DK161885B - Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske cykloalkylidenmethylphenyleddikesyrederivater - Google Patents

Description

i

DK 161885 B

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af visse kendte cykloalkylidenmethyl-phenyleddikesyrederivater, der har værdifulde antiinflamma-toriske virkninger.

5 De cykloalkylidenmethylphenyleddikesyrederivater, som den foreliggende opfindelse angår, er beskrevet og omhandlet i bl.a. US-patentskrift nr. 4.254.274 og kan angives ved hjælp af den almene formel (I) 0 ^ CH - COOH (1)

(CH2 V

10 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og n er 1, 2 eller 3. Fremstillingen af sådanne forbindelser er beskrevet og omhandlet i US-patentskrift nr. 4.365.076.

Ifølge det tidligere patentskrift fremstilles forbindelserne ved omsætning af en benzaldehydcarboxylsyreester med den al-15 mene formel (Ila) '•'C-/' CH - COOR® (Ila) H/ \—/ 2

DK 161885 B

(hvori R1 er som ovenfor defineret, og Ra betegner en (^-Cg-alkylgruppe) med et enaminderivat med den almene formel (III) vL (III) <] 2 3 (hvori n er som ovenfor defineret, og R og R er det samme eller forskellige og hver betegner en C^-Cgalkylgruppe eller 5 tilsammen og sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en cyklisk aminogruppe, der eventuelt indeholder et ringoxygenatom). Produktet opnået ved omsætning af forbindelserne (Ila) og (III), der er et mellemprodukt, som normalt ikke isoleres, hydrolyseres derpå til opnåelse af en ester 10 af forbindelsen med formlen (I). Denne ester kan derpå hydrolyseres til omdannelse af den til syren, enten som et separat trin eller ved udførelse af omsætningen mellem forbindelserne (Ila) og (III) i nærværelse af en passende base som en del af det samme trin som nævnte omsætning.

15 Selv om denne tidligere kendte fremgangsmåde- fungerer udmærket, er den ikke helt tilfredsstillende, og der er visse elementer involveret i fremgangsmåden, som kunne forbedres med henblik på opnåelse af en fremgangsmåde, der fungerer endnu mere effektivt i kommerciel skala. Specifikt: 20 (a) Således fremstilles aldehydesteren med formlen (Ila) nor malt som en blanding omfattende en større mængde af den ønskede para-isomer og en mindre mængde af de uønskede ortho- og meta-isomerer, idet disse isomerer alle er olieagtige forbin-

DK 161885 B

3 delser. Som resultat kræves et særligt ekstra rensningstrin til separering af denne blanding og til opnåelse af netop den ønskede para-isomer. Det er muligt at anvende blandingen af isomerer af estrene (Ha) i ovennævnte omsætning med henblik 5 på fremstilling af en blanding omfattende forbindelsen med formlen (I) og de tilsvarende meta- og ortho-isomerer, men disse isomerer skal stadig separeres, hvilket kræver et særligt rensningstrin, da de alle er krystallinske forbindelser.

(b) Ved den tidligere kendte fremgangsmåde er de mest hensigts-10 mæssigt benyttede opløsningsmidler (med henblik på sikring af en glat reaktion) aromatiske hydrocarboner, især benzen, der med held blev benyttet i eksemplerne 1 og 2 i US-patentskrif-terne nr. 4.254.274 og nr. 4.365.076. Benzen er imidlertid ikke det mest ønskelige opløsningsmiddel at anvende i industri-15 el skala, eftersom det forurener miljøet og har en skadelig virkning på arbejdernes sundhed. Når benzen anvendes i industriel skala, foretages der følgelig normalt målinger for at beskytte miljøet og arbejderne. Disse målinger har en virkning på processens økonomi. Andre opløsningsmidler, som kan anven-20 des, er toluen og xylen, men når disse anvendes, er det i praksis nødvendigt at udføre reaktionen ved tilbagesvalingstemperatur, og endog i så tilfælde tager reaktionen lang tid.

Dette påvirker på skadelig måde processens økonomi. Intet af disse problemer er uoverkommeligt, og i virkeligheden kan an-25 dre faktorer gøre det ønskeligt at anvende et opløsningsmiddel på trods af ulemper af den ovenfor beskrevne type. Det ville imidlertid tydeligvis være ønskeligt at opnå en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I), der kan gennemføres mere vellykket inden for et bredere interval af op-30 løsningsmidler for om ønsket at opnå den facilitet, at man kan anvende et opløsningsmiddel uden disse ulemper eller med disse ulemper i mindre grad.

4

DK 161885 B

(c) Sluttrinét i ovennævnte fremgangsmåde omfatter hydrolysering af esteren til opnåelse af den frie syre med"formlen (I). Under de til denne hydrolyse krævede betingelser har spaltning af enonens carbon-carbonbinding imidlertid tendens 5 til at finde sted som følge af en retro-aldolreaktion, som ikke alene i væsentlig grad reducerer udbyttet af det ønskede produkt, men også forøger vanskeligheden ved rensning af produktet .

(d) Som ovenfor anført vil slutproduktet normalt indeholde 10 nogle af dets ortho- og meta-isomerer, og det vil kræve rensning at fjerne disse. Det ville være ønskeligt at tilvejebringe en fremgangsmåde, som ikke fører til e-t s lutprodukt-, indeholdende disse isomerer, og ved hvilken rensning følgelig kan forenkles. Det mest effektive middel til rensning af produk- 15 terne ved den tidligere kendte fremgangsmåde består f.eks. i højvakuumdestillation. Det er en vigtig og uventet fordel ved den foreliggende opfindelse, at enklere rensningsprocedurer om ønsket kan anvendes*

Som konklusion har de tidligere kendte fremgangsmåder ifølge 20 US-patentskrifterne nr. 4.254.274 og nr. 4.365.076 visse ulemper, af hvilke nogle fører til relativt lave udbytter. Udbyttet ved omsætningen i eksempel 1 i US-patentskrifterne nr. 4.254.274 og nr. 4.365.076 - fremstilling af ethyl-2-14-(2-oxo-1-cyklohexylidenmethyl)phenyl]propionat - var således ca. 32%.

25 Udbyttet ifølge eksempel 4 i nævnte US-patentskrift - hydrolysen af denne ethylester til 2-[4-(2-oxo-l-cyklohexylidenmethyl)-phenyl]propionsyre - var 51%. Det samlede udbytte ved fremgangsmåden bestående i eksempel 1, efterfulgt af eksempel 4, var imidlertid blot 16,3%, hvilket er uønsket lavt for en kom-30 merciel proces.

Selv om hver af ulemperne ved den tidligere kendte fremgangsmåde er relativt lille, kan de tilsammen have en betydelig virk- 5

DK 161885 B

ning på økonomien og derfor på processens rentabilitet og levedygtighed.

Det har nu vist sig, hvorledes disse ulemper kan overvindes på en enkel, men uventet måde, hvorved der opnås en fremgangs-5 måde, der muliggør fremstilling af cykloalkylidenmethylphenyl-eddikesyrederivater med formlen (I) i et højt udbytte og på økonomisk måde.

Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelserne med formlen (I) som ovenfor anført ved i stedet for esteren 10 med formlen (Ila) at omsætte den tilsvarende syre med formlen (II) ^C-// CH - COOH i ni H/ (hvori R^ er som ovenfor defineret) med den i det foregående nævnte forbindelse med formlen (III) og derpå hydrolysere produktet opnået ved denne reaktion.

På baggrund af deres biologiske virkninger foretrækkes de for-15 bindeiser med formlen (I), hvori betegner en C^-C^-alkyl- gruppe, især de forbindelser, hvori n er 1 eller 2. Når R1 betegner en C^-C^-alkylgruppe, kan denne være en ligekædet eller forgrenet gruppe, og eksempler indbefatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og isobutylgruppen, fortrinsvis 20 methylgruppen. De mest foretrukne forbindelser med formlen (I) er derfor de forbindelser, hvori R1 betegner en methylgruppe, og n er 1 eller 2.

DK 161885 B

6 Når R1 betegner en alkylgruppe, er det carbonatom, hvortil R^" er knyttet, et asymmetrisk carbonatom. Som følge af tilstedeværelsen af dette asymmetriske carbonatom i den resulterende forbindelse med formlen (I) eksisterer forbindelsen 5 i form af optiske isomerer. Selv om disse optiske isomerer i ovennævnte formel (I) er repræsenteret ved en enkelt strukturformel, tager den foreliggende opfindelse- sigte på såvel -de individuelle isolerede isomerer som blandinger (f.eks. racemater) deraf. Når forbindelsen med formlen (I) opnås i form 10 af en blanding (f.eks. et racemat) af optiske isomerer, kan disse isomerer om ønsket separeres ved hjælp af konventionel” optisk spaltningsteknik.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter omsætning af et benzaldehydderivat med formlen (II) 0 /-\ R1 ^CJ7 \\-CH - COOH (IX) \_ / 15 (hvori er som ovenfor defineret) med et enaminderivat med formlen (III)

N

K'nN (III)

<CiW

2 3 (hvori R , R og n er som ovenfor defineret) og derpå hydroly- 7

DK 161885 B

sering af produktet.

Naturen af [i forbindelsen med formlen (II)] og værdien af n [i forbindelsen med formlen (III)] bestemmes selvsagt af naturen af slutproduktet, som ønskes opnået, og følgelig er 5 de foretrukne betydninger af disse symboler som ovenfor beskrevet i relation til forbindelserne med formlen (I).

I modsætning hertil elimineres grupperne repræsenteret ved 2 3 R og R under reaktionens forløb ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og de påvirker ikke naturen af slutproduktet.

2 3 10 Følgelig kan grupperne repræsenteret ved R og R vælges frit, 2 3 idet der kun tages hensyn til proceskriterier. Når R og R betegner alkylgrupper, kan disse være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, og fortrinsvis har hver fra 1 til 4 carbon-atomer. Eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl-, 15 ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og isobutylgruppen. Alter- 2 3 nativt kan R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegne en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe, som fortrinsvis har fra 5 til 10 ringatomer., hvoraf fra 1 til 3 [inklusive nitrogenatomet vist i formlen (III)] er hetero- 20 atomer valgt blandt nitrogen-, oxygen- og svovlatomer, fortrins- 2 3 vis nitrogen- og oxygenatomer. Når R og R betegner en sådan heterocyklisk gruppe, har denne mere foretrukket 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer [inklusive nitrogenatomet vist i formlen (III)] valgt blandt nitrogen- og oxygenatomer.

2 3 25 Særligt foretrukne heterocykliske grupper, som R og R kan betegne, indbefatter 1-pyrrolidinyl-, piperidino- og morpholino-gruppen.

Det første trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter omsætningen af benzaldehydderivatet med formlen (II) med enamin-30 derivatet med formlen (III). Denne reaktion udføres normalt og fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel. Reaktionen

DK 161885B

8 vil finde sted i en lang række opløsningsmidler, og i denne henseende er opløsningsmidlets natur ikke afgørende, forudsat at det ikke generer reaktionen. Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indbe-5 fatter således aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, og halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom chloroform eller methylenchlorid. Som beskrevet ovenfor i relation til den kendte teknik kan imidlertid visse opløsningsmidler have miljømæssige 10 ulemper og/eller kan nødvendiggøre anvendelse af uøkonomiske reaktionsbetingelser, og dette gælder især for de aromatiske hydrocarboner. Det er derfor en særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignet med den· hidtil kendte fremgangsmåde, at den muliggør anvendelse af så-15 danne opløsningsmidler som chlorerede alifatiske hydrocarboner (især methylenchlorid) som sagt i al almindelighed ikke har den samme virkning på miljøet som' de aromatiske hydrocarboner har. Som beskrevet mere detaljeret nedenfor muliggør endvidere anvendelsen af sådanne chlorerede alifatiske hydrocarboner som 20 reaktionsopløsningsmiddel anvendelse af lavere reaktionstemperaturer (selv om reaktionen stadig afsluttes inden for en rimelig tid) og forbedrer følgelig på signifikant måde processens økonomi.

Det molære forhold mellem benzaldehydet med fomlen (II) og 25 enaminderivatet med formlen (III) kan variere over et bredt interval og er ikke afgørende for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det foretrækkes imidlertid at anvende et molært overskud af enamindérivatet, og det har vist sig, at særligt gode resultater opnås, når det molære forhold mellem enamin (III) og 30 benzaldehyd (II) er fra 1,5:1 til 2,0:1, selv om gode resultater også opnås ved molære forhold over 2,0:1. Imidlertid fører for megen enamin til spild, da overskuddet ikke deltager i 9

DK 161885 B

reaktionen.

Reaktionen vil finde sted over et bredt interval af temperaturer, f.eks. fra 0 til 140°C, mere foretrukket fra ca. omgivelsernes temperatur til 60°C. Generelt foretrækkes temperaturer 5 så tæt ved omgivelsernes temperatur som muligt til industrielle processer med henblik på minimering af energiomkostninger, men dette kan undertiden være upraktisk, da højere temperaturer generelt fremskynder kemiske reaktioner, og en for lang reaktionstid kan være påkrævet, med mindre en forhøjet temperatur 10 anvendes. Det er en særlig fordel ved den foreliggende opfindelse, at chlorerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylen-chlorid, kan anvendes som reaktionsopløsningsmiddel, eftersom disse muliggør effektiv gennemførelse af reaktionen ved en relativt lav temperatur, f.eks. fra omgivelsernes temperatur til 15 40°C, inden for et rimeligt kort tidsrum, f.eks. indtil 5 eller 6 timer. Når chloroform anvendes som opløsningsmiddel, kan lignende betingelser anvendes, f.eks. en reaktionstid fra omgivelsernes temperatur til 50°C og et tidsrum på indtil ca. 5 timer.

20 Den til reaktionen krævede tid vil variere afhængigt af.mange faktorer inklusive reaktionstemperaturen og andre reaktionsbetingelser, især reaktionsopløsningsmidlet som ovenfor nævnt. Generelt vil et tidsrum fra 30 minutter til 30 timer være tilstrækkeligt, selv om det selvsagt foretrækkes, at reaktionsbe-f 25 tingeiserne vælges således, at de muliggør en reaktionstid i retning af den nedre ende af dette interval.

Efter afslutning af reaktionen mellem enaminen (III) og benz-aldehydet (II) underkastes det resulterende produkt hydrolyse. Selv om der ikke ønskes en begrænsning til nogen teori, anta-30 ges det, at det kondensationsprodukt, der resulterer af omsætningen af forbindelserne med formlerne (II) og (III) , har form- 10

DK 161885 B

len (IV) < R3 XN®" A. ?θ S y-ca-i/ x>—CH - COOH (IV) (CH2>n 12 3 (hvori R , R , R og n er sonrovenfor defineret). Hydrolysen omdanner dette til den ønskede forbindelse med formlen (I) og kan opnås og bliver fortrinsvis opnået uden mellemliggende 5 isolation af mellemproduktet med formlen (IV).

Denne reaktion kan udføres ved at bringe reaktionsblandingen i kontakt med et passende hydrolyserende middel/ som kan være en syre eller en base. Naturen af den benyttede syre. eller base er ikke afgørende, og enhver sådan forbindelse, der al-10 mindeligvis anvendes til hydrolysereaktioner, kan lige godt anvendes til fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Foretrukne syrer og baser indbefatter imidlertid: Uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre, samt vandige opløsninger af alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller 15 kaliumhydroxid. Af disse er uorganiske syrer de mest foretrukne. Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til de benyttede reaktionsbetingelser, men (i modsætning til den ifølge den kendte teknik benyttede esterhydrolyse) relativt milde betingelser kan anvendes til denne hydrolysereaktion. Mest hensigts-2© mæssigt udføres reaktionen ved stuetemperatur. Den til reaktionen krævede tid vil variere, primært afhængigt af reaktions-temperaturen og naturen af det hydrolyserende middel, men et tidsrum fra 10 minutter til 30 timer, mere almindeligt fra 30 minutter til 3 timer, vil generelt være tilstrækkeligt, selv

DK 161885 B

11 om et kortere eller et længere tidsrum også kan anvendes på tilfredsstillende måde, hvis det er hensigtsmæssigt.

Efter reaktionens afslutning kan den ønskede forbindelse med formlen (I) udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af kon-5 ventionelle midler. Når f.eks. en uorganisk syre anvendes som hydrolyserende middel, omfatter en egnet udvindingsteknik: Ekstraktion af reaktionsblandingen med et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, diethylether eller benzen, vaskning af ekstrakten med vand og tørring deraf, og til slut 10 afdampning af opløsningsmidlet til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om ønsket yderligere renses ved hjælp af forskellige konventionelle midler, afhængigt af produkternes fysiske natur, f.eks. rekrystallisation, vakuumdestillation (hvis produktet er et olieagtigt stof) eller de 15 forskellige kromatografiske metoder, især søjlekromatografi.

Opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af følgende eksempler.

EKSEMPEL 1.

2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre.

20 En opløsning af 3,56 g (0,02 mol) 2-(p-formylphenyl)propionsyre og 10,1 g (0,056 mol) 1-morpholinocyklohexen i 40 ml benzen lod man henstå natten over (12 timer) ved stuetemperatur, hvorefter 20 ml 6N saltsyre blev sat dertil, og blandingen blev omrørt i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev 25 derpå ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af et krystallinsk stof.

Dette blev rekrystalliseret fra en blanding af diethylether og 12

DK 161885 B

hexan til opnåelse af 4,02 g (udbytte 77,7%) af titelforbindelsen som hvide krystaller med smeltepunkt 108 - 110°C.

Grundstofanalyse:

Beregnet for C^gH^g03: C 74,39%, H 7,02%.

5 Fundet: C 74,49%, H 6,86%.

EKSEMPEL 2.

2-[4-(2-oxocyklopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre.

En opløsning af 3,56 g (0,02 mol) 2-(p-formylphenyl)propionsyre og 6,4 g (0,04 mol) 1-morpholinocyklopenten i 40 ml 10 toluen blev omrørt ved 60°C i 3 timer. Blandingen blev kølet, og 20 ml 6N saltsyre blev derefter sat til den kølede opløsning, hvorefter blandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere en time. Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret med diethylether, ekstrakten blev vasket med vand og 15 tørret, og opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af et krystallinsk stof, som rekrystalliseredes fra en blanding af diethylether og hexan til opnåelse af 4,0 g (udbytte 82,3%) af titelforbindelsen som hvide krystaller med smeltepunkt 106 - 107°C.

20 Grundstofanalyse:

Beregnet for C 73,75%, H 6,60%.

Fundet: C 74,50%, H 6,69%.

EKSEMPEL 3.

4-(2-oxocyklopentylidenmethyl)phenyleddikesyre.

25 En opløsning af 3,28 g (0,02 mol) p-formylphenyleddikesyre

DK 161885 B

13 og 5,2 g (0,038 mol) 1-pyrrolidinocyklopenten (0,038 mol) i 20 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i en time. Opløsningen blev derefter kølet, og 20 ml 6N saltsyre blev sat til den kølede opløsning. Blandingen blev derefter om-5 rørt i yderligere en time ved stuetemperatur, hvorpå reaktionsblandingen blev ekstraheret med benzen. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet til opnåelse af et olieagtigt materiale, som blev destilleret under formindsket tryk til opnå-else af 3,1 g (udbytte 67,4%) af titelforbindelsen som et farveløst olieagtigt stof med kogepunkt ved 205 - 210°C/0,25 mm Hg (33 Pa) .

Grundstofanalyse;

Beregnet for c 73,02%, H 6,13%.

15 Fundet; C 73,26%, H 6,31%.

EKSEMPEL 4.

4-(2-oxocyklohexylidenmethy1)phenyleddikesyre.

En opløsning af 3,28 g (0,02 mol) p-formylphenyleddikesyre og 10,1 g (0,056 mol) 1-morpholinocyklohexen i 40 ml benzen blev 20 omrørt ved stuetemperatur i 12 timer, hvorefter 20 ml 6N saltsyre blev sat dertil. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere en time, hvorpå den blev ekstraheret med diethyl-ether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet til opnåelse 25 af et olieagtigt materiale, der blev renset ved hjælp af silicagel-kromatografi, elueret med en 1:1 volumenblanding af hexan og ethylacetat til opnåelse af 2,5 g (udbytte 51,2%) af titelforbindelsen som et farveløst, olieagtigt stof.

14

DK 161885 B

Grundstofanalyse:

Beregnet for C25Hi6®3: ^ ^3,75%, H 6,60%.

Fundet: C 73,69%, H 6,61%.

EKSEMPEL 5.

5 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethy1) phenyl]propionsyre.

9.71 g (0,055 mol) 2-(p-formylphenyl)propionsyre og 14,08 g (0,084 mol) 1-morpholinocyklohexen (et molært forhold på ca. 1:1,5) blev opløst i 100 ml methylenchlorid, og den resulterende opløsning blev under omrøring opvarmet til 40°C i 6 timer.

10 Ved afslutningen af dette tidsrum blev 50 ml 6N saltsyre sat til reaktionsblandingen, som derefter blev omrørt ved stuetemperatur i en time. Blandingen blev derpå ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Efter at opløsningsmidlet var blevet afdestilleret under for-15 mindsket tryk, blev det resulterende krystallinske stof re- krystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan til opnåelse af 11,4 g (udbytte 81%) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller med smeltepunkt 108 - 110°C. Grundstofanalysen af dette produkt var i det væsentlige i overensstemmelse 20 med grundstofanalysen af produktet ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 6.

2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethy1)phenyl]propionsyre.

9.71 g (0,055 mol) 2-(p-formylphenyl)propionsyre og 18,77 g (0,11 mol) 1-morpholinocyklohexen (et molært forhold på ca.

25 1:2) opløstes i 100 ml methylenchlorid, og den resulterende 15

DK 161885 B

opløsning blev under omrøring opvarmet til 40°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 5 til opnåelse af 11,9 g (udbytte 84,6%) af titelforbindelsen. Smeltepunktet og grundstofanalysen af dette 5 produkt var i det væsentlige i overensstemmelse med smeltepunktet og grundstofanalysen for produktet ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 7.

2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenylJpropionsyre.

9,71 g (0,055 mol) 2-(p-formylphenyl)propionsyre og 18,77 g 10 (0,11 mol) 1-morpholinocyklohexen (et molært forhold på ca.

1:2) opløstes i 100 ml chloroform, og den resulterende blanding blev under omrøring opvarmet til 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 5 til opnåelse af 10,1 g (udbytte 71,8%) af titelforbindelsen. 15 Smeltepunkt og grundstofanalyse for dette produkt var i det væsentlige i overensstemmelse med smeltepunktet og grundstofanalysen for produktet ifølge eksempel 1.

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) Jl /τ“λ r1 ^ ^S=CH—γ V-CH - COOH (I) (CH2) rn (hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og n er et helt tal fra 1 til 3), kendetegnet ved, 5 at man omsætter en benzaldehydforbindelse med formlen (II) —(/ M— CH - COOH (II) (hvori R^ er som ovenfor defineret) med et enaminderivat med formlen (III) 2 3 R\ N (III) (CH7)J z n 2 3 (hvori n er som ovenfor defineret, og R og R er ens eller DK 161885 B forskellige og hver betegner en C. -C,.-alkylgruppe, eller hvor 2 3 *L o R og RJ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, betegner en cyklisk aminogruppe, i hvilken de øvrige ringatomer er valgt blandt carbon-, nitrogen-, oxygen- og svovl-5 atomer), og at produktet opnået ved denne reaktion hydrolyseres til opnåelse af forbindelsen med formlen (I).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1., kendetegnet ved, at R betegner en C^-C^-alkylgruppe·

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, 10 at R^" betegner en methylgruppe.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at n er 1 eller 2.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kende- 2 3 tegnet ved, at den med R og R betegnede heterocykliske 15 gruppe har 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer, inklusive nitrogenatomet vist i formlen (III), valgt blandt nitrogen- og oxygenatomer,

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, 2 3 at R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyt-20 tet, betegner en 1-pyrrolidinyl-, piperidino- eller morpholino-gruppe.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i mindst ét af opløsningsmidlerne valgt blandt benzen, toluen og xylen.

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-6, kende tegnet ved, at reaktionen gennemføres i mindst ét af opløsningsmidlerne valgt blandt chloroform og methylenchlorid. DK 161885 B

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 40°C.

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-9, kende-5 tegnet ved, at hydrolysen gennemføres ved hjælp af et hydrolyserende middel, som er en uorganisk syre eller en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid.