固体,快速搅拌,降温到10~15℃,滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加57.6g溴丙烷(468.3mmol),滴加完毕后保温15℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去N,N-二甲基乙酰胺。将蒸出物N,N-二甲基乙酰胺回收。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得39.8g式I化合物,收率87%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为98.38%,所含式II杂质为0.14%。
实施例5式I化合物的制备
向反应瓶中加入300mL N,N-二甲基甲酰胺、0.6g(2.6mmol)苄基三乙基氯化铵、22.5g(562.5mmol)氢氧化钠固体,快速搅拌,降温到10~15℃,滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加48.4g溴丙烷(393.5mmol),滴加完毕后保温20℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺。将蒸出物N,N-二甲基甲酰胺回收。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得39.4g式I化合物,收率86%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为98.16%,所含式II杂质为0.17%。
实施例6丙戊酸的制备
向反应瓶中加入15mL氢氧化钠水溶液(浓度为1g/mL),50mL乙醇,加热升温至85℃,缓慢滴加15.4g实施例1制备得到的式I化合物。加毕,86℃回流反应1.5h。加水45mL使沉淀全部溶解后,继续加热20min,即得式IV化合物的钠盐溶液,自然冷却,用浓盐酸酸化至pH值2~3,每次用15mL无水乙醚萃取溶液三次,合并乙醚层,用无水硫酸镁干燥,常压蒸馏除去乙醚,剩余液体即为式IV化合物10.5g,收率89%。
将制得的10.5g式IV化合物置于反应瓶中,加热至175℃脱羧反应20min,然后减压蒸馏,收取112~114℃/1.067kPa的馏分,即得丙戊酸6.7g,收率83%。采用气相色谱法检测,丙戊酸纯度为99.97%,含戊酸0.01%(即式II’杂质),溴丙烷残留量0.01ppm。
对比例1式I化合物的制备
向反应瓶中加入210mL乙醇、0.6g(1.9mmol)四丁基溴化铵、18.0g(450.0mmol)氢氧化钠固体,快速搅拌,降温到10~15℃;滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加51.0g(414.7mmol)溴丙烷,滴加完毕后保温20℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去乙醇。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得30.0g油状液体。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为65.56%,所含式II杂质为5.44%,剩余原料式III化合物量为27.54%。
对比例2式I化合物的制备
向反应瓶中加入210mL甲苯、0.6g(1.9mmol)四丁基溴化铵、18.0g(450.0mmol)氢氧化钠固体,快速搅拌,降温到10~15℃;滴加30.0g(187.3mmol)式III化合物,滴毕,反应30分钟后继续滴加51.0g(414.7mmol)溴丙烷,滴加完毕后保温20℃反应24小时。将反应后的反应液过滤,滤液于-0.095MPa,85~100℃条件下浓缩除去甲苯。向浓缩后的残留物中加入45mL水,萃取,分液,收集有机层,即得31.0g油状液体。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为20.48%,所含式II杂质为5.98%,剩余原料式III化合物量为71.54%。
对比例3式I化合物的制备
在装有密封搅拌器、衡压滴液漏斗和回流冷凝管(附有氯化钙干燥管)的500mL三颈烧瓶中,投入110mL乙醇钠溶液,搅拌下,外浴加热至80℃,开始滴加19.2g(119.9mmol)式III化合物,加毕,搅拌反应10分钟后,滴加33.5g(272.4mmol)溴丙烷,约30分钟加完,再搅拌回流反应2小时。室温下静置2小时,过滤除去溴化钠,以少量无水乙醇洗涤滤饼,合并滤液和洗液,常压蒸馏回收乙醇,得到油状物二丙基丙二酸二乙酯粗品28.0克,经无水硫酸钠干燥后进行减压蒸馏,收集110~124℃/7~8毫米汞柱之馏份,得到26.0g无色油状液体,收率为90%。采用气相色谱法检测,式I化合物纯度为95.68%,所含式II杂质为2.66%。
对比例4丙戊酸的制备
向反应瓶中加入15mL氢氧化钠水溶液(浓度为1g/mL),50mL乙醇,加热升温至85℃,缓慢滴加15.4g对比例3制备得到的式I化合物。加毕,86℃回流反应1.5h。加水45mL使沉淀全部溶解后,继续加热20min,即得式IV化合物的钠盐溶液,自然冷却,用浓盐酸酸化至pH值2~3,每次用15mL无水乙醚萃取溶液三次,合并乙醚层,用无水硫酸镁干燥,常压蒸馏除去乙醚,剩余液体即为式IV化合物10.5g,收率89%。
将制得的10.5g式IV化合物置于反应瓶中,加热至175℃脱羧反应20min,然后减压蒸馏,收取112~114℃/1.067kPa的馏分,即得丙戊酸6.4g,收率80%。采用气相色谱法检测,丙戊酸纯度为99.18%,含戊酸(即式II’杂质)0.54%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:式III所示化合物和式A所示化合物的摩尔比为1:(2~3);式III所示化合物与碱的摩尔比为1:(2~5);式III所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.001~0.100);式III所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1:(3~20)g/mL;
和/或,所述式A所示化合物中,X为溴;所述碱为氢氧化物;所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或多种;所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:式III所示化合物和式A所示化合物的摩尔比为1:(2.1~2.5),优选为1:2.2;式III所示化合物与碱的摩尔比为1:(2.0~3.0),优选为1:2.4;式III所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005~0.019),优选为1:0.010;式III所示化合物与酰胺类溶剂的质量体积比为1:(5~10)g/mL,优选为1:7g/mL;
和/或,所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应的温度为0~45℃,时间为1~24小时。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:所述反应的温度为10~25℃,优选为20℃。
6.根据权利要求1~5任一项所述的方法,其特征在于:反应后还包括以下后处理步骤:将反应后的反应液过滤,除去滤液中的酰胺类溶剂,向残留物中加入水,萃取,分液,保留有机层,得到式I所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述酯水解反应的操作为:将式I所示化合物加入含碱性水溶液的醇类溶剂中进行酯水解反应,得到式IV所示化合物的盐,然后酸化,得到式IV所示化合物;
步骤(3)中,所述脱羧反应的温度为170~180℃,时间为0.3~1h。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种;
所述碱性水溶液的浓度为0.5~2g/mL;
所述式I所示化合物与碱性水溶液的质量体积比为1:(0.5~5)g/mL;
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种;
所述式I所示化合物与醇类溶剂的质量体积比为1:(1~10)g/mL;
所述酯水解反应的温度为80~90℃,时间为0.5~3小时;
所述酸化的pH值为2~3。
10.一种制备丙戊酸的盐的方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:
(i)按照权利要求7~9任一项所述的方法制备得到丙戊酸;
(ii)将丙戊酸进行成盐反应,得到丙戊酸的盐;
优选地,所述丙戊酸的盐为丙戊酸钠或丙戊酸镁。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111473302.7A CN116217394A (zh) | 2021-12-02 | 2021-12-02 | 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111473302.7A CN116217394A (zh) | 2021-12-02 | 2021-12-02 | 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116217394A true CN116217394A (zh) | 2023-06-06 |
Family
ID=86577294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111473302.7A Pending CN116217394A (zh) | 2021-12-02 | 2021-12-02 | 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116217394A (zh) |
-
2021
- 2021-12-02 CN CN202111473302.7A patent/CN116217394A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
CN113004142B (zh) | 一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法 | |
KR101024833B1 (ko) | 알킬아미노(메트)아크릴아미드의 연속 제조방법 | |
CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
US10577309B2 (en) | Method for preparing pregabalin intermediate 3-isobutylglutaric acid monoamide | |
CN110790721B (zh) | 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 | |
WO2011113228A1 (zh) | 一种制备愈创木酚缩水甘油醚的方法 | |
CN113527081B (zh) | 一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法 | |
CN107602399B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 | |
CN107428648B (zh) | 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法 | |
CN116217394A (zh) | 一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法 | |
CN111004121A (zh) | 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法 | |
CN113416142B (zh) | 一种5-ala中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法 | |
CN113149829B (zh) | 贝派地酸的制备方法 | |
US20210047257A1 (en) | Process for preparing azelaic acid | |
CN111943899B (zh) | 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 | |
JP2002173489A (ja) | α−アセチル−γ−ブチロラクトンの製造方法 | |
CN113105319A (zh) | 一种贝派地酸的制备方法 | |
CN109836374B (zh) | 一种维生素b6的环保制备方法 | |
CN108484484B (zh) | 2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法 | |
CN107382885B (zh) | 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
CN109956899B (zh) | 一种维生素b6的制备方法 | |
CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
CN112279805B (zh) | 制备1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-丙酮的方法 | |
CN110845354B (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |