PL213708B1 - Sposób wytwarzania kombrestatyn - Google Patents
Sposób wytwarzania kombrestatynInfo
- Publication number
- PL213708B1 PL213708B1 PL371629A PL37162903A PL213708B1 PL 213708 B1 PL213708 B1 PL 213708B1 PL 371629 A PL371629 A PL 371629A PL 37162903 A PL37162903 A PL 37162903A PL 213708 B1 PL213708 B1 PL 213708B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- nitro
- mixture
- group
- iron
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Magnetic Ceramics (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania kombrestatyn i ich pochodnych. Przez kombrestatyny lub pochodne stilbenu rozumie się pochodne o następującym wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę hydroksylową lub grupę aminową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród soli można wymienić chlorowodorek, octan, fosforan, metanosulfonian. Związek, w którym A oznacza grupę aminową, może być również sprzężony z aminokwasami, co prowadzi do amidów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Syntezę pochodnych stilbenu lub kombrestatyn, które mogą być w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ujawniono w opisach patentów amerykańskich nr US 4,996,237; US 5,525,632; US 5,731,353 oraz US 5,674,906. Patenty te ujawniają kombrestatyny i ich metabolity oraz ich czynność onkologiczną in vitro.
Zgodnie z tymi opisami patentowymi kombrestatyny wytwarza się z soli (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowej, którą kondensuje się z 3-nitro- lub 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydem (gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona) w obecności wodorku sodu lub pochodnych litowych, po czym otrzymaną pochodną, jeśli jest nitrowana, redukuje się w obecności cynku. Następnie wytwarza się izomer konfiguracyjny cis przez działanie światłem lub przez chromatograficzny rozdział mieszaniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kombrestatyn.
W sposobie wytwarzania kombrestatyn o wzorze ogólnym
w którym A oznacza grupę aminową, po kondensacji Wittiga bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)-trifenylofosfoniowego z 3-nitro-4-metoksybenzaldehydem albo 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z solą (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniową przeprowadza się redukcję grupy nitrowej w obecności żelaza.
W sposobie wytwarzania kombrestatyn żelazo korzystnie stosuje się w nadmiarze.
Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze (I), w których A jest grupą aminową, określony jako droga V0 1, który jest ulepszeniem sposobu opisanego w cytowanych wcześniej opisach patentowych, polega na przeprowadzeniu, po kondensacji Wittiga bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego z 3-nitro-4-metoksybenzaldehydem, redukcji w obecności żelaza zamiast cynku stosowanego w stanie techniki, co pozwala uzyskać całkowitą wydajność reakcji w stosunku do aldehydu równą 60% (wydajność w stosunku do użytego aldehydu w opisie patentowym USA nr 5525632 mieści się w zakresie 21% do 33%).
PL 213 708 B1
Droga V0 2 sposobu polega na kondensacji 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z bromkiem lub chlorkiem (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowym. W obu drogach tego sposobu, drodze V0 1 i drodze V0 2, reakcję prowadzi się w obecności zasady, zwłaszcza wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litu), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
Reakcję tę prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze dostosowanej przez specjalistę do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Reakcja ta dla drogi V0 2 sposobu jest opisana w szczególności w publikacji K.G. Piney w Bioorg. Med. Chem. 8(2000) 2417-2425.
Zgodnie z ulepszonym sposobem według wynalazku 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzen redukuje się przez działanie żelazem. Dla uzyskania całkowitego przereagowania substratu korzystne jest stosowanie nadmiaru żelaza. Nadmiar ten korzystnie wynosi powyżej 2 równoważników na mol wyjściowej pochodnej nitrowej.
Wykazano, że ten sam etap prowadzony w obecności cynku w kwasie octowym, klasycznym rozpuszczalniku dla redukcji cynkiem, nie pozwala uzyskać całkowitego przereagowania (w opisie patentowym USA nr 5525632, wydajność redukcji izomeru Z wynosi od 46 do 66%), stosowane ilości cynku są bardzo duże, czego konsekwencją są znaczne ilości odpadów przemysłowych, a ponadto w procesie wytwarzane są znaczne ilości związku azowego, pochodzącego ze sprzęgania między utworzoną aminą a nitrozowym produktem pośrednim redukcji.
Redukcja wodorem in statu nascendi, generowanym z mrówczanu amonu, w obecności klasycznych katalizatorów takich jak pallad lub platyna, prowadzi do silnej izomeryzacji podwójnego wiązania do niepożądanego izomeru E oraz częściowego nasycenia wiązania podwójnego.
W cytowanej wcześnie publikacji Piney'a opisano redukcję wodorosiarczynem sodu czystego izomeru Z pochodnej nitrowej, otrzymanego przez chromatografię i rekrystalizację, prowadzącą do izomeru Z pochodnej aminowej z wydajnością tylko 37%.
Uwodornienia prowadzone wobec wodoru molekularnego, katalizowane platyną lub palladem, rzadko przebiegają do końca i prowadzą przede wszystkim do nasycenia etylenowego wiązania podwójnego.
Pochodna otrzymana zgodnie z drugim etapem sposobu, droga V0 1 lub V0 2, ma następujący wzór:
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany przy pomocy poniższych przykładów, których nie należy uważać za ograniczające wynalazek.
Skład mieszanin, postęp i przebieg reakcji oraz wydajności produktów/związków pośrednich niewydzielanych i ich miana oznaczano przy pomocy analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa).
P r z y k ł a d 1 - pierwszy sposób według wynalazku, droga V0 2
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynamidu
Ogólny schemat syntezy
Nowy sposób, zwany odwróconą reakcją Wittiga, pozwala otrzymać z bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego i 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu mieszaninę izomerów Z i E 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu w stosunku Z/E 75/25.
PL 213 708 B1
Stosunek ten jest dostatecznie wysoki na to, aby mieszaninę Z/E o tak wysokiej zawartości izomeru nitro Z można było stosować bezpośrednio do reakcji redukcji i otrzymać przez krystalizację chlorowodorku izomer Z aminy o mianie HPLC IS 97% (wzorzec wewnętrzny).
Wytwarzanie bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (4) prowadzi się zgodnie z następującym przykładem:
Alkohol-3-nitro-4-metoksybenzylowy (2):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę Y, lejek do dodawania substancji stałej chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu, wprowadzono 90,5 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu (1), następnie 450 ml THF i 90 ml etanolu. Otrzymany jasnożółty roztwór ochłodzono do 10°C, następnie wprowadzono w ciągu 40 minut w temperaturze 10/15°C 10 g borowodorku sodu (reakcja jest bardzo egzotermiczna i temperatura powinna być dobrze kontrolowana przy pomocy łaźni z lodu z acetonem). Pod koniec dodawania roztwór zmienił kolor z brązowego na granatowy. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 10°C, skontrolowano postęp reakcji przy pomocy TLC (chromatografia cienkowarstwowa) i mieszano jeszcze jedną godzinę w temperaturze 10°C, po czym pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej.
Lejek do dodawania zastąpiono przez wkraplacz izobaryczny o pojemności 500 ml, z którego wkroplono w ciągu 30 minut 300 ml wody destylowanej, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 20°C. Po rozpoczęciu dodawania wody obserwowano wydzielanie się gazu.
PL 213 708 B1
Mieszaninę reakcyjną zatężono do 2/3 objętości na wyparce rotacyjnej (50°C/20 mm Hg). W koncentracie wodnym wykrystalizował biały produkt w postaci grudek.
Fazę wodną ochłodzono i ekstrahowano najpierw 250 ml, następnie 150 ml dichlorometanu, fazy organiczne połączono i przemyto 250 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu.
Po filtracji roztwór dichlorometanowy stosowano taki jaki był w następnej reakcji bromowania.
Wydajność tego etapu uznano za równą 100%.
NB: alkohol (2) jest produktem handlowym, ale bardzo trudno dostępnym.
3-Nitro-4-metoksybromobenzen (3):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litra, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz i chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu gazu, wprowadzono roztwór alkoholu 3-nitro-4-metoksybenzylowego (2) w dichlorometanie i dodano 100 ml dichlorometanu. Roztwór ochłodzono, mieszając, do temperatury 5°C, po czym wkroplono, utrzymując temperaturę 5°C, 135,4 g tribromku fosforu.
Roztwór mieszano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 5°C, kontrolując zakończenie reakcji za pomocą TLC, po czym wkroplono, utrzymując temperaturę 15°C, 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ma miejsce bardzo silne wydzielanie gazu, które spowalnia się w miarę dodawania tribromku fosforu.
Mieszaninę reakcyjną rozdzielono przez zdekantowanie w rozdzielaczu, po czym przemyto kolejno 250 ml wody destylowanej i 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej (50°C/20 mm Hg).
Otrzymano 119 g osadu w postaci zbitych żółto-zielonych igiełek z wydajnością na dwa etapy syntezy 97%.
NB: Ten produkt (3) może być również wytworzony zgodnie z poniższym schematem, opisanym w publikacji K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
Bromek (3-nitro-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowy (4):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litr, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej i chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu gazu, i zawierającej 1000 ml toluenu, wprowadzono podczas mieszania 119 g 3-nitro-4-metoksybromobenzenu (3), i mieszanina ogrzana do temperatury 25°C przeszła w roztwór. Następnie dodano 126,5 g trifenylofosfiny, ogrzano stopniowo do 60°C; od temperatury 30°C zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 4 godziny w temperaturze 60/65°C, po czym ochłodzono do 30°C, przesączono przez spiek szklany, przemyto na sączku 2 razy po 300 ml toluenu, odciśnięto i wysuszono w suszarce (35°C/20 mm Hg/20 godzin).
Otrzymano 217 g bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego z wydajnością chemiczną 88%.
Syntezę opisano w publikacji: (stosowany rozpuszczalnik: dichlorometan) K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
Widmo nr 4 865 - V
Widmo NMR. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 3,90 (s : 3H) ; 5,26 (d, J = 15 Hz : 2H) ; 7,33 (mt : 2H) ; 7,41 (mt : 1H) ; od 7,65 do 8,05 (mt : 15H).
Widmo masowe n°212217, m=428
EI
DCI m/z=262 m/z=445 m/z=428 m/z=263
[PPh3]+
MNH3+ M+
[PPh3H]+ pik główny pik główny
PL 213 708 B1
Widmo IR 426469 KBr
2869; 2843; 2776; 1619; 1527; 1438; 1362; 1287; 1270; 1111; 752; 692 i 502 cm-1
Mieszanina Z i E 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu (6) i (7):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz i chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel, wprowadzono w temperaturze 20°C i pod azotem 54,7 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu (5), 148,6 g bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (4) i 1300 ml toluenu. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do 5°C przy pomocy łaźni lodowej, po czym dodano w temperaturze 5°C w ciągu 40 minut 63,2 g 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu.
W miarę dodawania zawiesina zmieniała kolor od białawego do żółtego i następnie brązowego.
Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, kontrolując przebieg reakcji przy pomocy HPLC (całkowite zużycie aldehydu). Następnie dodano 3 g (0,05 moli) kwasu octowego.
Zawiesinę ogrzano do 40°C i utrzymywano w temperaturze 40°C przez 30 minut. W tej temperaturze nierozpuszczone pozostały tylko sole. Mieszaninę przesączono w temperaturze 40°C przez spiek szklany nr 3 i przemyto sole na filtrze 3 razy po 100 ml toluenu.
Przesącz wprowadzono do kolby okrągłodennej z 250 ml wody destylowanej, dwufazową mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 40°C, po czym rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę toluenową przemyto jeszcze 2 razy po 250 ml wody destylowanej, po czym zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej.
Pozostałość przeniesiono do 600 ml izopropanolu i 12 ml toluenu w temperaturze 40°C. Oczekiwany produkt zaczął krystalizować i całość pozostawiono z wolnym mieszaniem do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Mieszaną zawiesinę ochłodzono i utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym przesączono przez filtr ze spieku szklanego, placek filtracyjny przemyto 2 razy po 125 ml izopropanolu, odciśnięto i wysuszono pod próżnią (35°C/30 mm Hg /18 godzin).
Otrzymano 91,7 g mieszaniny izomerów Z i E (6) i (7) w stosunku Z/E 75/25 (HPLC NI) z wydajnością 95%.
Syntezę opisano w publikacji: (zastosowany rozpuszczalnik: dichlorometan: zastosowana zasada: NaH) K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
NB: Przeprowadzono eksperymenty w różnych warunkach, takich jak:
Rozpuszczalniki: THF, acetonitryl, metanol i inne alkohole, dichlorometan, NMP, DMF, DMSO, itp.
Zasady: t-butanolan potasu, t-amylan sodu, wodorotlenek sodu, NaH, Buli/LDA, węglan potasu, itp.
Temperatury: od - 10°C do wrzenia niektórych rozpuszczalników.
Chlorowodorek Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloaminy (8):
PL 213 708 B1
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono w temperaturze 20°C i pod azotem 80 g mieszaniny Z i E 75/25 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu (6) i (7), 640 ml etanolu absolutnego i 160 ml wody destylowanej.
Mieszaninę energicznie mieszano ogrzewając na łaźni olejowej, do zawiesiny dodano w temperaturze 50°C 7,8 ml 6N kwasu chlorowodorowego, po czym podniesiono temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 77 ± 2°C. Mieszanina prawie się rozpuściła.
Dodano w ciągu 5 minut porcjami 52 g sproszkowanego żelaza. Od pierwszego dodania mieszanina przeszła w roztwór, po czym na ściankach kolby wytrącił się czarniawy osad.
Utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 77 ± 2°C, kontrolując za pomocą HPLC zanik wyjściowych związków nitrowych (6) i (7).
Pozostawiono do ochłodzenia do 40°C i przesączono mieszaninę przez spiek szklany pokryty clarcel, placek filtracyjny przemyto 2 razy po 160 ml mieszaniny etanol/woda 80/20.
Przesącz, ługi macierzyste i przemywki zatężono na wyparce rotacyjnej. Gdy tylko rozpoczęło się odpędzanie azeotropu, z pozostałej fazy wodnej zaczął wypadać olej.
Tę fazę wodną ekstrahowano w rozdzielaczu 2 razy po 300 ml dichlorometanu, po czym przemyto fazę organiczną 2 razy po 300 ml półnasyconego roztworu chlorku sodu i 300 ml wody destylowanej.
Fazę organiczną zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej, otrzymując 76 g oleju, mającego stosunek Z/E 80/20 według HPLC. Olej ten rozpuszczono w 591 ml metanolu i przeniesiono do mieszanej kolby o pojemności 1 litra, dodano następnie 100 ml 2,32 N metanolowego roztworu chlorowodoru, zainicjowano wypadanie osadu przez zaszczepienie i pozostawiono mieszaninę przez noc z mieszaniem w celu wytrącenia osadu.
Ilość metanolu + metanolowego roztworu chlorowodoru jest taka, że końcowe stężenie izomeru Z (oznaczone przez HPLC) wynosi 8,8% wag./obj.
Następnego dnia rano mieszaninę przesączono przez filtr ze spieku szklanego. Wysuszony placek filtracyjny ważył 8,2 g i zawierał tylko izomer E (HPLC).
Przesącz (693 g), stosunek Z/E = 86/14 (HPLC NI), zatężono do połowy objętości na wyparce rotacyjnej. Do 347 g koncentratu dodano 400 ml acetonitrylu i mieszaninę zatężono do uzyskania ponownie 347 g koncentratu. Następnie dodano 1000 ml acetonitrylu i zatężono do rozpoczęcia krystalizacji. Następnie koncentrat przeniesiono do 4-litrowej kolby okrągłodennej zawierającej 1500 ml acetonitrylu o temperaturze 60°C. Z mieszaniny wypadł obfity osad.
Całość utrzymywano przez 2,5 godziny z mieszaniem w temperaturze 60°C, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury on 30°C na około 1 godzinę i przesączono zawiesinę przez spiek szklany (izomer E (9) jest rozpuszczalny w przesączu). Placek filtracyjny przemyto 2 razy po 200 ml acetonitrylu i wysuszono w suszarce (35°C/30 mm Hg/18 godzin).
Otrzymano 45,7 g Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloaminy (8) o mianie HPLC NI 97%, z wydajnością całkowitą 56%, to jest z wydajnością otrzymanego izomeru Z w stosunku do użytego izomeru Z równą 72%.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania kombrestatyn o następującym wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę aminową, znamienny tym, że po kondensacji Wittiga bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego z 3-nitro-4-metoksybenzaldehydem albo 3,4,58
PL 213 708 B1
-trimetoksybenzaldehydu z solą (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniową przeprowadza się redukcję grupy nitrowej w obecności żelaza.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że żelazo stosuje się w nadmiarze.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że nadmiar wynosi powyżej 2 równoważników na mol wyjściowej pochodnej nitrowej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204499A FR2838437B1 (fr) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Procedes de preparation de combretastatines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371629A1 PL371629A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PL213708B1 true PL213708B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=28459732
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394821A PL214129B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
| PL394820A PL213967B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni |
| PL371629A PL213708B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394821A PL214129B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn |
| PL394820A PL213967B1 (pl) | 2002-04-11 | 2003-04-09 | Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2348012A1 (pl) |
| JP (1) | JP4299677B2 (pl) |
| KR (1) | KR101018983B1 (pl) |
| CN (1) | CN1291970C (pl) |
| AR (2) | AR039198A1 (pl) |
| AU (1) | AU2003260026B2 (pl) |
| BR (1) | BR0309087A (pl) |
| CA (1) | CA2481742C (pl) |
| CR (1) | CR7481A (pl) |
| EA (1) | EA007965B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045348A (pl) |
| FR (1) | FR2838437B1 (pl) |
| HK (1) | HK1075651A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20040935A2 (pl) |
| IL (1) | IL164247A0 (pl) |
| MA (1) | MA26407A1 (pl) |
| ME (1) | MEP91508A (pl) |
| MX (1) | MXPA04009112A (pl) |
| NO (2) | NO329701B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ535318A (pl) |
| OA (1) | OA12804A (pl) |
| PL (3) | PL214129B1 (pl) |
| RS (3) | RS20110562A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN04201A1 (pl) |
| TW (1) | TWI262179B (pl) |
| UA (1) | UA76079C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003084919A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200407417B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| FR2928148B1 (fr) * | 2008-02-28 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de combretastatine |
| FR2939665B1 (fr) | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| FR2945210B1 (fr) | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
| FR2953518B1 (fr) * | 2009-12-03 | 2012-01-20 | Sanofi Aventis | Procede de preparation d'un derive de combretastatine |
| EP2397135A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| MX2012014732A (es) | 2010-06-18 | 2013-01-22 | Sanofi Sa | Una combinacion antitumoral que comprende ombrabulina un derivado de taxano y un derivado de platino. |
| EP2481404A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-08-01 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2407161A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab |
| FR2968557A1 (fr) | 2010-12-09 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab |
| FR2978662A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie |
| FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
| CN103012248B (zh) * | 2013-01-11 | 2014-11-05 | 浙江大德药业集团有限公司 | 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用 |
| EP3184095A1 (en) | 2013-05-23 | 2017-06-28 | IP Gesellschaft für Management mbH | Administration units comprising polymorph 1 of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide |
| EP4079327A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-26 | Centaurus Polytherapeutics | Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996237A (en) | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| UA18265A (uk) * | 1988-02-24 | 1997-12-25 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Спосіб одержаhhя похідhих стильбеhу |
| NZ232897A (en) * | 1989-04-03 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| TW325458B (en) * | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| US5731353A (en) * | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1053658C (zh) * | 1994-04-06 | 2000-06-21 | 日本新药株式会社 | 氨基芪唑衍生物和药 |
| TW334418B (en) * | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP4551514B2 (ja) * | 1999-07-23 | 2010-09-29 | 住友化学株式会社 | 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法 |
| GB9918912D0 (en) | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Angiogene Pharm Ltd | New stilbenes with vascular damaging activity |
-
2002
- 2002-04-11 FR FR0204499A patent/FR2838437B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-28 AR ARP030101111A patent/AR039198A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-09 AU AU2003260026A patent/AU2003260026B2/en not_active Ceased
- 2003-04-09 CN CNB038075660A patent/CN1291970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 JP JP2003582118A patent/JP4299677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 BR BR0309087-6A patent/BR0309087A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 CA CA2481742A patent/CA2481742C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 ME MEP-915/08A patent/MEP91508A/xx unknown
- 2003-04-09 NZ NZ535318A patent/NZ535318A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 KR KR1020047016132A patent/KR101018983B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 RS RS20110562A patent/RS20110562A3/en unknown
- 2003-04-09 EP EP10183123A patent/EP2348012A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 RS RS20110561A patent/RS20110561A3/en unknown
- 2003-04-09 IL IL16424703A patent/IL164247A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 MX MXPA04009112A patent/MXPA04009112A/es active IP Right Grant
- 2003-04-09 EP EP10183135A patent/EP2354118A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 EP EP03740582A patent/EP1497255A2/fr not_active Withdrawn
- 2003-04-09 PL PL394821A patent/PL214129B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 EA EA200401350A patent/EA007965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 PL PL394820A patent/PL213967B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 PL PL371629A patent/PL213708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 OA OA1200400275A patent/OA12804A/fr unknown
- 2003-04-09 RS YU86504A patent/RS52331B/en unknown
- 2003-04-09 WO PCT/FR2003/001117 patent/WO2003084919A2/fr active Application Filing
- 2003-04-10 TW TW092108184A patent/TWI262179B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-04 UA UA20041109227A patent/UA76079C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-14 CR CR7481A patent/CR7481A/es unknown
- 2004-09-15 ZA ZA200407417A patent/ZA200407417B/en unknown
- 2004-09-20 MA MA27868A patent/MA26407A1/fr unknown
- 2004-10-07 HR HR20040935A patent/HRP20040935A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-08 EC EC2004005348A patent/ECSP045348A/es unknown
- 2004-10-08 TN TNP2004000201A patent/TNSN04201A1/fr unknown
- 2004-11-05 NO NO20044814A patent/NO329701B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-05 HK HK05107764A patent/HK1075651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-01 NO NO20101215A patent/NO331372B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-05 AR ARP110102854A patent/AR082581A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213708B1 (pl) | Sposób wytwarzania kombrestatyn | |
| PL201422B1 (pl) | Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego | |
| US20120116074A1 (en) | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof | |
| US20100113778A1 (en) | Process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation | |
| JP2018505179A (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| EP1506958A1 (en) | Process for producing shogaol and intermediates for the synthesis thereof | |
| JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
| Shin et al. | Convenient synthesis of 3-aminocoumarin derivatives by the condensation of 1, 4-diacetyl-or 3-substituent-2, 5-piperazinediones with various salicylaldehyde derivatives. | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| Tecle et al. | Alkyl substituted 3‐PPP derivatives. Synthesis and biological investigation | |
| US5973157A (en) | Process for the synthesis of 1,7-diarly or heteroaryl-heptane-4-ols and new synthetic intermediates | |
| EP1319646B1 (en) | Process for preparation of 3,5-bisalkylphenols | |
| EP3450421B1 (en) | Method for preparing treprostinil and intermediate therefor | |
| JP3855686B2 (ja) | ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| BE856317Q (fr) | Procede de preparation d'acides arylalcanoiques | |
| EP0355617A1 (en) | Process for the manufacture of benzopyran derivatives | |
| JP2000327629A (ja) | フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法 | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 | |
| JPH04290834A (ja) | モノアルキル化法 | |
| JPS63238048A (ja) | 置換されたベンズアルデヒド類の製造方法 | |
| JP2002201169A (ja) | ４−シアノ−３−オキソブタン酸エステルの製造法 | |
| JPH072666B2 (ja) | ３―（３―ハロゲノ―４―アルコキシフェニル）―３―メチルブタナール類の製造方法 | |
| JP2003113134A (ja) | ２−フェニルアセトフェノン誘導体の製造方法、ならびにそれらの製造用前駆体 | |
| KR20040019088A (ko) | 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법 및 그의 제조용전구체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140409 |