NO331372B1 - Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner Download PDF

Info

Publication number
NO331372B1
NO331372B1 NO20101215A NO20101215A NO331372B1 NO 331372 B1 NO331372 B1 NO 331372B1 NO 20101215 A NO20101215 A NO 20101215A NO 20101215 A NO20101215 A NO 20101215A NO 331372 B1 NO331372 B1 NO 331372B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
added
reaction
sodium
methoxybenzaldehyde
Prior art date
Application number
NO20101215A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20101215L (no
Inventor
Michel Lavigne
Stephane Mutti
Irina Malejonock
Jean-Paul Casimir
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20101215L publication Critical patent/NO20101215L/no
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO331372B1 publication Critical patent/NO331372B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Magnetic Ceramics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av spesielle combretastatiner.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20044814.
Betegnelsen "combretastatiner" eller "stilbenderivater" skal forstås å bety derivater med den følgende generelle formel:
der A representerer en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, og dens farmasøytisk akseptable salter. I forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er A en aminogruppe.
Blant mulige salter kan nevnes hydroklorid, acetat, fosfat eller metansulfonat.
Syntese av stilbenderivater eller combretastatiner, som kan være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, og farmasøytiske sammensetninger omfatter de som er beskrevet i US patentnumrene 4 996 237; 5 525 632; 5 731 353 og 5 674 906. Disse patenter beskriver combretastatiner og deres metabolitter og beskriver deres in vitro onkologiske aktivitet.
Ifølge disse patenter fremstilles combretastatiner fra
(3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalter, som kondenseres med en 3-nitro- eller 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (der hydroksygruppen er beskyttet) i nærvær av natriumhydrid eller litiumderivater, og deretter reduseres de oppnådde derivater i nærvær av sink når dette er nitrert.
Isomeren med cis-konfigurasjonen fremstilles videre ved lyspåvirkning eller ved kromatografisk separering av blandingen.
Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av combretastatiner og forbedringer i eksisterende fremgangsmåter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av combretastatiner med den generelle formel (I) angitt ovenfor, hvori A representerer en aminogruppe, kjennetegnet ved at, etter Wittig-kondensasjon i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenyLfosfoniumbrornid eller -klorid og 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd eller 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (4-metoksy-3-nitrobeazyl)trifenylfosfoniumsalt, reduseres nitro gruppen i nærvær av jern, eller et (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller et
(3-ammo-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd.
En første prosessrute VO 1 for fremstilling av derivatene med formel (I), der A representerer en aminogruppe, består av, etter Wittig-kondensasjon i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid og av 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd, å utføre reduksjon i nærvær av jern, i stedet for sink, som anvendes i de tidligere publikasjoner, hvilket gjør det mulig å oppnå et totalt reaksjonsutbytte med hensyn til aldehydbelastning på 60 % (utbytte med hensyn til at aldehydbelastningen i US patent 5 525 632 er mellom 21 % og 33 %).
Den første prosessrute VO 2 består i kondensasjon av
3,4,5 -trimetoksybenzaldehyd med (4-metoksy-3 -nitrobenzyl)trifenylfo sfoniumbromid eller -klorid. For begge disse første to ruter VO 1 og VO 2, utføres reaksjonen i nærvær av en base valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA (litiumdiisopropylamin), natriummetoksid, kahumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner.
Reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel.
Reaksjonen til den første rute VO 2, er spesielt beskrevet i publikasjonen av
K. G. Piney i Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425.
2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-vinyl]nitrofenyl reduseres i henhold til den forbedrete fremgangsmåte ved påvirkning av jern, ifølge oppfinnelsen. Det er fordelaktig å anvende en mengde av jern i overskudd, dersom fullstendig konvertering
av utgangsmaterialet ønskes. Dette overskuddet er fortrinnsvis større enn 2 ekvivalenter pr. mol i forhold til utgangspunktet av nitroderivat.
Det er vist at det samme trinnet, utført i nærvær av sink i eddiksyre og et konvensjonelt løsningsmiddel for reduksjoner med sink, ikke muliggjør oppnåelse av en fullstendig reaksjon (i US patentnummer 5 525 623 varierer utbyttet av reaksjonen utført med ren Z-isomer med mellom 46 og 66 %) og videre er mengden sink som anvendes større, og medfører således betydelig industrielt tap. Videre frembringer fremgangsmåten en stor mengde "azo"-forbindelse, som er resultat av kobling mellom det dannete amino og nitroso-mellomproduktet i reduksjonen.
Reduksjon med hydrogen dannet av ammoniumformat i nærvær av en konvensjonell katalysator, som palladium eller platina, fører til høy isomerisering av dobbeltbinding til den uønskete E-isomer, og til delvis metning av dobbeltbindingen.
Den ovennevnte Piney-publikasjonen beskriver reduksjon med natriumhydrosulfitt av en ren nitro-Z-isomer, oppnådd etter kromatografi og rekrystallisering, og medfører en amino-Z-isomer med utbytte på kun 37 %.
Hydrogenering med molekylært hydrogen, katalysert av platina eller palladium, er sjelden fullstendig og resulterer i særdeleshet i metning av etylendobbeltbinding.
En andre prosessrute, som unngår mellomproduktreduksjonstrinnet som er nødvendig når det startes fra et nitroderivat, er også funnet. Dette er fordi det er langt mer økonomisk å kondensere, ifølge en første fremgangsmåte, for utførelse av denne andre fremgangsmåte, et (3,455-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid med et 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller ifølge en andre fremgangsmåte for utførelse av denne andre fremgangsmåten, 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (3-anmio-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt.
Den andre fremgangsmåten ifølge disse to alternative utførelsesformer krever et trinn der mindre CMR (karsinogene, mutagene eller reproduksjonstoksiske)-produkter frigis, sammenliknet med de første fremgangsmåtene V01 og V02, hvilket er en betydelig fordel for det industrielle nivå, sett fra synspunkt på sikkerhet og produksjonskostnader.
Ifølge den andre prosessruten, VO 3 bringes (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt og 3-amirio-4-nietoksybenzaldehyd sammen, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-pentoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA, natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner. Fortrinnsvis anvendes natriummetoksid.
Reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som kan justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel.
Reaksjcmstemperaturen vil justeres av fagpersonen innen telcnikken i forhold til den anvendte base. Når metoksid anvendes, foretrekkes at temperaturen er mellom 0 °C og 10 DC. Etter reaksjonen nøytraliseres den anvendte base med syre i vandig løsning, den organiske fase vaskes og konsentreres, og det forventete produkt oppnås etter kromatografering av det urensede konsentrat.
Ifølge den andre prosessrute VO 4 der (3-amino-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt og
3,4,5-lrimetoksybenzaldehyd bringes sammen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, valgt spesielt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-pentoksid, natriumhydrid, butyllitium, LD A, natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner. Fortrinnsvis anvendes natriummetoksid.
Denne reaksjonen utføres i ulike løsningsmidler, som etere (THF), polare aprotiske løsningsmidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann, ved en temperatur som justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til anvendt base og løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen vil justeres av fagpersonen innen teknikken i forhold til den anvendte base. Når metoksid anvendes er temperaturen foretrukket å være mellom 0 °C og 10 °C. Etter reaksjonen nøytraliseres den anvendte base med syre i vandig løsning, den organiske fase vaskes og konsentreres, og det forventete produkt oppnås etter kromatografering av det urensede konsentrat.
Derivatet oppnådd ifølge den andre fremgangsmåten, rute VO 3 eller VO 4, eller under det andre trinnet av den første prosessen, rute VO 1 eller VO 2, har den følgende formel:
Oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj ved hjelp av de etterfølgende eksemplene.
Sammensetningen av blandingene, overvakingen og forløpet av reaksjonene, og utbyttet av de uisolerte produkter/intermediater og deres analyser, bestemmes ved HPLC (høyytelses væskekromatografi)-analyser.
EKSEMPEL 1 — Første fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 2
(Z)-N-[2-metoksy-5 - [2-(3,4,5-tirmetoksy^
Generelt synteseskjema
Den nye "omvendte Wittig"-fremgangsmåte, som starter fra
(4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, gjør det mulig å oppnå blandingen av Z- og E-isomerer av
2-metoksy-5-[2-(3,4,5-1rimetoksyfenyl)vinyl]-nitrofenyl med et Z/E-forhold på 75/25.
Dette forhold er tilstrekkelig høyt i Z-nitroisomeren til å være i stand til å anvende Z/E-blandingen direkte i reduksjonen, og for å oppnå Z-aminoisomeren med en HPLC-analyse på 97 % IS (internasjonal standardisering) ved krystallisering av hydrokloridet.
(4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid (4) fremstilles i henhold til følgende eksempel:
3-nitro-4-metoksybenzylalkohol (2):
Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et
T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, tilsettes 90,5 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd (1), fulgt av 450 ml THF og 90 ml etanol. Den blekgule løsningen som oppnås nedkjøles til 10 °C og så tilføres 10 g natriumborhydrid i løpet av 40 minutter ved 10/15 °C (reaksjonen er svært eksoterm, og temperaturen må opprettholdes ved hjelp av et is/acetonbad); ved slutten av tilsettingen endrer den brune løsningen farge til marineblå. Løsningen omrøres i 30 minutter ved 10 °C, mens avslutning av reaksjonen overvåkes ved TLC (tynnsjiktskromatografi), løsningen omrøres ytterligere i en time ved 10 °C, og deretter innstilles temperaturen til romtemperatur.
Tilsetningstrakten erstattes med en 500 ml trykkntlilmingsdråpetrakt, som 300 ml destillert vann tilsettes dråpevis gjennom i løpet av 30 minutter, mens blandingen opprettholdes ved 20 °C. Gassutvikling observeres når vannet tilsettes.
Blandingen konsentreres til 2/3 på en roterende fordamper (50 °C/20 mm Hg), og et hvitt produkt krystalliseres i det vandige konsentrat i form av klumper.
Den avkjølte, vandige fasen ekstraheres med 250 ml og så 150 ml diklormetan, og de kombinerte, organiske fasene vaskes med 250 ml destillert vann, og tørkes over magnesiumsulfat.
Etter filtrering anvendes diklormetylenløsningen som den er i den følgende bromeringsreaksj onen.
Utbyttet fra dette trinn anses å være 100 %.
N.B.: Alkoholen (2) er kommersielt tilgjengelig, men svært vanskelig å få tak i.
3-nitro-4-metoksybrombenzyl (3):
Til en 1-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et
T-stykke, en dråpetrakt og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, tilsettes diklormetylenløsningen av 3-nitro-4-metoksybenzylalkohol (2), og 100 ml diklormetan. Den rørte løsningen kjøles til 5 °C og deretter tilsettes 135,4 g fosfortribromid dråpevis, mens temperaturen holdes på 5 °C.
lesningen røres ved 5 °C i 90 minutter, mens avslutning av reaksjonen overvåkes ved TLC, og deretter tilsettes 250 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning dråpevis, mens temperaturen holdes på 15 °C. Svært kraftig gassutvikling finner sted med en Uten forsinkelse når fosfortirbromidet tilsettes.
Mediet som ble separert ved henstand i en separasjonstrakt, vaskes suksessivt med 250 ml destillert vann og 200 ml mettet natriunmydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres på en roterende fordamper (50 °C/20mmHg).
119 g fast stoff i form av grønngule filtliknende nåler oppnås med et kjemisk utbytte over to trinn med 97 %.
N.B.: Dette produkt (3) kan også fremstilles i henhold til det etterfølgende skjema, beskrevet i publikasjonen K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425.
(3-mtro-4-metoksybeflzyl)trifenylfosfomiim (4):
Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et
T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff, og en tilbakeløpskjøler med bobleteller, inneholdende en ornrørt stamløsning på 1000 ml toluen, tilsettes 119 g 3-nitro-4-metoksybrombenzyl (3), blandingen varmes til 25 °C og tilsettes løsningen. 126,5 g trifenylfosfin tilsettes deretter, og løsningen som oppnås varmes gradvis til 60 °C, og et bunnfall dannes fra 30 °C. Blandingen holdes ved 60/65 °C i 4 timer, og kjøles så til 30 °C, og filtreres gjennom et sintret glassfilter. Filterresten vaskes på filteret med 2 x 300 ml toluen, væsken presses ut og resten tørkes i en ovn (35 °C/20 mm Hg/20 timer).
217 g (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid oppnås med et kjemisk utbytte på 88%.
Syntesen beskrevet i publikasjonen: (Anvendt løsemiddel: diklormetan)
K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417- 2425.
Spekter nr. = 4 865-V
<L>H NMR spekter (300 MHz, dXCD^SO, 8 i ppm): 3,90 (s, 3H), 5,26 (d, J= 15 Hz, 2H), 7,33 (mt, 2H), 7,41 (mt, 1H), fra 7,65 til 8,05 (mt, 15H).
Massespekter nr. 212217, m = 428
EI m/z = 262 [PPh3]<+>basetopp
DCI m/z = 445 MNH3+
m/z = 428 M+
m/z = 263 [PPh3H]<+>basetopp
IR spekter 426469 KBr
2869,2843,2776,1619, 1527, 1438,1362, 1287,1270, lill, 752, 692 og 502 cm-<1>
Zr og E-blanding av 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmy^ (6) og (7):
Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer,
T-stykke, en dråpetrakt og en reflukskondensator med bobleteller, tilsettes 54,7 g 3,4,5-trimetoksybromaldehyd (S), 148,6 g (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfonium-bromid (4) og 1300 ml toluen ved 20 °C under nitrogen. Den rørte suspensjonen avkjøles til 5 °C ved anvendelse av isbad, og deretter tilsettes 63,2 g av en 25 vektprosent løsning av natriummetoksid i metanol ved 5 °C i løpet av 40 minutter.
Mens denne tilsetting pågår forandrer suspensjonen utseende fra beigehvit til gul, og så til brun.
Blandingen røres i 1 time ved 5 °C, og reaksjonens avslutning overvåkes med HPLC (fullstendig forbruk av aldehydet). Deretter tilsettes 3 g (0,05 mol) eddiksyre.
Suspensjonen oppvarmes til, og holdes ved, 40 °C i 30 minutter. Ved denne temperaturen forblir kun saltene uoppløselige. Blandingen filtreres ved 40 °C gjennom et sintret glassfilter nr. 3, og saltene vaskes på filteret med 3 x 100 ml toluen.
Filtratet overføres til en rundbunnet kolbe med 250 ml destillert vann, og tofaseblandingen røres i 20 minutter ved 40 °C, og separeres deretter ved henstand i en separasjonstrakt. Toluenfasen vaskes igjen med 2 x 250 ml destillert vann og blir så konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper.
Resten opptas i 600 ml isopropanol og 12 ml toluen ved 40 °C, det forventete produkt begynner å krystallisere og temperaturen returnerer til romtemperatur over natten ved langsom omrøring.
Den omrørte suspensjonen nedkjøles til, og holdes ved, 5 °C i 1 time, og filtreres så gjennom et sintret glassfilter, og filterkaken vaskes med 2 x 125 ml isopropanol, væsken presses ut, og filterkaken tørkes i en ovn under vakuum (35 °C/30 mm Hg/18 timer).
En blanding på 91,7 g av Z- og E-isomerer (6) og (7) oppnås med et Z/E-forhold på 75/25 (IS HPLC), og et utbytte på 95 %.
Syntese beskrevet i publikasjon: (anvendt løsemiddel: diklormetan: anvendt base: NaH) K. G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417- 2425.
N. B.: Det ble eksperimentert med flere forsøksbetingelser, slik som:
Løsemidler: THF, acetonitril, metanol og andre alkoholer, diklormetan, NMP, DMF, DMSO, og liknende.
Baser: kalium t-butoksid, natrium t-pentoksid, natriumhydroksid, NaH, BuLi/LDA, kaliumkarbonat, og liknende.
Temperaturer: fra -10 °C til tilbakeløpstemperaturer av noen løsningsmidler Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]-fenyIamin hydroklorid (8):
Til en 2-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et
T-stykke, en trakt for tilsetting av fast stoff, og en tilbakeløpskjøler med bobleteller og et varmebad ble det tilsatt 80 g 75/25 Z- og E-blanding av
2-metoksy-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vinyl]nitrofenyl (6) og (7), 640 ml absolutt etanol og 160 ml destillert vann ved 20 °C og under nitrogen.
Blandingen røres hurtig og varmes på et oljebad, og 7,8 ml 6N saltsyre tilsettes suspensjonen ved 50 °C, og så økes temperaturen på blandingen til 77 °C ± 2 °C. Blandingen er praktisk talt løselig. 52 g jempulver tilsettes porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Med den første tilsettingen passeres blandingen til løsningen og deretter dannes en nesten svart utfelling på veggene i den rundbunnede kolben.
Blandingen holdes ved 77 °C ± 2 °C i 2 timer og forsvinningen av utgangsnitroforbindelsene (6) og (7) overvåkes medHPLC.
Blandingen kjøles til 40 °C og filtreres gjennom et sintret glassfllter, dekket med "Clarcel" og kaken vaskes med 2 x 160 ml 80/20 etanol/vann-blanding.
Filtratet, den vandige morløsningen og den vandige vaskeløsningen konsentreres på en rotasjonsfordamper. Så snart azeotropen er drevet av, utskilles en olje i den gjenværende vannfasen.
Denne vandige fasen ekstraheres i en separasjonstrakt med 2 x 300 ml diklormetan og deretter vaskes den organiske fasen med 2 x 300 ml halvmettet vandig natriumWoirdtøsning, og med 300 ml destillert vann.
Den organiske fasen konsentreres til tørrhet på en rotasjonsfordamper og 76 g av en olje oppnås, der oljen fremviser et Z/E-forhold på 80/20 ved HPLC. Denne oljen løses i 591 ml etanol og overføres under omrøring til en 1-liters rundbunnet kolbe, 100 ml 2,32 N metanolisk saltsyre tilsettes, deretter starter utfelling, og blandingen tillates å utfelles over natten under omrøring.
Mengden metanol pluss metanolisk saltsyre er slik at sluttkonsentrasjonen av Z-isomere (bestemt ved HPLC) er lik 8,8 % vekt/volum.
Neste morgen filtreres blandingen gjennom et sintret glassfllter, den tørre kaken veier 8,2 g, og består bare av E-isomer (HPLC).
Filtratet (693 g), forhold Z/E = 86/14 (IS HPLC), konsentreres til det halve på en rotasjonsfordamper, 400 ml acetonitril tilsettes til 347 g konsentrat, og blandingen konsentreres igjen inntil et konsentrat på 347 g oppnås igjen. 1000 ml acetonitril tilsettes så, og blandingen konsentreres inntil krystallisering starter. Konsentratet overføres deretter til en omrørt 4-liters rundbunnet kolbe, inneholdende 1500 ml acetonitril ved 60 °C. Blandingen utfelles kraftig.
li.
Blandingen røres ved 60 °C i 2,5 timer og kjøles til 30 °C i løpet av ca. 1 time. Vellingen filtreres gjennom et sintret glassfilter (E-isomeren (9) er løselig i filtratet). Kaken vaskes med 2 x 200 ml acetonitril og tørkes i en ovn (35 °C/30 mm Hg/l 8 timer).
45,7 g av Z-2-metoksy-5-[2-3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenylan^ (8) oppnås med en IS HPLC-analyse på 97 % og et utbytte som sådan på 56 %, dvs. et utbytte av Z-isomeren med hensyn til den tilførte Z-isomeren på 72 %.
EKSEMPEL 2 - Syntese ifølge den andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 3.
Fordelen ved den andre fremgangsmåten, rute VO 3 i forhold til den første omvendte Wittig-fremgangsmåten rute VO 2 er at Wittig-reaksjonen utføres mellom et produkt som allerede er redusert, aminoaldehydet (la) og fosfonium (2a), og således elimineres et kjemisk trinn som avgir CMR-produkter.
(Z)-N-[2-metoksy-5 - [2-(3,4,5-trime Generelt synteseskjema
3-amino-4-metoksybenzaldehyd (la):
En 2-liters, trehalset kolbe, gjort inert med argon, og utstyrt med mekanisk rører, termometer, T-stykke, trakt for utsetting av fast stoff, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et varmebad, tilsettes 20 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd (1) og 350 ml absolutt etanol, og blandingen omrøres og varmes til 60 °C. Blandingen tilsettes løsningen.
Den dråpevise tilsettingen utføres ved 60 °C med 115 ml destillert vann, fulgt av 14 ml 2N saltsyre. 24,7 g jernpulver tilsettes deretter porsjonsvis.
Blandingens temperatur returneres til omgivelsestemperaturen i løpet av 2 timer. Reaksjonen er fullstendig (TLC).
Blandingen filtreres gjennom celite og konsentreres under vakuum, resten opptas så i diklormetan og den organiske løsningen vaskes to ganger med destillert vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under vakuum. 16 g råmateriale (la) oppnås, og kromatograferes på en silikakolonne eluert med diklormetan.
To fraksjoner omfattende det forventet rene produkt oppnås, og etter konsentrering gir fraksjonene 11,5 g rent (la), dvs. et utbytte på 69 %.
<!>H NMR spekter nr. 2810-V (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm):
3,88 (s, 3H), 5,11 (uoppløst topp, 2H), 7,01 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H).
Massespekter nr. 210112, m = 151
EI m/z =151 M<+>basetopp
m/z =136 [M-CH3f
m/z=108[136-CO]<+>m/z= 80[108-CO]<+>
XT
IR spekter: 425135 KBr
3464, 3437, 3367, 3349, 1675, 1655, 1582, 1513, 1293,1241, 1139,1023, 803 og 640 cm"<1>
Z- og E-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenylamin (8') og (9'):
N.B.: Fosfoniumet (2a) er et utgangsmateriale som allerede er beskrevet i det opprinnelige patent Ajinomoto Co., Ltd., US 5 525 632 og WO 01/12579 A2.
En 250 ml, trehalset kolbe gjort inert med nitrogen og utstyrt med magnetisk rører og termometer, et T-stykke, en dråpetrakt, en tilbakeløpskjøler med bobleteller og et kjølebad, tilsettes 8,0 g fosfoniumsalt (2a), fulgt av 2,2 g aminobenzaldehyd (la) og 100 ml toluen. Den omrørte suspensjonen kjøles til 5 °C og 3,51 ml av en 25 % vekt/vekt metanolisk natriummetoksidløsning tilsettes i løpet av 15 minutter. Etter 2,5 timer ved 5 °C er fortsatt reaksjonen ufullstendig (DC: 45 %), men endres ikke ytterligere (HPLC) og Z/E-forholdet er 61/39. 0,2 ml eddiksyre fortynnet i 50 ml vann tilsettes deretter, temperaturen økes til 13 °C, blandingen omrøres i 30 minutter, og separeres så ved henstand i en separasjonstrakt. Den organiske fasen konsentreres under vakuum på en rotasjonsfordamper, og 8 g gul olje oppnås.
Ved HPLC omfatter denne oljen utgangsaldehyd, fosfinoksid og den forventete Z/E-blandingen med et forhold på 61/39.
Oljen kromatograferes på en silikakolonne (40 deler vekt/vekt) eluert med en sykloheksan/etylacetat/trietylamm(50/50/2)-blanding.
To serier av kombinerte fraksjoner konsentreres til tørrhet: Det første tørre ekstrakt på 360 mg omfatter 93 % av Z-isomeren pluss uidentifiserte forurensninger; den andre på 2,09 g, omfatter utgangsaldehyd og en Z/E-blanding som representerer henholdsvis 39 % og 37,5 % ved IS HPLC.
Vektbalansen av Z-isomeren (8'), bestemt ved IS HPLC, er 1,15 g i forhold til 2,20 g tilsatt aldehyd, dvs. et utbytte på 24 %.
EKSEMPEL 3 - Syntese ifølge den andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, rute VO 3.
Som ved rute VO 2 er fordelen med rute VO 3 i forhold til den første "omvendte Wittig"-fremgangsmåten, rute VO 2, at Wittig-reaksjonen utføres mellom et produkt som allerede er redusert, (3-annno-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumbrornid (lb), og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (5), og således elimineres et kjemisk trinn som avgir CMR-produkter.
(Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vinyl]fenyl]-L-sermamidhydraMorid
(4 metoksy-3-ammobenzyl)trifenylfosforuumbro (lb)
En 1-liters, trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører, et termometer, et
T-stykke, trakt for utsetting av fast stoff, reflukskondensator med bobleteller og et varmebad, tilsettes 30 g (4), 240 ml etanol og 60 ml destillert vann.
Den omrørte suspensjonen tilsettes 1,76 ml 6N saltsyre, og varmes til 70 °C.
9,9 gjernpulver tilsettes deretter porsjonsvis i løpet av 15 minutter; blandingen forblir uløselig. Blandingen holdes ved 75 °C i 2 timer; det organiske materialet passeres langsomt inn i løsningen, mens enbrunaktig utfelling av jern og jernoksid dannes.
Etter overvåking med HPLC gjenstår fortsatt 5 % av utgangsmaterialet; 2 gjern tilsettes igjen og oppvarmingen fortsetter i én time; DC er fullstendig.
Blandingen kjøles til 40 °C og filtreres gjennom "Clarcel", filterresten vaskes med 100 ml etanol inneholdende 20 % vann og filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum på en rotasjonsfordamper.
Resten opptas i 300 ml isopropanol og krystalliseres fra blandingen, som omrøres og varmes til 50 °C og tilbakeføres til løsningen. 14 ml 5N saltsyreløsning i isopropanol tilsettes så, og blandingen utfelles mens den holdes ved 50 °C i én time, deretter avkjøles den til omgivelsestemperatur. Vellingen filtreres gjennom et sintret glassfilter, filterkaken vaskes med 50 ml isopropanol, væsken presses ut, og filterkaken tørkes i en vakuumovn.
Utbytte på 89,9 % oppnås fra 27,3 g av (lb).
'H NMR spekter nr. 4584-V (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm):
3,78 (s, 3H), 5,03 (bred d, /= 15 Hz, 2H), 6,43 (uoppløst topp, 1H), 6,62 (bred s, 1H), 6,82 (bred d, /= 8 Hz, 1H), fra 7,60 til 8,00 (mt, 15H).
Massespekter nr. 211915, m = 397
EI m/z =3971^
m/z = 382 [M-CH3]+
m/z = 262 [PPh3]+ basetopp
DCI m/z = 398 MNf<V>
m/z = 263 [PPh3H]<+>basetopp
IR-spekter 426386 KBr
3254,2474, 1920,1628, 1520, 1439,1433,1279, 1110,736, 690, 527 og 511 cm-<1>
Z- og E-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trmietoksyfenyl)vinyl]fen (8') og (9'):
En 250 ml, trehalset kolbe, gjort inert med nitrogen og utstyrt med magnetisk rører, termometer, et T-stykke, dråpetrakt, en tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et kjølebad, tilsettes 11,02 g av (lb), 4 g av (5), og 70 ml toluen.
Den omrørte suspensjonen kjøles til 5 °C og 4,92 ml av en 25 % vekt/vekt-løsning av natriummetoksid i metanol tilsettes i løpet av 15 minutter. Suspensjonen omrøres ved 5 °C i 2,5 timer, deretter tilsettes 0,2 ml eddiksyre fortynnet i 50 ml vann, temperaturen heves til 14 °C, og blandingen blir svært tykk, og fortynnes med 10 ml toluen og 10 ml vann. Et brunt uløselig materiale dannes.
Blandingen filtreres gjennom "Clarcel", kaken vaskes 3 ganger med 50 ml toluen (vaskevannet omfatter praktisk talt bare utgangsaldehydet, og tilsettes ikke tofasefiltratet), det klare filtratet (pH 12) separeres ved henstand i en separasjonstrakt, og den organiske fasen konsentreres til tørrhet under vakuum ved 40 °C. Z/E-forholdet, bestemt ved IS HPLC er 43/57.
Den oppnådde brune oljen (4 g) kromatograferes på en silikakolonne (100 deler vekt/vekt) eluert med en sykloheksan/etylacetat/trietylamin (50/50/2)-blanding.
IO
To serier av kombinerte fraksjoner konsentreres til tørrhet: Det første tørre ekstrakt på 1,1 g omfatter 14 % E-isomer og 59 % Z-isomer; den andre veier 1,08 g og omfatter 86 % E-isomer og 7 % Z-isomer.
Vektbalansen av Z-isomer (8'), bestemt ved IS HPLC, er 0,725 g i forhold til 4 g aldehyd tilsatt, dvs. et utbytte på 11,3 %.
Z-4-{2-metotøy-5-[2-(3,4,5-trimeto]cs dimetylolæazohdin-3-karboksylsyre tert-butylester (11):
Frigivelse av basen ( 8') fra hydrokloridet ( 8) :
Til en 1-liters Erlenmeyerkolbe tilsettes 44 g av (8), 16 g natriumhydrogenkarbonat og så 200 ml destillert vann og 375 ml diklormetan. Blandingen røres i 20 minutter ved romtemperatur og to klare faser oppnås.
Den organiske fasen separeres ved henstand, tørkes over natriumsulfat og filtreres.
Omtrent 400 ml diklormetanløsning omfattende (8') oppnås.
Fremstilling av 2, 2- dimetyloksazohdin- 3, 4- dikarboksylsyre- 3- tert- buty^ ( 10)
Selv om dette produkt er kommersielt tilgjengelig, er det svært vanskelig å fremskaffe. Det er derfor blitt fremstilt ved forsåpning med litiumhydroksid fra dets metylester ifølge J. Org. Chem., 63 (12), s. 3983 (1998).
'H NMR spekter (300 MHz, d6-(CD3)2SO, 8 i ppm):
1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 3,95 (mt, 1H), 4,16 (mt, 1H), 4,31 (mt, 1H), fra 12,50 til 13,10 (bred uoppløst topp, 1H).
i.7
Massespekter nr. 213135, m = 245
DCI m/z = 263 MNfV"
m/z = 246MH<+>
m/z = 207 [MNH4-t-Bu]+basetopp
m/z =146 [MH-BOC]+
IR-spekter: 426759 KBr
1744, 1704, 1638,1407,1368, 1164,1104, 856, 836 og 623 cm'<1>
Kobling:
L<y>sningen av (8') tilsettes en 2-liters, trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører, et termometer, et T-stykke, trakt for tilsetting av fast stoff, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et isbad, 600 ml diklormetan tilsettes og blandingen kjøles ved omrøring. 42,9 g 2,2-dimetyloksazoHdin-3,4-dilcarboksylsyre-3-tert-butylester (10) tilsettes ved 5 °C og tilføres løsningen, og så tilsettes porsjonsvis 48 g av l-(3-dimetylammopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDO) mellom 5 °C og 10 °C.
Blandingen tillates langsomt å returnere til romtemperatur ved at isbadet smelter over natten.
Neste morgen tilsettes 330 ml destillert vann og blandingen omrøres kraftig. Blandingen blir grumsete i løpet av 30 minutter (hydrolyse av EDC1). Omrøring fortsetter i ytterligere 30 minutter.
Blandingen separeres ved henstand i en separasjonstrakt, og den organiske fasen vaskes suksessivt 2 x 280 ml 0,55 N natriunmydrolKid^snmg, og så med 300 ml destillert vann.
Den organiske fasen konsentreres til tørrhet på en rotasjonsfordamper (50 °C/50 mm Hg).
79,4 g av en klebrig olje (11) oppnås, oljen størkner ved 20 °C med et utbytte i vekt i forhold til tilsatt (8) på 117 %.
Spekter nr. = 5 578-V
<*>H NMR spekter (400 MHz, d6-(CD3)2SO, ved en temperatur på 373 K, 5 i ppm):
1,41 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 9 og 3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9 og 7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 7 og 3 Hz, 1H), 6,48
(d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,02 (mt, 2H),
8,13 (bred s, 1H), 8,82 (bred s, 1H).
Massespekter nr. 213565, m = 542
DCI m/z = 560 MNIL<*>basetopp
m/z = 543 MH*
m/z = 504 [MNHt-t-Buf
m/z = 443 [MH-BOC]+
IR-spekter: 425857 CC14
3409,2982,2938,2837,1712, 1698,1534, 1363, 1249, 1133, 1092 og 851 cm-<1>
Andre kobhngsbetingelser ble anvendt, slik som:
- Blandet anhydrid (pivaloylklorid/(10))
- DCC/HOBT, DCC/HOSU, TOTU, N,N-lcarbonyldiimidazol, og liknende
-1 acetonitril, DMF, THF, diklormetan, ester og liknende.
EDOHC1 i diklormetan ga det beste resultatet.
(Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vmyl]fenyl]-I^sermamid hydroklorid
Til en 1-liters, trehalset kolbe, utstyrt med mekanisk rører, termometer, et T-stykke, tilbakeløpskjøler med bobleteller, og et varmebad, tilsettes 61,8 g av (11) løst i 54 ml metanol ved 20 °C, og 150 ml isopropylacetat, 99 ml av en 2,3 N saltsyreløsning i metanol, og 8,2 ml destillert vann. Blandingen omrøres og varmes til 60 °C i 3 timer, l<y>sningen kjøles til 40 °C, klargjøres ved filtrering gjennom et sintret glassfilter nr. 4 og vaskes med 40 ml metanol. Filtratet returneres til den tre-halsede kolben under omrøring, og 194 ml isopropylacetat tilsettes, og blandingen varmes igjen til 40 °C, løsningen tilsettes 0,2 g av (12), og så 194 ml isopropylacetat dråpevis i løpet av én time. Blandingen krystalliserer langsomt etter hvert som isopropylacetat tilføres. Blandingen hensettes til den når romtemperatur, deretter kjøles og holdes den så ved 5 °C over natten.
Neste morgen filtreres vellingen gjennom et sintret glassfilter og kaken som er presset tørr vaskes med 4 x 50 ml isopropylacetat, presses grundig for å fjerne væsken, og tørkes deretter i en ovn til konstant vekt (35 °C/10 mm Hg). 28 g av (12) oppnås med et utbytte over 2 trinn (kobling, og deretter avbeskyttelsesoperasjoner) på 56 % og en IS HPLC-analyse > 98 %, dvs. et totalt utbytte for syntesen utført i følge den første fremgangsmåten, rute VO 2 på 30 % [(12) oppnådd i forhold til (5) tilført].

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av combretastatiner med følgende generelle formel (I):
der A representerer en aminogruppe,karakterisert vedat, etter Wittig-kondenseringen i nærvær av (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumbromid eller -klorid og 3-nitro-4-metoksybenzaldehyd eller 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd med et (4-metoksy-3-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumsalt, reduseres nitrogruppen i nærvær av jern, eller et (3,4,5-trimetoksybenzyl)-trifenylfosfomumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd eller et (3-annno-4-metoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden jern som anvendes er i overskudd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat overskuddet er større enn 2 ekvivalenter pr. mol utgangsnitroderivat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat et (3,4,5-trimetoksybenzyl)trifenylfosfoniumsalt kondenseres med 3-amino-4-metoksybenzaldehyd.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en base valgt fra kalium tert-butoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid, butyllitium, LDA (litium diisopropylamin), natriummetoksid, kaliumkarbonat eller alkaliderivater av heksametyldisilaner.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat natriummetoksid anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4,karakterisert vedat reaksjonsløsemiddelet, som er inert med hensyn til reaksjonen, velges fra etere (THF), polare aprotiske løsemidler (acetonitril, NMP, DMF, DMSO og liknende), alkoholer, aromatiske løsningsmidler eller vann
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat reaksjonstemperaturen fortrinnsvis er mellom 0 °C og 10 °C.
NO20101215A 2002-04-11 2010-09-01 Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner NO331372B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204499A FR2838437B1 (fr) 2002-04-11 2002-04-11 Procedes de preparation de combretastatines
PCT/FR2003/001117 WO2003084919A2 (fr) 2002-04-11 2003-04-09 Procedes de preparation de combretastatines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20101215L NO20101215L (no) 2004-01-07
NO331372B1 true NO331372B1 (no) 2011-12-12

Family

ID=28459732

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044814A NO329701B1 (no) 2002-04-11 2004-11-05 Fremgangsmate for fremstilling av combretastaniner og mellomprodukt for fremgangsmaten
NO20101215A NO331372B1 (no) 2002-04-11 2010-09-01 Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044814A NO329701B1 (no) 2002-04-11 2004-11-05 Fremgangsmate for fremstilling av combretastaniner og mellomprodukt for fremgangsmaten

Country Status (28)

Country Link
EP (3) EP2354118A1 (no)
JP (1) JP4299677B2 (no)
KR (1) KR101018983B1 (no)
CN (1) CN1291970C (no)
AR (2) AR039198A1 (no)
AU (1) AU2003260026B2 (no)
BR (1) BR0309087A (no)
CA (1) CA2481742C (no)
CR (1) CR7481A (no)
EA (1) EA007965B1 (no)
EC (1) ECSP045348A (no)
FR (1) FR2838437B1 (no)
HK (1) HK1075651A1 (no)
HR (1) HRP20040935A2 (no)
IL (1) IL164247A0 (no)
MA (1) MA26407A1 (no)
ME (1) MEP91508A (no)
MX (1) MXPA04009112A (no)
NO (2) NO329701B1 (no)
NZ (1) NZ535318A (no)
OA (1) OA12804A (no)
PL (3) PL214129B1 (no)
RS (3) RS20110562A3 (no)
TN (1) TNSN04201A1 (no)
TW (1) TWI262179B (no)
UA (1) UA76079C2 (no)
WO (1) WO2003084919A2 (no)
ZA (1) ZA200407417B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
FR2928148B1 (fr) * 2008-02-28 2013-01-18 Sanofi Aventis Procede de preparation de combretastatine
FR2939665B1 (fr) 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
FR2945210B1 (fr) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
FR2953518B1 (fr) * 2009-12-03 2012-01-20 Sanofi Aventis Procede de preparation d'un derive de combretastatine
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
JP2013528644A (ja) 2010-06-18 2013-07-11 サノフイ オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含む抗腫瘍性の組み合わせ
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (fr) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab
FR2978662A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie
FR2978663A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie
CN103012248B (zh) * 2013-01-11 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用
EP3184095A1 (en) 2013-05-23 2017-06-28 IP Gesellschaft für Management mbH Administration units comprising polymorph 1 of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996237A (en) 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
UA19045A (uk) * 1988-02-24 1997-12-25 Ф.Хофманн - Ля Рош Аг Спосіб одержаhhя похідhих стильбеhу
NZ232897A (en) * 1989-04-03 1992-12-23 Squibb & Sons Inc Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK0754682T3 (da) * 1994-04-06 2002-02-04 Western Therapeutics Inst D Aminostilbazolderivat og lægemiddel
TW334418B (en) * 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
JP4551514B2 (ja) * 1999-07-23 2010-09-29 住友化学株式会社 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法
GB9918912D0 (en) 1999-08-12 1999-10-13 Angiogene Pharm Ltd New stilbenes with vascular damaging activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1497255A2 (fr) 2005-01-19
KR20040108717A (ko) 2004-12-24
CR7481A (es) 2008-11-25
IL164247A0 (en) 2005-12-18
NO20044814L (no) 2004-01-07
PL214129B1 (pl) 2013-06-28
CN1646476A (zh) 2005-07-27
MXPA04009112A (es) 2004-12-07
RS20110562A3 (en) 2013-12-31
JP4299677B2 (ja) 2009-07-22
AU2003260026A1 (en) 2003-10-20
HK1075651A1 (en) 2005-12-23
AU2003260026B2 (en) 2008-01-03
TW200401762A (en) 2004-02-01
ZA200407417B (en) 2006-04-26
RS52331B (en) 2012-12-31
PL213967B1 (pl) 2013-05-31
EP2354118A1 (fr) 2011-08-10
ECSP045348A (es) 2004-11-26
MA26407A1 (fr) 2004-12-01
TNSN04201A1 (fr) 2007-03-12
WO2003084919A3 (fr) 2004-04-08
PL394820A1 (pl) 2011-09-12
NZ535318A (en) 2007-02-23
BR0309087A (pt) 2005-02-09
AR082581A2 (es) 2012-12-19
FR2838437B1 (fr) 2004-06-04
PL213708B1 (pl) 2013-04-30
AR039198A1 (es) 2005-02-09
EP2348012A1 (fr) 2011-07-27
EA007965B1 (ru) 2007-02-27
RS20110561A3 (en) 2013-10-31
CN1291970C (zh) 2006-12-27
OA12804A (fr) 2006-07-11
TWI262179B (en) 2006-09-21
RS20110562A2 (en) 2012-10-31
HRP20040935A2 (en) 2005-10-31
WO2003084919A2 (fr) 2003-10-16
EA200401350A1 (ru) 2005-02-24
PL371629A1 (en) 2005-06-27
NO329701B1 (no) 2010-12-06
NO20101215L (no) 2004-01-07
UA76079C2 (en) 2006-06-15
CA2481742C (fr) 2012-06-19
FR2838437A1 (fr) 2003-10-17
RS86504A (en) 2007-02-05
JP2005522478A (ja) 2005-07-28
CA2481742A1 (fr) 2003-10-16
KR101018983B1 (ko) 2011-03-07
PL394821A1 (pl) 2011-09-12
RS20110561A2 (en) 2012-10-31
MEP91508A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331372B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner
KR100758620B1 (ko) 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법
RU2470919C2 (ru) Способ получения соединения толуидина
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
EP0323881B1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
US6759555B2 (en) Process for the preparation of combretastatins
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
US5869694A (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
US4231962A (en) 3-Phenoxybenzylideneamines and 3-benzylbenzylideneamines
CA1196000A (en) Process for production of methyl 2- tetradecylglycidate
US6072074A (en) Process for producing 3-propynyl-2-2-dimethylcycloprophane-carboxylic acid and its lower akyl esters
US4284562A (en) Process for preparing pyrrole-2-acetic acids
CZ2004423A3 (cs) Způsob výroby }@@nitrofenylB acetonitrilových derivátů a meziprodukt použitý pro tuto syntézu
HU182673B (en) Process for preparing esters of 2-formyl-3,3-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acid
SU547447A1 (ru) Способ получени 6-фторизоцитозина
JP2526411B2 (ja) イネ科植物用分けつ促進剤
JP4172931B2 (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
RU2387648C1 (ru) Способ получения алкиловых эфиров 3-оксо-1,3-дигидробензо[с]оксепин-4-карбоновой кислоты
KR19990036612A (ko) 벤질 브로마이드 유도체의 제조 방법
HU202491B (en) Process for producing pyrroline derivatives
JP2005504791A (ja) ４−ハロアルキルニコチン酸エステルの製造
KR19980025448A (ko) 치환된 5-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)옥시-4h-(1,3)-벤조디옥신-4-온 유도체를 이용한 제초성 피리미딜옥시 벤조산 옥심에스테르 유도체의 제조방법
IE51663B1 (en) Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CA2085333A1 (en) Method for producing dichloromethylpyridines
NO155196B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminohex-5-en-syre eller et salt derav.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees