KR20040019088A - 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법 및 그의 제조용전구체 - Google Patents

2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법 및 그의 제조용전구체 Download PDF

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KR20040019088A
KR20040019088A KR10-2004-7001427A KR20047001427A KR20040019088A KR 20040019088 A KR20040019088 A KR 20040019088A KR 20047001427 A KR20047001427 A KR 20047001427A KR 20040019088 A KR20040019088 A KR 20040019088A
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다까요시 안도
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이시하라 산교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법을 제공하며, 이 방법에서는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 산을 반응시킨다.
<화학식 I>
식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
<화학식 II>
식 중, X 및 Y는 상기한 바와 같고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.

Description

2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법 및 그의 제조용 전구체 {Process for Preparation of 2-Phenylacetophenone Derivatives and Precursors Therefor}
화학식 1로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체는, 일본 특허 공개 평 5-279312호, 일본 특허 공개 평 4-270248호, 일본 특허 제2805255호 등에 기재되어 있고, 종래부터 공지된 방법 이외에, 이들 공보에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 그러나, 이들 제조 방법으로서는 X, Y 및 R의 치환기의 종류, 치환 위치에 따라서는 제조가 곤란하거나 또는 반응 공정수가 많은 복잡한 제조 공정에 의해서밖에 제조할 수 없었다. 또한 이들 문제점을 해결하기 위해 제안된 일본 특허 공개 2000-132290호에 기재된 방법으로서는 고가의 전이 금속 촉매를 사용하기 때문에 공업적 실시시에는 이 촉매를 회수 사용할 필요가 있다.
본 발명에 관한 2-페닐아세토페논 유도체 제조용의 전구체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 유사한 화합물은 문헌 (J. 0rg. Chem. 2000, 65, 6398-6411), 일본 특허 공개 소 60-13730호, 일본 특허 공개 소 60-13759호, 일본 특허공개 평 2-13963호, 일본 특허 공표 평 11-510163호 등에 기재되어 있지만 화학식 II로 표시되는 화합물은 기재되어 있지 않다.
본 발명은 각종 화학품, 의약, 농약의 중간체로서 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법 및 이들의 제조용 전구체에 관한 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 종래의 방법으로는 공업적으로 제조하는 것이 곤란하던 2-페닐아세토페논 유도체를 공업적으로 용이하고도 저렴하게 입수할 수 있는 원료를 사용하여, 짧은 반응 공정으로 효율적으로 제조하는 것이다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법으로서, 화학식 II로 표시되는 화합물과 산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법을 제공한다.
식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
식 중, X 및 Y는 상기한 바와 같고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
또한, 본 발명은,
(1) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 염기 및 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 제1 단계,
(2) 제1 단계에서 제조된 화학식 II의 화합물과 산을 반응시켜 화학식 I로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 제2 단계를 포함하는 상기 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법을 제공한다.
식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Hal은 할로겐 원자이다.
식 중, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이고; R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
<화학식 II>
식 중, X, Y 및 R은 상기한 바와 같다.
<화학식 I>
식 중, X 및 Y는 상기한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 2-페닐아세토페논 유도체의 제조용 전구체인 화학식 II로 표시되는 화합물도 제공한다.
<화학식 II>
식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에 있어서, 화학식 I 및 II 중에 포함되는 X 및 Y로 표시되는 알킬기 또는 알킬 부분으로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 것, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
화학식 I 및 II 중의 Y로 표시되는 치환될 수 있는 알킬기의 그 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알콕시기; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬티오기 등을 들 수 있다. 이들 치환기의 수는 1 또는 2이상일 수 있고, 2 이상인 경우, 이들 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한 상기 알콕시기 또는 알킬티오기의 알킬 부분으로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 것을 들 수 있고 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
화학식 I 및 II 중에 포함되는 X로서는 할로알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 불소 원자로 치환된 알킬기가 더욱 바람직하고, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로메틸 또는 헵타플루오로프로필이 특히 바람직하고, 트리플루오로메틸이 가장 바람직하다. 또한, 화학식 I 및 II 중에 포함되는 Y로서는 할로겐 원자가 바람직하고, 그 중에서도 불소 원자가 가장 바람직하다.
화학식 II 중에 포함되는 R로 표시되는 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 것, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 산성 물질 또는 염기성 물질과의 염을 취할 수 있다. 그 산성 물질과의 염으로서는 예를 들면 염산염, 황산염과 같은 무기염 등을 들 수 있고, 또한 염기성 물질의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 디메틸암모늄염 등의 무기 염기 또는 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 화학식 III의 화합물과, 화학식 IV의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 제1 단계, 화학식 II의 화합물과 산을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 제2 단계의 반응을 포함한다. 각각의 단계의 반응에 대해서는 이하에 상술한다. 또한 제1 단계의 반응생성물인 화학식 II의 화합물은 신규 화합물이다. 또한, 이 화합물에는, E체 및 Z체의 기하 이성체가 존재하며, 이들 각 이성체 및 각 이성체의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
제1 단계의 반응에 있어서, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 사용량은 각각의 화합물의 종류, 기타 후기하는 반응 조건의 차이 등에 따라 다르고, 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나, 통상 화학식 III의 화합물 1 몰에 대하여 화학식 IV의 화합물이 0.9 내지 5.0 몰이고, 바람직하게는 0.9 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰의 비율로 사용된다. 양자의 사용량은, 등몰량 또는 그 부근의 양으로도 화학식 II의 화합물이 수율 좋게 얻어지기 때문에 제조 비용면 등, 공업적으로 유익하다.
제1 단계의 반응에 있어서의 반응 온도 및 반응 시간은, 화학식 III 및 IV의 화합물의 종류, 후기하는 반응 조건의 차이에 따라서도 다르고, 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나, 통상 반응 온도는 0 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 0 내지 40℃이다. 반응 온도는 상온 또는 그 부근의 온도이어도 화학식 II의 화합물이 수율 좋게 얻어지기 때문에, 제조 비용면 등, 공업적으로 유익하다. 또한, 반응 시간은 통상 0.1 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
제1 단계의 반응에서 사용할 수 있는 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속의 수소화물; n-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물 등을 들 수 있다. 그 중에서도 알칼리 금속의 수소화물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 화학식 III의 화합물 1 몰에 대하여 통상 1.0 내지 2.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.3몰의 비율로 사용된다. 이 염기의 사용량은 화학식 III의 화합물과 등몰량 또는 그 부근의 양이어도 화학식 II의 화합물이 수율 좋게 얻어지기 때문에 제조 비용면 등 공업적으로 유익하다.
제1 단계의 반응에서 구체적으로 사용할 수 있는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란 등의 비양성자성 극성 용매: 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 그 중에서도 비양성자성 극성 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 특히 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
제1 단계의 반응은, 불활성 가스 분위기하에서 행하는 것이 바람직하다. 구체적으로 사용되는 불활성 가스로서는, 질소, 아르곤, 헬륨 등 반응에 불활성인 가스라면 어떤 것이든 사용할 수 있다.
이상에서 기술한 바와 같은 제1 단계의 반응에 있어서의 각종 조건, 즉 화학식 III 및 IV의 화합물의 사용량, 화학식 III 및 IV의 화합물의 종류에 따라서 변하는 각종 반응 조건, 반응 온도 및 반응 시간 각각의 설정에 있어서는, 각각의 조건마다 표시된 통상 범위의 수치와 바람직한 범위의 수치로부터 적절하게 서로 선택하여 조합할 수가 있다.
제1 단계의 반응의 제조용 원료인 화학식 IV의 화합물은, 일본 특허 공개 소 52-90630호, USP 4551526, USP 5017723 등에 기재되어 있는 화합물이다. 그러나,하기 화학식 IVa로 표시되는 화합물은, 이들 선행 기술 중에 구체적으로는 기재되어 있지 않다.
식 중, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
화학식 IV의 화합물은, USP 5017723의 제15란 제20 내지 62행의 기재에 준한 방법으로 제조할 수가 있다. 구체적으로는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을, 화학식 VI: M-CN (식 중, M은 알칼리 금속 원소임)으로 표시되는 화합물 및 화학식 VII: R2NH (식 중, R은 수소 원자 또는 알킬기임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
화학식 VI으로 표시되는 화합물로서는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이 바람직하다.
화학식 V의 화합물을, 식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물과 반응시킬 경우는 산의 존재하에서 행하여 지고, 산으로서는 염산이나 황산과 같은 무기산 등을 들 수 있다. 이 경우의 산은, 화학식 VII의 화합물 1 몰에 대하여 통상 0.2 내지 1.0 몰의 비율로 사용된다.
또한 화학식 V의 화합물을, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물의 염과 반응시킬 경우에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 염으로서는, 예를 들면 염산이나 황산과 같은 무기산과의 염 등을 들 수 있다.
상기한 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물의 사용량은 각각의 화합물의 종류, 기타 후기하는 반응 조건의 차이 등에 따라 다르고, 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나, 통상 화학식 VI의 화합물은, 화학식 V의 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다. 또한, 화학식 VII의 화합물은, 화학식 V의 화합물 1 몰에 대하여 통상 0.8 내지 3.0 몰의 비율로 사용된다.
상기한 화학식 IV의 화합물을 제조하는 반응에 있어서의 반응 온도 및 반응 시간은 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물의 종류, 기타 후기하는 반응 조건의 차이 등에 따라 다르고, 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나 통상 반응 온도는 5 ℃ 내지 환류 온도이다. 또한, 반응 시간은 통상 1 내지 24 시간이다.
상기한 화학식 IV의 화합물을 제조하는 반응은, 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 구체적으로 사용할 수 있는 용매로서는 물; 메탄올 등의 알코올류; 물과 알코올류의 혼합 용매; 아세토니트릴; 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있다.
이상에서 기술한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 제조하는 반응에 있어서의각종 조건, 즉 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물의 사용량, 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물의 종류에 따라 변하는 각종 반응 조건, 반응 온도 및 반응 시간 각각의 설정에 있어서는, 각각의 조건마다 표시된 통상 범위의 수치와 바람직한 범위의 수치로부터 적절하게 서로 선택하여 조합할 수 있다.
제1 단계의 반응 종료 후, 화학식 II의 화합물을 반응계에서 통상법에 따라 단리하고 필요에 따라 증류법, 재결정법 등에 의해 정제할 수가 있다. 이와 같이 단리, 정제한 화학식 II의 화합물을 제2 단계의 반응 원료로서 공급할 수가 있다. 그러나 화학식 II의 화합물을 제1 단계의 반응의 반응계에서 단리, 정제하지 않고, 그대로 제2 단계의 반응에 제공할 수 있기 때문에, 제1 단계의 반응과, 제2 단계의 반응을 동일 반응기 내에서 연속하여 행할 수 있다. 이에 따라, 제조 비용을 절감할 수 있기 때문에 공업적으로 유익하다.
제2 단계의 반응에 있어서 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 프로피온산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 무기산을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 산의 사용량은, 화학식 II의 화합물의 종류, 후기하는 반응 조건의 차이에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나 통상 화학식 II의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1.5 내지 15 몰, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 8 몰의 비율로 사용된다.
제2 단계의 반응에 있어서의 반응 온도 및 반응 시간은 화학식 II의 화합물의 종류, 후기하는 반응 조건의 차이에 따라 다르고 일률적으로 규정할 수 없다.그러나 통상 반응 온도는 25 내지 140 ℃이고, 바람직하게는 70 내지 120 ℃이다. 또한, 반응 시간은 통상 0.1 내지 24 시간이고, 바람직하게는 0.3 내지 4 시간이다.
제2 단계의 반응은 용매의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 구체적으로 사용할 수 있는 용매로서는, 물; 메탄올 등의 알코올류: 제1 단계에서 사용되는 용매 등을 들 수 있다. 또한, 아세트산 등과 같이 용매로서도 기능하는 산을 사용한 경우에는 산과 용매를 겸할 수 있다.
이상 기술한 제2 단계에서의 각종 조건, 즉 화학식 II의 화합물 및 산의 사용량, 화학식 II의 화합물 및 산의 종류에 따라 변하는 각종 반응 조건, 반응 온도 및 반응 시간 각각의 설정에 있어서는, 각각의 조건마다 표시된 통상 범위의 수치와 바람직한 범위의 수치로부터 적절하게 서로 선택하여 조합할 수 있다. 또한, 제1 단계에서의 각종 조건과, 제2 단계에서의 각종 조건을 적절하게 서로 조합할 수 있다.
제2 단계의 반응 종료 후, 화학식 I의 2-페닐아세토페논 유도체를 반응계에서 통상법에 따라 단리하고, 필요에 따라 증류법, 재결정법 등에 의해 정제할 수가 있다.
다음으로 본 발명에 있어서의 바람직한 실시 형태의 몇가지를 예시한다.
(1) 화학식 II의 화합물과 산을 반응시켜, 화학식 I의 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 방법.
(2) 상기 (1)에 있어서, 화학식 III의 화합물과, 화학식 IV의 화합물을 염기및 용매의 존재하에서 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 제조하는 제1 단계; 제1 단계에서 제조된 화학식 II의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 I의 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 제2 단계를 포함하는 방법.
(3) 상기 (2)에 있어서, 화학식 V의 화합물을, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고, 이것과, 화학식 III의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 제1 단계; 제1 단계에서 제조된 화학식 II의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 I의 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 제2 단계를 포함하는 방법.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 무기산과 반응시키는 방법.
(5) 상기 (2) 또는 (3)에 있어서, 제1 단계의 반응과, 제2 단계의 반응을 동일 반응기 내에서 연속하여 행하는 방법.
(6) 화학식 V의 화합물을, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.
(7) 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
(8) 상기 (2), (3), (5) 및 (7) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 반응을 불활성 가스의 존재하에서 행하는 방법.
(9) 상기 (2), (3), (5), (7) 및 (8) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 반응을 O 내지 100 ℃의 반응 온도에서 행하는 방법.
(10) 상기 (9)에 있어서, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 반응을 0 내지 40 ℃의 반응 온도에서 행하는 방법.
<실시예 1>
2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴의 합성
온도계, 교반기 및 적하 로트를 구비한 1 리터 4구 플라스크에 4-플루오로벤즈알데히드 49.6 g (0.4 mol) 및 아세토니트릴 480 ml를 넣고, 교반하, 시안화나트륨 29.4 g (0.64 mol), 디메틸아민 염산염 81.6 g (1 mol) 및 물 200 ml의 용액을 20 내지 30 ℃에서 15 분에 걸쳐 적하한 후, 동일 온도로 18 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 혼합물을 분액하고 유기층을 분취하여 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸 400 ml로 추출하고, 5 ％의 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 아세트산에틸을 증류 제거하여 얻어진 유상물을 감압하 증류하여, 목적 화합물 (비점 100 내지 101 ℃/1 KPa)를 64.5 g (수율 90.5 ％) 얻었다. 이것의 NMR 스펙트럼 데이터는 이하와 같다.
1H-NMR δ ppm (용매: CDCl3/400 MHz)
2.29(s,6H), 4.79(s,1H) 7.07(m,2H), 7.48(m,2H)
<실시예 2>
2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴의 합성
온도계, 교반기 및 적하 로트를 구비한 1 리터 4구 플라스크에 시안화나트륨 30.9 g (0.6 mol), 디메틸아민 염산염 85.7 g (1.05 mol), 벤질트리-n-부틸암모늄 염화물 1.2 g 및 물 200 ml를 넣고, 교반하, 4-플루오로벤즈알데히드 62.1 g (0.5 mol) 및 톨루엔 150 ml의 용액을 20 내지 30 ℃에서 30 분에 걸쳐 적하한 후, 45 내지 50 ℃에서 4 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 물 200 ml를 가하여, 혼합물을 분액하고 유기층을 분취하여 5 ％의 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 톨루엔을 증류 제거하여, 얻어진 유상물을 감압하 증류하여, 목적 화합물 (비점 100 내지 101 ℃/1 KPa)를 79.3 g (수율 89 ％) 얻었다.
<실시예 3>
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N,N-디메틸에테닐아민의 합성
온도계, 교반기, 적하 로트 및 N2가스 도입관을 구비한 200 ml 4구 플라스크에 용기 내가 N2분위기가 되도록 N2가스를 도입하였다. 디메틸포름아미드 40 ml 및 수소화나트륨 (62 ％ 오일 현탁물) 2.4 g (61.6 mmol)을 넣고, 빙수냉하, 2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴 10 g (56 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 염화물 10.9 g (56 mmol)의 용액을 5 내지 10 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 20 내지 30 ℃에서 1 시간 더 반응시켰다. 반응 종료 후, 200 ml의물을 가하여 아세트산에틸 200 ml로 추출하고, 5 ％의 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 아세트산에틸을 증류 제거하여 얻어진 유상물을 감압하 증류하여, 목적 화합물 (비점 130 내지 135 ℃/0.6 Kpa)를 15.3 g (수율 88.3 ％) 얻었다. 이것의 NMR 스펙트럼 데이터는 이하와 같다.
1H-NMR δ ppm (용매: CDCl3/400 MHz)
2.68(s,6H), 5.42(s,1H), 6.71(m, 2H), 7.03(m,2H), 7.20(m,4H)
<실시예 4>
4'-플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세토페논의 합성
온도계, 교반기 및 환류기를 구비한 200 ml 4구 플라스크에 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N,N-디메틸에테닐아민 15.5 g (50 mmol), 아세트산 80 ml 및 농염산 30 ml를 넣고, 오일조에 의한 가열 환류하 2 시간 교반하면서 반응시켰다. 반응 종료 후, 물 500 ml를 가하여 석출한 결정을 여별하여 2 ％의 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 그 후, 또한 n-헥산 20 ml로 세정 정제한 후 진공 건조하여 담황색의 결정인 목적 화합물 (융점 93 내지 95 ℃)를 12.7 g (수율 90.3 ％) 얻었다.
<실시예 5>
4'-플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세토페논의 합성
온도계, 교반기, 적하 로트 및 N2가스 도입관을 구비한 1 리터 4구 플라스크에 용기 내가 N2분위기가 되도록 N2가스를 도입하였다. 디메틸포름아미드 250ml 및 수소화나트륨 (62 ％ 오일 현탁물) 16.5 g (0.426 mol)을 넣고, 2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴 69 g (0.387 mol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 염화물 75.4 g (0.387 mol)의 용액을 빙수냉하, 10 내지 15 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 20 내지 30 ℃에서 1 시간 더 반응시켰다. 계속해서, 이 반응 혼합물에 40 ％ 황산 280 ml를 가하여 80 내지 90 ℃에서 1 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 물 2 리터를 가하여 석출한 결정을 여별하여 2 ％의 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 그 후, 또한 n-헥산 100 ml로 세정 정제한 후 진공 건조하여 담황색의 결정인 목적 화합물 (융점 93 내지 95 ℃)를 97.7 g (수율 89.4 ％) 얻었다.
<실시예 6>
2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴의 합성
온도계, 교반기 및 적하 로트를 구비한 1 리터 4구 플라스크에 50.7 ％ 디메틸아민 수용액 144.5 g (1.6 mol)과 물 118.5 g을 넣고, 교반하 25 ％ 황산수 159.4 g (0.38 mol)을 20 ℃ 이하에서 15 분에 걸쳐 적하한 후, 시안화나트륨 67.4 g (1.38 mol)을 투입하였다. 계속해서 4-플루오로벤즈알데히드 155.1 g (1.25 mol)을 20 내지 30 ℃에서 20 분에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 50 ℃에서 4 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 분액하고 유기층을 분취하여 50 ℃의 온수 500 ml로 세정하여, 순도 98.4 ％ (GC 분석)의 목적 화합물을 222.8 g 얻었다 (수율 98.4 ％).
<실시예 7>
4'-플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세토페논의 합성
온도계, 교반기, 적하 로트 및 N2가스 도입관을 구비한 2 리터 4구 플라스크에 용기 내가 N2분위기가 되도록 N2가스를 도입하였다. 디메틸포름아미드 400 ml 및 수소화나트륨 (62 ％ 오일 현탁물) 35.0 g (0.9 mol)을 넣고, 2-(4-플루오로페닐)-2-(N,N-디메틸아미노)아세토니트릴 133.5 g (0.75 mol), 4-(트리플루오로메틸)벤질 염화물 145.9 g (0.75 mol) 및 디메틸포름아미드 280 ml의 혼합액을 수냉하, 10 내지 25 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 20 내지 30 ℃에서 1 시간 더 반응시켰다. 계속해서, 이 반응 혼합물에 40 ％ 황산수 330 g을 가하여, 80 내지 90 ℃에서 1 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응물을 물 2 리터에 가하여 석출한 결정을 감압 여별하여 물로 세정하였다. 그 후, 이소프로필알코올 500 ml를 사용하여 20 ℃에서 세정 정제한 후, 온풍 건조하여 순도 98.4 ％ (HPLC 분석)의 목적 화합물을 204.7 g (수율 95.2 ％) 얻었다.
본 발명에 따르면, 종래의 방법으로는 공업적으로 제조하기가 곤란하던 2-페닐아세토페논 유도체를, 공업적으로 용이하고도 또한 저렴하게 입수할 수 있는 원료를 사용하여 짧은 반응 공정으로 효율적으로 제조할 수가 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법.
    <화학식 I>
    식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
    <화학식 II>
    식 중, X 및 Y는 상기한 바와 같고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, (1) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 염기 및 용매의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 제1 단계, 및
    (2) 제1 단계에서 제조된 화학식 II의 화합물과 산을 반응시켜 하기 화학식I로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 제2 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법.
    <화학식 III>
    식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Hal은 할로겐 원자이다.
    <화학식 IV>
    식 중, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
    <화학식 II>
    식 중, X, Y 및 R은 상기한 바와 같다.
    <화학식 I>
    식 중, X 및 Y는 상기한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 화학식 VI: M-CN (식 중, M은 알칼리 금속 원소임)으로 표시되는 화합물 및 화학식 VII: R2NH (식 중, R은 수소 원자 또는 알킬기임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하고, 이것을 제1 단계의 반응에 제공하는 것을 특징으로 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조 방법.
    <화학식 V>
    식 중, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
    <화학식 IV>
    식 중, Y 및 R은 상기한 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산을 화학식 II의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 30 몰의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 무기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물 1 몰에 대하여 0.9 내지 5.0 몰의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제2항에 있어서, 염기를 화학식 III의 화합물 1 몰에 대하여 1.0 내지 2.0 몰의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제2항에 있어서, 제1 단계의 반응을 불활성 가스 존재하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제2항에 있어서, 제1 단계의 반응을 0 내지 100 ℃의 반응 온도에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제2항에 있어서, 제1 단계의 반응과 제2 단계의 반응을 동일 반응기 내에서 연속하여 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물.
    <화학식 II>
    식 중, X는 알킬기 또는 할로알킬기이고, Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, R은 수소 원자 또는 알킬기이다.
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