DK158038B - Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propylacetonitril - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propylacetonitril Download PDFInfo
- Publication number
- DK158038B DK158038B DK195877A DK195877A DK158038B DK 158038 B DK158038 B DK 158038B DK 195877 A DK195877 A DK 195877A DK 195877 A DK195877 A DK 195877A DK 158038 B DK158038 B DK 158038B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- temperature
- process according
- acid
- propylacetonitrile
- propylcyanacetic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)CCC YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)(C#N)CCC UZRGQIZTJOPZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical group COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 diisopropylcyanacetic acid ester Chemical class 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C(C)C FSCFMUWAEFAUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C#N)(C(C)C)C(O)=O UGKAGYIWOQXPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SSKOGFNXVLXFJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-propylpentanamide Chemical compound CCCC(C(N)=O)(C#N)CCC SSKOGFNXVLXFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009424 underpinning Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, DK 158038 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propylacetonitril, der har formlen ch3-ch2-ch2
^CH-CN I
ch3-ch2-ch2
Di-n-propylacetonitril er et kendt produkt, der er af særlig interesse i forbindelse med fremstillingen af forbindelser med farmakologiske egenskaber. F.eks. kan di-n-propylacetonitril anvendes til fremstillingen af di-n-propylacetamid, der har yderst værdifulde neuro-psykotropiske egenskaber, jvf. fransk lægemiddelpatent nr. 2442 M.
DK 158Ό38Β 2
Di-n-propylacetamid kan let og i fremragende udbytter af størrelsesordenen 83% fremstilles ud fra di-n-propylacetonitril ved hydrolyse af denne forbindelse, f.eks. ved hjælp af en vandig opløsning af 75 til 80$'s svovlsyre og ved en temperatur på mellem 80 og 130°C.
De sædvanlige fremgangsmåder til fremstilling af di-n-propylacetonitril er sædvanligvis komplicerede og nødvendiggør anvendelse af reaktanter, der er farlige for produktionspersonalet. F.eks. må man ved fremstillingen af di-n-propylacetonitril ud fra di-n-propylketon anvende natriumcyanid, der er et yderst giftigt produkt.
Visse faser i fremstillingen indebærer endvidere hydrogenering, som altid er vanskelig at udføre i industriel skala.
Nødvendigheden af at finde en industriel fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propylacetonitril er således af stor betydning.
Syntese af acetonitril, der er substitueret i α-stilling af to propyl-grupper, ud fra en ester af cyaneddikesyre, har hidtil kun været genstand for forsøg i de tilfælde, hvor hver af de to propylgrupper er en isopropylgruppe.
I denne forbindelse kan nævnes de fremgangsmåder, der er beskrevet af Marshall i J. Chem. Soc. 2754-2761 (1930), af Brown et al. i J. Am. Chem. Soc. 77, IO83-IO89 (1955),og af Newman et al i J. Am. Chem. Soc. 82, 873-875 (I960).
Disse fremgangsmåder, hvor man går ud fra en ester af·cyaneddikesyre, er karakteriseret ved en rækkefølge af tre eller fire helt bestemte stadier eller trin, nemlig: - en alkyleringsfase, der er fælles for alle tre fremgangsmåder, til opnåelse af en diisopropylcyaneddikesyreester, - en fase til fjernelse af den monoalkylerede ester, - en fase til hydrolysering af diisopropylcyaneddikesyreesteren i de af Marshall og Newman et al foreslåede fremgangsmåder, - og en decarboxyleringsfase, enten af diisopropylcyaneddikesyreester isn i· den af Brown et al foreslåede fremgangsmåde eller af diiso- propylcyaneddikesyrsii de af Marshall og af Newman et al. foreslåede f r emgangsmåd er.
3
DK 158038B
Marshall fremstiller således diisopropylacetonitril ud fra en cyan-eddikesyreester ved behandling af en alkoholisk opløsning af denne ester med natrium og omsætning af denne blanding i adskillige timer med et overskud af isopropyliodid. Det monoalkylerede produkt fjernes ved hjælp af en 10$' s natriumhydroxidopløsning, og den ved denne metode opnåede rå dialkylester behandles derefter med en 35$'s kaliumhydroxid-opløsning i 16 timer. Efter at den opnåede diisopropylcyaneddikesyre er gjort sur, decarboxyleres den ved destillation i nærværelse af to gange dens vægt af smeltet kaliumhydroxid.
Brown et al får på deres side diisopropylacetonitril ved først at behandle en opløsning af cyaneddikesyreester i n-propanol indeholdende natrium-n-propylat med isopropyliodid under tilbagesvaling i 2 timer, efterfulgt af yderligere tilsætning af natrium-n-propylat i n-propanol og isopropyliodid. Reaktionsmediet opvarmes en gang til under tilbagesvaling i 3 timer, det monoalkylerede produkt fjernes ved hjælp af en 10$'s natriumhydroxidopløsning, og diisopropylcyaneddikesyreesteren afdestilleres derefter ad flere gange i nærværelse af to gange dens vægt af kaliumhydroxid.
Newman et al fremstiller diisopropylacetonitril ved omsætning af ethylcyanacetat med isopropyliodid i nærværelse af natriumethylat i ethanolisk medium under tilbagesvaling i 3 timer, efterfulgt af yderligere tilsætning af først natriumethylat. og derefter isopropyliodid og fornyet opvarmning af reaktionsmediet under tilbagesvaling i 3 ti-mer. Efter at der igen er tilsat natriumethylat og derefter isopropyliodid og er opvarmet i 2 timer under tilbagesvaling, vaskes det opnåede diisopropylerede derivat med en.15$'s kaliumhydroxidopløsning og hydrolyseres derefter ved hjælp af en alkoholisk opløsning af 35$' s kaliumhydroxid under tilbagesvaling i 26 timer, og den vundne diisopro-pylcyaneddikesyre opvarmes til l80-200°C i nærværelse af kobberpulver.
På grund af den store lighed mellem diisopropylacetonitril og di-n-propylacetonitril i kemisk struktur er der nu foretaget forsøg på at fremstille sidstnævnte forbindelse under anvendelse af de ovennævnte fremgangsmåder, der hidtil har været anvendt til fremstillingen af diisopropylacetonitriler.
* DK 158038 B
Forsøg udført efter den af Marshall foreslåede teknik gav kun ubetydelige udbytter af rent di-n-propylacetonitril, nemlig af størrelsesordenen 20%, hvis hvert enkelt syntesemellemprodukt blev renset, og 35%, hvis alle mellemprodukter anvendtes i den rå tilstand; udbytterne er beregnet på basis af udgangscyaneddikesyreesteren. De ved denne fremgangsmåde fremstillede mellemprodukter var endvidere forurenede med urenheder, der forhindrede deres anvendelse i rå tilstand. Den ifølge Marshall eller Eewman et aL opnåede rå di-n-propylcyaneddikesyre viste sig således at være forurenet med 18 til 25% henholdsvis 32 til 34·% af et produkt, der synes at være en di-n-propylformamideddikesyreester.
Den af Brown et al. foreslåede fremgangsmåde viste sig endvidere at være uegnet til fremstilling af di-n-propylacetonitril, da den nødvendiggør en dobbelt alkyl er ingsf ase. Det i ren form opnåede produkt svarede således til et udbytte på fra 28 til 4-4-% beregnet på udgangs-me thyl cyanacetatet.
Den af Mewman et al. foreslåede fremgangsmåde, der nødvendiggør en tre-dobbelt alkyler ingsfase og er særlig tidsrøvende, gav endelig udbytter på omkring 4-0% rent di-n-propylacetonitril beregnet på basis af udgangscyaneddikesyreester. Det viste sig også, at hydrolysen af di-n-propylcyaneddikesyreesteren førte til en blanding af 10% di-n-propylcyaneddikesyre og 5% di-n-propylcyaneddikesyreamid.
Fra J. Am. Chem. Soc. 38, 909-916 (1916) er det endvidere kendt at fremstille di-n-propylcyaneddikesyre ud fra cyaneddikesyreester, n-propyliodid og natriumholdig alkohol under dannelse af di-n-propyl-cyaneddikesyreester, som derpå hydrolyseres under anvendelse af kaliumhydroxid. Imidlertid er udbyttet af di-n-propylcyaneddikesyreester ringe, og indholdet af urenheder er stort.
Sammenfattende kan man sige, at alle de ovennævnte fremgangsmåder, når de anvendes på fremstillingen af di-n-propylacetonitril,ikke førte til det forventede resultat på grund af kompleksicitet og lang varighed, de i de forskellige trin opnåede urenheder, der nødvendiggjorde fjernelse af disse før de følgende trins gennemførelse, og de ringe udbytter af slut-di-n-propylacetonitrilet.
Det blev derfor nødvendigt at finde en anden, til fremstilling af di-n-propylacetonitril egnet fremgangsmåde, der opfylder følgende kvaliteter: 5
DK 158038B
- simpellied med hensyn til udførelse, - kort totalvarighed, - højt udbytte, - produktionsomkostninger, der er så lave som muligt, således at den med fordel kan anvendes i industriel skala.
Ifølge den foreliggende opfindelse er det nu lykkedes at tilvejebringe en sådan industriel anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propylacetonitril, ved hvilken man går ud fra en cyaneddike-syreester.
Efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles di-n-propylacetonitril. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man sætter natrium-n-propylat i et n-propanol-medium til et reaktionsmedium, som har en temperatur mellem 45 og 55 °C, og som består af et cyanacetat med den alemene formel
CN
/
H2C II
\
COOR
hvori R betyder en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer, og n-pro-pylbromid eller -iodid, hvorefter alkyleringsreaktionen finder sted under tilbagesvaling, derefter hydrolyserer den opnåede rå ester med en 10 til 20%'s natriumhydroxid- eller kaliumhydroxidopløsning ved en temperatur mellem 30 og 70°C, gør det opnåede salt surt med en stærk syre til dannelse af råt di-n-propylcyaneddikesyre og ved opvarmning til en temperatur mellem 140 og 190°C decarboxylerer denne til dannelse af di-n-propylacetonitril.
I alkyleringsfasen forbruges reaktanterne, når natrium-n-propylat i n-propanolmedium sættes til et reaktionsmedium bestående af cyaneddikesyreesteren og n-propylhalogenidet ved en temperatur mellem 45 og 55eC. Alkyleringsreaktionen kan udføres under tilbagesvaling i ca. 3 timer.
DK 158038 B
6
Hydrolysen af den rå di-n-propylcyaneddikesyreester sker fortrinsvis ved en temperatur mellem 60 og 70°C i løbet af et tidsrum på 3 timer i forholdet 1,25 til 2 mol hydroxid/mol ester, og den efterfølgende syrning udføres f.eks. med 36%'s saltsyre ved en temperatur, der er lidt lavere end 40°C.
Ifølge en alternativ metode udføres hydrolysefasen i nærværelse af en kvaternær ammoniumforbindelse, såsom trimethylcetyl-ammonium-bromid, benzyltrimethyl-ammoniumchlorid eller lauryltrimethylammo-niumbromid. Koncentrationen af den kvaternære ammoniumforbindelse kan ligge fra 0,005 mol til 0,1 mol/mol di-n-propylcyaneddikesyreester. Temperaturen ved hydrolysen og den til denne arbejdsgang nødvendige tid afhænger af den anvendte mængde kvaternære ammoniumforbindelse.
Ved en koncentration af kvaternær ammoniumforbindelse på 0,1 mol/mol ester forløber hydrolysen i løbet af 3 timer ved 30°C, medens arbejdsgangen ved en koncentration på 0,005 mol/mol ester vil være afsluttet i løbet af en time ved 60 til 65°C.
Decarboxyleringsfasen udføres på den rå di-n-propylcyaneddikesyre ved en temperatur på mellem 140 og 190°0, fortrinsvis mellem 175 og 190°C.
Ifølge en modifikation af denne arbejdsgang udføres decarboxyleringen af di-n-propylcyaneddikesyren i én kontinuerlig fase. Efter at den pågældende syre er bragt til en temperatur på 185-190°0, og decarb-oxyleringsreaktionen er startet, tilføres di-n-propylcyaneddikesyren kontinuerligt under samtidig fjernelse af den frigjorte carbondioxidgas og det dannede di-n-propylacetonitril.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har ubestrideligt fordele i sammenligning med de fremgangsmåder, der er beskrevet i den ovenfor nævnte kendte teknik.
For det første er det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen muligt at opnå betydelige udbytter af rent di-n-propylacetonitril, udbytter 7
DK 158038 B
på mindst 80% beregnet på udgangscyaneddikesyreesteren, hvorimod det ved de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder ikke har været muligt at opnå udbytter højere end 50% beregnet på samme udgangsester.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endvidere utvivlsomt mere enkel end ovennævnte fremgangsmåder af Marshall, Brown et al. eller Newman et al. F.,eks. kan man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføre alkyleringsfasen ved én enkel arbejdsgang, hvor man blot anvender n-propylhalogenidet og natrium-n-propylatet.
Ben af Brown et al. foreslåede fremgangsmåde nødvendiggør derimod to successive tilsætninger af alkoholat og af halogenid, og tilsætningen af alkoholat og halogenid ved fremgangsmåden ifølge Newman et- a må udføres i tre successive arbejdsgange for de enkelte produkter.
Den til alkylerings- og hydrolysefasen nødvendige tid er også betydelig ved de kendte fremgangsmåder: mindst 8 timer for alkylerings-fasen ifølge den af Newman et al, foreslåede fremgangsmåde og 26 timer for hydrolysefasen ifølge samme forfattere.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det derimod muligt at udføre den tilsvarende alkylerings- og hydrolys'efase meget hurtigere end ved de kendte fremgangsmåder.
Den for hydrolysefasen nødvendige tid kan med fordel formindskes ved at arbejde i nærværelse af kvaternær ammoniumforbindelse, f.eks. tri-methylcetylammoniumbromid. Den kvaternære ammoniumforbindelse byder endvidere på den fordel, at faren for hydrolyse af nitrilfunktionen i di-n-propylcyaneddikesyreesteren formindskes.
Decarboxyleringsfasen ved de kendte fremgangsmåder indebærer udover behovet for at forøge temperaturen endvidere en tilsætning af et supplerende produkt, enten kaliumhydroxid eller kobberpulver.
Ifølge opfindelsen finder decarboxyleringsfasen sted ved simpel opvarmning af di-n-propylcyaneddikesyren.
8
DK 158038 B
En yderligere ulempe ved de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder og nærmere bestemt ved alkyleringsfaserne, der forekommer i disse fremgangsmåder, vedrører genvindingen af opløsningsmiddel af reaktanterne, der ikke er omsat, og at biprodukterne, der dannes under omsætningen.
Denne genvinding, der er temmelig vanskelig, når der anvendes natriumethyl at/ethanol eller natriummetbylat/metlianol, lettes ved anvendelse af natrium-n-propylat/n-propanol/ der giver bedre adskillelsesmuligheder ved afdestillation af det uomsatte n-propyl-halogenid, af etheren dannet under reaktionen og af alkoholen, som kan frigøres ved omforestering af cyaneddikesyreesteren med n-propanol.
Alle disse ved de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder tilstedeværende ulemper forøger mængden af anvendt materiale, arbejdskraften og energiforbruget, hvilket fører til en tilsvarende forøgelse af produktionsomkostningerne.
Blandt de ved de kendte fremgangsmåder forekommende ulemper skal man ikke mindst tage hensyn til tilstedeværelse af skadelige urenheder i de forskellige trin.
Disse urenheder, der er til stede i hver af fremgangsmådens faser, kan alene ødelægge den heldige udførelse af pågældende fremgangsmåde. Det er derfor nødvendigt at fjerne dem for hvert trin, hvilket imidlertid forøger arbejdsgangen til opnåelse af et anvendeligt mellemprodukt væsentligt, og dette er altid kostbart i industriel skala.
De i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder foreskriver f.eks. fjernelse af det monoalkylerede produkt efter alkyleringsfasen, hvilket sker ved hjælp af 10%'s kaliumhydroxid.
Yed alkyleringsfasen, der foreskrives indenfor rammerne af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er rensning af mellemproduktet di-n-propyl-cyaneddikesyreester unødvendig, idet den kan anvendes i sin rå form.
Det har vist sig, at anvendelsen af alkyleringsreaktanterne efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen i det væsentlige på grund af tilsætningen af natrium-n-propylat/n-propanol til et medium bestående
DK 158038 B
9 af esteren med formlen II og n-propylhalogenidet har den særlige fordel, at man i maksimal grad undgår monopropylcyaneddikesyreester-dannelse; denne.er meget større, når n-propylhalogenidet sættes til cyaneddike syre ester/natrium-n-propylatblånding en. Denne monopropyl-cyaneddikesyreester kan eventuelt føre til dannelsen af valeronitril, der er særlig generende og derfor må fjernes.
Anvendelsen af alkyleringsreaktanterne efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer, at indholdet af valeronitril i slut-n-propyl-acetonitrilet er. særdeles væsentligt formindsket, idet indholdet falder fra ca. 3,6% ved kendte fremgangsmåde til kun 0,3% ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Anvendelsen af natrium-n-propylat/n-propanol efter fremgangsmaden ifølge opfindelsen har endvidere vist sig at være meget mere fordelagtig end anvendelsen af natriumethylat/ethanol eller anvendelsen af natriummethylat/methanol som foreslået i fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik.
Det har således vist sig, at den rå di-n-propyleddikesyreesters indhold af monopropylcyaneddikesyreester, der efterfølgende fører til valeronitril, er forøget og endog kan ligge på fra 2 til 5%, hvis tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsmediet er for lav under alky-leringsfasen, som det er tilfældet, når man anvender methanol eller ethanol.
Det har også vist sig, at anvendelsen af natriumethylat/ethanol-par-ret kan forøge dannelsen af en ikke ubetydelig mængde, d.v.s. omkring 1%, en ethyl-n-propylcyaneddikesyreester under alkyleringsfasen.
Som det endvidere tidligere er nævnt fører hydrolysen af det rå di-n-propylcyanacetat ifølge de af Newman et al. eller af Marshall foreslåede betingelser, d.v.s. ved behandling med 35%'s kaliumhydroxid i 16 timer til 26 timer, til dannelse af en rå di-n-propylcyaneddi-kesyre indeholdende fra 18 til 3^% af en urenhed, der synes at være di-n-propylformamidacetat. Dette sidste produkt giver ikke di-n-pro-pylacetonitril ved decarboxylering, men derimod di-n-propylacetamid, og må derfor fjernes.
10
DK 158038B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er denne ulempe ligeledes undgået, og man behøver ikke rense mellemproduktet af den rå di-n-propylcyaneddikesyre .
Under de til grund for den foreliggende opfindelses liggende forsøg er det forsøgt at forene visse fasekarakteristika ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med karakteristika ved de tidligere nævnte hidtidige fremgangsmåder.
Dialkyleringsfasen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kombineret med et decarboxyleringstrin af di-n-propylcyaneddikesyre ved smeltning med to gange syrens vægt af 85%'s kaliumhydroxid ved en temperatur på mellem 190 og 360°C ifølge den af Marshall foreslåede fremgangsmåde gav imidlertid f.eks. kun 11% di-n-propylacetonitril beregnet på den anvendte cyaneddikesyreester. Ved denne metode blev det meste di-n-propylcyaneddikesyre omdannet til di-n-propylacet-amid og di-n-propyleddikesyre.
En variation af den af Marshall foreslåede decarboxyleringsfremgangsmåde er også udført med di-n-propylcyaneddikesyre, opnået efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og to gange syrens vægt af 98%'s natriumhydroxid. Denne blanding gav efter 2 1/4 times destillation ved 370'°0 kun 38,3% di-n-propylacetonitril beregnet på anvendt di-n-propylcyaneddikesyre .
Den efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede methyl-di-n-propylcyaneddikesyre blev endvidere destilleret i nærværelse af kaliumhydroxid efter Brown et al.’s fremgangsmåde.
Ved anvendelse af den dobbelte vægtmængde af 97,7%*s kaliumhydroxid som af ester og opvarmning til 380°0 i mindst 2 1/4 time fik man kun 28,4% rent di-n-propylacetonitril, beregnet på udgangscyanacetatet.
Et lignende forsøg, der udførtes med den samme mængde 98%'s natriumhydroxid under de samme betingelser med hensyn til temperatur og varighed, gav et udbytte på 44,4% di-n-propylacetonitril beregnet på udgangscyanacetatet.
Af alle de ovenfor angivne resultater ses det klart, at fremgangs måden ifølge opfindelsen umiskendeligt indebærer fordele i forhold til de i den kendte teknik foreslåede fremgangsmåder.
11
DK 158038 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har endvidere vist sig at være de tidligere omtalte kendte fremgangsmåder, som anvendes til fremstilling af di-n-propylacetonitril, overlegen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril. a) Di-n-propylcyaneddikesyre.
Først fremstilledes en natrium-n-propylatopløsning ud fra 7,4-2 g (0,322 mol) natrium og 180 ml vandfri n-propanol ved opvarmning under rolig tilbagesvaling indtil fuldstændig opløsning af natriumet.
I en 5OO ml rundkolbe, der var forsynet med en dråbetragt, en mekanisk omrører, et termometer og en kondensator, over hvilken var anbragt en calciumchlorid-fælde, kom man 16,95 g (0,141. mol) ethyl-cyanacetat og 40,69 g (0,33 mol) n-propylbromid. Denne blanding opvarmedes til 45°C, og derefter tilsattes langsomt og under omrøring den ovenfor fremstillede opløsning af natrium-n-propylat under opretholdelse af en temperatur i reaktionsmediet på 50-55°0 ved let ydre køling.
Efter afsluttet tilsætning opvarmedes blandingen til tilbagesvalingstemperatur i løbet af 30 minutter, og denne temperatur opretholdtes i 3 timer. n-Propanolet blev derefter afdestilleret, og man afbrød destillationen, da temperaturen af remanensmassen nåede 115°C.
Den på denne måde opnåede rå ester blev derefter behandlet med en opløsning af 7,5 g natriumhydroxidflager i 67,5 ml vand. Blandingen hældtes i en 250 ml rundkolbe, der var udstyret med en kondensator, og derefter opvarmedes reaktionsmediet langsomt til 60-70°C. Denne temperatur opretholdtes i 3 timer, hvorefter blandingen blev afkølet
DK 158038B
12 til ca. 50°0, og det dannede ethanol og resten af n-propanolet fjernedes under et tryk på 70 mm Hg. Den således opnåede opløsning afkøledes til 20°C og syrnedes, idet der under omrøring tilsattes 26,25 g 36%'s saltsyre. Under denne arbejdsgang holdtes reaktionsmediets temperatur under 40°C ved afkøling. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, hvorefter blandingen henstod i 30 minutter. Det olieagtige lag af di-n-propylcyaneddikesyre blev dekanteret fra, og den vandige fase ekstraheredes med 35 ml toluen. Ekstrakten i toluen sattes derefter til den fradekanterede di-n-propylcyaneddikesyre, hvorefter opløsningen i toluen vaskedes i en skilletragt med en opløsning af 1,5 g natriumchlorid i 14 ml vand. Den toluene fase blev fradekanteret og toluenet afdestilleret under atmosfærisk tryk.
Ved anvendelse af denne fremgangsmåde fik man 25 g rå di-n-propylcyaneddikesyre .
b) Di-n-propylacetonitril.
I en 100 ml rundkolbe forsynet med et termometer og en kondensator kom man 25 g rå di-n-propylcyaneddikesyre opnået efter den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, og blandingen opvarmedes på oliebad.
Decarboxylering begyndte ved en temperatur på omkring 140°C. Blandingen opvarmedes først til tilbagesvalingstemperatur, d.v.s. til ca. 160°C, og derefter til 190°0 i løbet af 2 timer. Denne temperatur blev opretholdt,indtil gasafvigelsen var afsluttet, hvilket tog 2 timer. Den således dannede di-n-propylacetonitril afdestillere-des derefter langsomt, og den fraktion, der gik over mellem 165 og 175°0, opsamledes. Denne destilleredes derefter igen.
Ved anvendelse af denne fremgangsmåde fik man 14,7 g di-n-propylacetonitril, kp. 170°C.
Udbytte: 83$ beregnet på anvendt ethylcyanacetat.
Eksempel 2.
Fremstilling af di-n-propylacetonitril.
a) Di-n-propylcyaneddikesyre.
Først fremstilledes en opløsning af natrium-n-propylat ud fra 50 g (2 at.g + 10%) natrium og 804 g (1000 ml,), vandfrit n-propanol ved opvarmning ti). 50-55°^ i 60 til 90 minutter.
13
DK 158038 B
99,1 g (1 mol) methylcyanacetat og 270,6 g (2,2 mol) n-propylbromid hældtes i en 2 liter rundkolbe. Massen opvarmedes "under omrøring til 45-50°C, og ved denne temperatur tilsatte man konstant opløsningen af natrium-n-propylat i propanol. Denne arbejdsgang varede fra 60 til 75 minutter.
Efter at .tilsætningen var afsluttet, opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer.. n-Propanolet·« blev derefter bortdestilleret., indtil temperaturen var 130-125°C i remanensmassen. Den opnåede rå estqr behandledes derefter-med 500 g 10%'s vandig natriumhydroxid-opløsning og med 0,36 g cetyltrimethylammoniumbromid.
Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time og afkøledes derefter til ca. 50°C, hvorefter de resterende alkoholer fjernedes under formindsket tryk (50 til 100 mm Hg).
Den opnåede opløsning afkøledes og symedes derefter, uden at temperaturen overskred 40°C ved hjælp af 175 g 36$'s saltsyre. Blandingen holdtes i denne tilstand i 30 minutter, og derefter blev di-n-propyl-cyaneddikesyren fradekanteret. Det nedre vandige lag ekstraheredes med 250 g toluen. De to organiske fase kombineredes, vaskedes en gang med 100 g renset vand, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under formindsket tryk, hvorved man fik 154,5 g rå di-n-propylcyaneddi-kesyre.
b) Di-n-propylacetonitril.
Det ovenfor opnåede rå di-n-propyleyaneddikesyre overførtes til en 25Ο ml rundkolbe og blev lidt efter lidt bragt til tilbagesvalings-temperatur, hvorunder de sidste spor af toluen fjernedes ved hjælp af et Dean-Stark-system, indtil temperaturen i massen var blevet omkring 175-l80°C. Decarboxyleringen begyndte omkring 140°0, og omsætningen var praktisk taget afsluttet efter 1 times tilbagesvaling. Blandingen blev i alt holdt i 2 timer under tilbagesvaling. Massetemperaturen nåede 205-210°C i løbet af de første få minutter af tilbagesvalingsarbejdsgangen og faldt derefter igen og blev stabil omkring l85°C. Derefter destilleredes blandingen under atmosfæretryk.
På denne måde fik man 102,5 g di-n-propylacetonitril. Udbytte af råprodukt: 82$ beregnet på methylcyanacetat.
Udbytte af rent produkt: 80$.
DK 158038 B
14
Eksempel 3«
Fremstilling af di-n-propylacetonitril.
I en 50-liters emaljeret beholder kom man 30 kg di-n-propylcyaneddike-syre. Man opvarmede -under tilbagesvaling og omrøring til 185-190°C, denne temperatur bibeholdtes som sådan i 15 minutter. Det således dannede di-n-propylacetonitril afdestilleredes, medens 69,4 kg di-n-propyl cyaneddikesyre kontinuerligt tilsattes.
Tilsætningshastigheden reguleredes som funktion af af destillations-hastigheden af nitrilet, og massens temperatur holdtes på 185-190°C. Tilsætningen varede i ca. 4ir time, hvorunder der blev vundet 40,9 kg rå di-n-propylacetonitril. Destillationen fortsattes under gradvis hævning af temperaturen af massen til 206°C, og indtil arbejdsgangen var afsluttet. Arbejdsgangen varede 6 timer, hvorunder der blev vundet 16,350 kg og derefter yderligere 8,980 kg rå di-n-propylacetonitril.
Apparatet tilsluttedes reduceret tryk (ca. 100 mm Hg),og-en ny fraktion på 1,640 kg di-n-propylacetonitril opsamledes.
Ved anvendelse af denne fremgangsmåde blev der opnået 67,87 kg di-n-propylacetonitril.
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af di-n-propylacetonitril med formlen CH3CH2CH2 \ CH-CN (I) / ch3ch2ch2 kendetegnet ved, at man sætter natrium-n-propylat i et n-propanolmedium til et reaktionsmedium, som har en temperatur mellem 45 og 55°C, og som består af et cyanacetat med den almene formel CN / H2C (II) \ COOR hvori R betyder en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og n-propylbromid eller -iodid, hvorefter alkyleringsreaktionen finder sted under tilbagesvaling, derefter hydrolyserer den opnåede rå ester med en 10 til 20%'s natriumhydroxid- eller kaliumhydroxidopløsning ved en temperatur mellem 30 og 70°C, gør det opnåede salt surt med en stærk syre til dannelse af råt di-n-pro-pylcyaneddikesyre og ved opvarmning til en temperatur mellem 140 og 190°C decarboxylerer denne til dannelse af di-n-propylaceto-nitril.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at cyanacetatet er methylcyanacetat eller ethylcyanacetat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres i forholdet 1,25 til 2 mol kalium- eller natriumhydroxid/mol råester.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres i nærværelse af en kvaternær ammoniumforbin-delse. 16 DK 158038 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den kvaternære ammoniumforbindelse er trimethylcetylammonium-bromid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres i nærværelse af 0,005 til 0,1 mol kvaternær ammoniumforbindelse/mol råester.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gør sur ved hjælp af 36%'s saltsyre ved en temperatur, der ikke overstiger 40°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at decarboxyleringen finder sted ved en temperatur på mellem 175 og 190°C.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at decarboxyleringen udføres ved kontinuerlig tilførsel af di-n-propylcyaneddikesyre under samtidig fjernelse af det dannede di-n-propylacetonitril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7707587A FR2383920A1 (fr) | 1977-03-15 | 1977-03-15 | Procede de preparation d'un derive d'acetonitrile et derive obtenu par ce procede |
| FR7707587 | 1977-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK195877A DK195877A (da) | 1978-09-16 |
| DK158038B true DK158038B (da) | 1990-03-19 |
| DK158038C DK158038C (da) | 1990-08-13 |
Family
ID=9188072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK195877A DK158038C (da) | 1977-03-15 | 1977-05-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propylacetonitril |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE31260E (da) |
| JP (1) | JPS53112813A (da) |
| AR (1) | AR212999A1 (da) |
| AT (1) | AT351012B (da) |
| AU (1) | AU504487B2 (da) |
| BE (1) | BE854486A (da) |
| CA (1) | CA1068302A (da) |
| CH (1) | CH603563A5 (da) |
| CS (1) | CS196365B2 (da) |
| DD (1) | DD129904A5 (da) |
| DE (1) | DE2721265C2 (da) |
| DK (1) | DK158038C (da) |
| ES (1) | ES467125A1 (da) |
| FI (1) | FI65232C (da) |
| FR (1) | FR2383920A1 (da) |
| GB (1) | GB1522450A (da) |
| GR (1) | GR60808B (da) |
| HU (1) | HU175110B (da) |
| IE (1) | IE45345B1 (da) |
| IL (1) | IL52021A (da) |
| IN (1) | IN145220B (da) |
| IT (1) | IT1080764B (da) |
| LU (1) | LU77305A1 (da) |
| MX (1) | MX4779E (da) |
| NL (1) | NL173747C (da) |
| NO (1) | NO144067C (da) |
| NZ (1) | NZ184326A (da) |
| OA (1) | OA05696A (da) |
| PL (1) | PL108183B1 (da) |
| PT (1) | PT66542B (da) |
| SE (1) | SE441596B (da) |
| SU (1) | SU715017A3 (da) |
| YU (1) | YU40674B (da) |
| ZA (1) | ZA773779B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470758A1 (fr) | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel |
| JP5036111B2 (ja) * | 2001-08-20 | 2012-09-26 | 旭化成イーマテリアルズ株式会社 | 置換シクロペンタジエンの製造方法 |
| DE102008036495A1 (de) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Langhals, Heinz, Prof. Dr. | Persistente Pery-Imid-Radikalanionen als NIR-Farbstoffe |
| US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE186739C (da) * |
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707587A patent/FR2383920A1/fr active Granted
- 1977-04-25 IN IN620/CAL/1977A patent/IN145220B/en unknown
- 1977-05-04 DK DK195877A patent/DK158038C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 NO NO771576A patent/NO144067C/no unknown
- 1977-05-05 SE SE7705257A patent/SE441596B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 IL IL52021A patent/IL52021A/xx unknown
- 1977-05-06 GR GR53386A patent/GR60808B/el unknown
- 1977-05-09 LU LU77305A patent/LU77305A1/xx unknown
- 1977-05-10 CA CA278,080A patent/CA1068302A/en not_active Expired
- 1977-05-10 HU HU77LA914A patent/HU175110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 BE BE177457A patent/BE854486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 DE DE2721265A patent/DE2721265C2/de not_active Expired
- 1977-05-12 CH CH596277A patent/CH603563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 PT PT66542A patent/PT66542B/pt unknown
- 1977-05-18 JP JP5816577A patent/JPS53112813A/ja active Granted
- 1977-05-20 AR AR267718A patent/AR212999A1/es active
- 1977-05-20 NL NLAANVRAGE7705562,A patent/NL173747C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 CS CS773335A patent/CS196365B2/cs unknown
- 1977-05-26 DD DD7700199161A patent/DD129904A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 PL PL1977198559A patent/PL108183B1/pl unknown
- 1977-06-03 FI FI771781A patent/FI65232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 GB GB23783/77A patent/GB1522450A/en not_active Expired
- 1977-06-06 SU SU772490024A patent/SU715017A3/ru active
- 1977-06-08 NZ NZ184326A patent/NZ184326A/xx unknown
- 1977-06-14 MX MX775804U patent/MX4779E/es unknown
- 1977-06-15 AT AT423077A patent/AT351012B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 YU YU1490/77A patent/YU40674B/xx unknown
- 1977-06-20 AU AU26263/77A patent/AU504487B2/en not_active Expired
- 1977-06-21 IE IE1270/77A patent/IE45345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 ZA ZA00773779A patent/ZA773779B/xx unknown
- 1977-06-27 OA OA56208A patent/OA05696A/xx unknown
- 1977-07-11 IT IT25582/77A patent/IT1080764B/it active
-
1978
- 1978-02-20 ES ES467125A patent/ES467125A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-06-27 US US06/163,702 patent/USRE31260E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154417B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propyleddikesyre eller dens ikke-toksiske akalimetal- eller jordalkalimetalsalte | |
| EP0032121B1 (en) | Substituted tetrafluorobenzyl alcohols and halides | |
| US3711549A (en) | Process for manufacturing cyclopropylamine | |
| EP0158159B1 (en) | Process for the synthesis of o-substituted oxime compounds and the conversion thereof into the corresponding hydroxylamine o-substituted | |
| US4496736A (en) | Process for the preparation of carboxylic acids and N-tert.-alkylamines | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| US4647689A (en) | Preparation of alkyl trifluoroacetoacetate | |
| DK174496B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre | |
| DK158038B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af di-n-propylacetonitril | |
| DK161885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antiinflammatoriske cykloalkylidenmethylphenyleddikesyrederivater | |
| Chatterjee et al. | Synthesis of Substituted β-and γ-Lactams | |
| US4155929A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US2865962A (en) | Preparation of 3-methyl-1, 2-cyclopentanedione | |
| US4198347A (en) | 2(2,2-Dichlorovinyl)-3,3-dimethyl-cyclopropane carboxylates | |
| DK160272B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af furfurylalkoholer | |
| US4440947A (en) | Preparation of substituted alpha-halogeno-propionic acids and their derivatives | |
| US5208342A (en) | Conversion of pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters to cyclic anhydrides | |
| CA1284153C (en) | Preparation of alkyl trifluroacetoacetate | |
| DK148116B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n,n-diethyl-2-(alfa-naphthoxy)-propionamid | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 | |
| DK145741B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-chlor-alfa-methyl-carbazol-2-eddikesyre | |
| JP4368494B2 (ja) | カルボン酸３級アルキルエステルの製造方法 | |
| KR800001178B1 (ko) | 아세토 나이트릴유도체의 제조방법 | |
| EP0432745B1 (en) | Process for producing furylpropargylcarbinols | |
| SU222367A1 (ru) | Способ получения алкилциклогексановой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |