JP2021155333A - 窒素上無保護イミン化合物の合成方法 - Google Patents

窒素上無保護イミン化合物の合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2021155333A
JP2021155333A JP2018082703A JP2018082703A JP2021155333A JP 2021155333 A JP2021155333 A JP 2021155333A JP 2018082703 A JP2018082703 A JP 2018082703A JP 2018082703 A JP2018082703 A JP 2018082703A JP 2021155333 A JP2021155333 A JP 2021155333A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
producing
salt
reaction
nitrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018082703A
Other languages
English (en)
Inventor
孝志 大嶋
Takashi Oshima
孝志 大嶋
浩之 森本
Hiroyuki Morimoto
浩之 森本
一宏 森崎
Kazuhiro Morisaki
一宏 森崎
優太 近藤
Yuta Kondo
優太 近藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyushu University NUC
Original Assignee
Kyushu University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyushu University NUC filed Critical Kyushu University NUC
Priority to JP2018082703A priority Critical patent/JP2021155333A/ja
Priority to PCT/JP2019/012006 priority patent/WO2019208043A1/ja
Publication of JP2021155333A publication Critical patent/JP2021155333A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/88—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

【課題】安価かつ安全に、種々の窒素上無保護イミン化合物を簡便に合成する方法を提供すること。【解決手段】 Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ、Ｂｉのトリフラート塩などのルイス酸性を有する金属塩を含む触媒の存在下、ケトン化合物と、窒素源化合物とを反応させる窒素上無保護イミン化合物の製造方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、窒素上無保護イミン化合物の合成方法に関する。
従来より、ケトン化合物からイミン化合物を合成することが行われているが、窒素上無保護イミン化合物を合成することは比較的難しいとされている。このような窒素上無保護イミン化合物を合成する方法としては、鉄塩若しくは鉄錯体の存在下、ベンゾフェノン類とアンモニアを反応させるベンゾフェノンイミンの合成方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
この特許文献１に記載されている手法は、反応温度が１００℃以上と高温であると共に、毒性が高く取り扱いが困難なアンモニアガスを大量に吹き込む操作が必要であり、その実施が容易ではない。また、反応基質がベンゾフェノンイミンに限定されており、基質一般性に乏しい。
また、Grignard試薬などの有機金属試薬を用いる手法や、LiN(SiMe3)2を用いる手法（例えば非特許文献１参照）も提案されているが、強塩基性条件のため、これらの手法も、基質一般性に乏しいという問題がある。さらに、イミノフォスフォラン（Ph3P=NH）を用いる方法（例えば非特許文献２参照）も提案されているが、この方法は、イミノフォスフォランの調製が別途必要であり、大量の除去困難な副生成物（Ph3P=O）を生じることから、大量合成への適用が困難である。
特開昭６１−３０５６３号公報 F. Gosselin, P. D. O’Shea, S. Roy, R. A. Reamer, C.-y. Chen, R. P. Volante, Org. Lett. 2005, 7, 355. M. Koos, H. S. Mosher, Tetrahedron 1993, 49, 1541.
本発明の課題は、安価かつ安全に、種々の窒素上無保護イミン化合物を簡便に合成する方法を提供することにある。
本発明者らは、従来の窒素上無保護イミン化合物の製法における様々な制限を排除して、安価かつ安全に、種々の窒素上無保護イミン化合物を簡便に合成することを可能とすべく、鋭意検討した結果、特定の触媒を用いることにより、これを解決できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］ルイス酸性を有する金属塩を含む触媒の存在下、
下記式（１）
Figure 2021155333
 （Ｒ１及びＲ２は、それぞれ有機基を表し、互いに連結して環を形成してもよい。）で示されるケトン化合物（１）と、
下記式（２）
Figure 2021155333
 ［Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子又は脂肪族基を表し、Ｒ５は、水素原子、脂肪族基、又は互いに結合した下記構造の基
Figure 2021155333
 （Ｒ６は、水素原子又は脂肪族基を表す。）を表す。］で示される窒素源化合物（２）とを反応させて、
下記式（３）
Figure 2021155333
 （Ｒ１及びＲ２は、式（１）で示されるケトン化合物（１）におけるものと同義である。）で示されるイミン化合物（３）又はその塩を製造することを特徴とする窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［２］ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩、又はＳｃ（ＮＯ３）３若しくはＢｉＢｒ３であることを特徴とする［１］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［３］ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩であることを特徴とする［２］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［４］ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｅｕ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩若しくはノナフラート塩であることを特徴とする［３］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［５］Ｒ１及び／又はＲ２が、芳香環及び／又は脂肪族基を含むことを特徴とする［１］〜［４］のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［６］クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フルオロベンゼン、ジクロロエタン及びアセトニトリルから選ばれる少なくとも１種を含む溶媒中で、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする［１］〜［５］のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［７］溶媒を用いることなく、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする［１］〜［５］のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［８］テトラブチルアンモニウムフルオリドを含む触媒の存在下、
下記式（１）
Figure 2021155333
 （Ｒ１及びＲ２は、それぞれ有機基を表し、互いに連結して環を形成してもよい。）で示されるケトン化合物（１）と、
下記式（２）
Figure 2021155333
 ［Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子又は脂肪族基を表し、Ｒ５は、水素原子、脂肪族基、又は互いに結合した下記構造の基
Figure 2021155333
 （Ｒ６は、水素原子又は脂肪族基を表す。）を表す。］で示される窒素源化合物（２）とを反応させて、
下記式（３）
Figure 2021155333
 （Ｒ１及びＲ２は、式（１）で示されるケトン化合物（１）におけるものと同義である。）で示されるイミン化合物（３）又はその塩を製造することを特徴とする窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［９］Ｒ１及び／又はＲ２が、芳香環及び／又は脂肪族基を含むことを特徴とする［８］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［１０］クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フルオロベンゼン、ジクロロエタン及びアセトニトリルから選ばれる少なくとも１種を含む溶媒中で、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする［８］又は［９］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
［１１］溶媒を用いることなく、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする［８］又は［９］記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
本発明の合成方法によれば、安価かつ安全に、種々の窒素上無保護イミン化合物を簡便に合成することができる。
第１の発明に係る窒素上無保護イミン化合物の製造方法は、ルイス酸性を有する金属塩を含む触媒の存在下、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）を反応させて、イミン化合物（３）又はその塩を製造することを特徴とする。
本発明の製造方法は、従来の窒素上無保護イミン化合物の製造方法に比べて基質の選択幅が大きく、容易に入手可能な市販の化合物及び触媒から種々の窒素上無保護イミン化合物を安価かつ安全に製造することができる。また、常圧下で実施可能なため、特殊な反応器具や装置を必要とせず、実施容易な反応条件にて高い収率で窒素上無保護イミン化合物を得ることができる。さらに、従来法では次の反応を阻害しうる副生成物を取り除くために一般に無保護イミン化合物の精製が必要であるのに対し、本発明では高い収率で窒素上無保護イミン化合物が得られ、かつ共生成物（ヘキサメチルジシロキサン等）の反応性が低く次の反応を阻害しづらいことから、イミン化合物を反応系から取り出すことなく、そのまま次の反応に利用することもできる（実施例５及び６（ワンポット合成）参照）。
［触媒］
本発明の製造方法に用いる触媒としては、ルイス酸性を有する金属塩を含む触媒であれば特に制限されるものではなく、ルイス酸性を有する金属塩としては、希土類金属並びにＦｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩や、Ｓｃ（ＮＯ３）３、ＢｉＢｒ３を挙げることができる。
これらの中でも、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩、又はＳｃ（ＮＯ３）３若しくはＢｉＢｒ３が好ましく、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩がより好ましく、Ｓｃ，Ｙ，Ｅｕ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、若しくはノナフラート塩がさらに好ましく、Ｓｃ，Ｅｒ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩若しくはノナフラート塩が特に好ましい。
具体的に、ルイス酸性を有する金属塩としては、Ｓｃ（ＯＴｆ）３，Ｙ（ＯＴｆ）３，Ｓｍ（ＯＴｆ）３，Ｅｕ（ＯＴｆ）３，Ｇｄ（ＯＴｆ）３，Ｅｒ（ＯＴｆ）３，Ｙｂ（ＯＴｆ）３，Ｆｅ（ＯＴｆ）３，Ｉｎ（ＯＴｆ）３，Ｓｎ（ＯＴｆ）２、Ｂｉ（ＯＴｆ）３，Ｓｃ（ＯＮｆ）３、Ｓｃ（ＮＴｆ２）３，Ｓｃ（ＮＯ３）３，ＢｉＢｒ３等を挙げることができる。
本発明の製造方法において用いる触媒量としては、反応が適切に進むよう適宜調整することができるが、ケトン化合物（１）１ｍｏｌに対して、例えば０．００１〜０．３ｍｏｌ程度であり、０．００２〜０．２ｍｏｌ程度であることが好ましく、０．００５〜０．１ｍｏｌ程度であることがより好ましい。
［ケトン化合物（１）］
本発明の製造方法で用いるケトン化合物（１）は、下記式（１）で示される化合物である。
Figure 2021155333
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ有機基を表し、互いに連結して環を形成してもよい。具体的に、Ｒ１及びＲ２としては、芳香環を含む芳香族基、複素環を含む複素環基、脂肪族基等を挙げることができる。芳香族基の芳香環としては、ベンゼン、ナフタレン等を挙げることができる。複素環基の複素環としては、ピリジン、ピラジン、キノリン等を挙げることができる。脂肪族基としては、直鎖状、分岐状、環状のいずれの脂肪族基でもよく、飽和、不飽和のいずれであってもよい。また、脂肪族基は、ヘテロ原子で遮断されていてもよい（炭素連結間にヘテロ原子が存在していてもよい）。
これらの芳香族基、複素環基、脂肪族基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子等を挙げることができる。また、以下に示す置換基を挙げることができる。なお、Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ脂肪族基を表し、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
Figure 2021155333
具体的に、ケトン化合物（１）としては、次に示すものを挙げることができる。
Figure 2021155333
上記ケトン化合物（１）の中でも、下記構造のケトン化合物は、Grignard試薬を用いる従来の方法等でも、イミン化合物を合成することが極めて困難なものであるが、本発明の製造方法によれば、高い収率でイミン化合物を得ることができる。
Figure 2021155333
［窒素源化合物（２）］
本発明の製造方法で用いる窒素源化合物（２）は、下記式（２）で示される化合物である。
Figure 2021155333
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子又は脂肪族基を表す。脂肪族基としては、直鎖状、分岐状、環状のいずれの脂肪族基でもよく、飽和、不飽和のいずれであってもよい。これらの中でも、飽和又は不飽和の炭素数１〜４の直鎖状脂肪族基が好ましい。
Ｒ５は、水素原子、脂肪族基、又は互いに結合した下記構造の置換基を表す。脂肪族基については、Ｒ３及びＲ４と同様である。
Figure 2021155333
Ｒ６は、水素原子又は脂肪族基を表し、脂肪族基については、Ｒ３及びＲ４と同様である。
具体的に、窒素源化合物（２）としては、次に示すものを挙げることができる。
Figure 2021155333
本発明の製造方法において用いる窒素源化合物（２）の量としては、ケトン化合物（１）１ｍｏｌに対して、例えば１．０〜３．０ｍｏｌ程度であり、１．０〜１．５ｍｏｌ程度が好ましい。本発明の製造方法においては、窒素源化合物を同量又は若干多い程度用いればよく、過剰に用いる必要はない。
［イミン化合物（３）］
製造されるイミン化合物（３）は、下記式（３）で示される化合物である。
Figure 2021155333
Ｒ１及びＲ２は、ケトン化合物（１）で説明したのと同義である。
また、イミン化合物（３）は、塩の形態であってもよい。塩の種類は、特に限定されず、例えば、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホン酸塩などを挙げることができる。
［溶媒］
本発明の製造方法で用いる溶媒としては、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フルオロベンゼン、ジクロロエタン、アセトノニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の有機溶媒を挙げることができ、これらは混合して用いてもよい。これらの中でも、クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、フルオロベンゼン、アセトノニトリルが好ましい。クロロベンゼンとしては、モノクロロベンゼンが好ましく、ジオキサンとしては、１，４−ジオキサンが好ましい。
［その他の条件］
本発明の製造方法におけるケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）を反応させる温度（反応温度）としては、常温〜１５０℃程度であることが好ましく、５０〜１００℃程度であることがより好ましい。本発明の反応は常温からやや高温の温度で反応が進むことから、極端な低温や高温を必要とせず、製造コストが安価なものとなる。
反応時間としては、反応温度等の他の条件にもよるが、例えば０．２５〜４８時間程度であり、０．５〜２４時間程度であることが好ましく、０．７５〜１５時間程度がより好ましく、５〜１５時間程度がさらに好ましい。
反応温度や反応時間の条件は、収率を確認しつつ最適な条件を決定することができる。収率としては、４０ｍｏｌ％以上であることが好ましく、６０ｍｏｌ％以上であることがより好ましく、８０ｍｏｌ％以上であることがさらに好ましく、９０ｍｏｌ％以上であることが特に好ましく、９５ｍｏｌ％以上であることが最も好ましい。
本発明の製造方法においては、溶媒を用いずにケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことも可能である。ここで、溶媒を用いずに反応を行うとは、一般的な溶媒量の溶媒を用いずに反応を行うことをいい、例えば、触媒を溶解するために用いる程度の少量の溶媒を含む場合も本発明の溶媒を用いない反応に含まれる。具体的に、本発明の溶媒を用いない反応における溶媒量は、ケトン化合物（１）１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍＬ以下である。
第２の発明に係る窒素上無保護イミン化合物の製造方法は、テトラブチルアンモニウムフルオリドを含む触媒の存在下、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）を反応させて、イミン化合物（３）を製造することを特徴とする。
［触媒］
本発明の製造方法に用いる触媒は、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である。本発明の製造方法において用いる触媒量としては、反応が適切に進むよう適宜調整することができるが、ケトン化合物（１）１ｍｏｌに対して、例えば０．００５〜０．３ｍｏｌ程度であり、０．０１〜０．２ｍｏｌ程度であることが好ましく、０．０３〜０．１ｍｏｌ程度であることがより好ましい。
［その他］
ケトン化合物（１）、窒素源化合物（２）、イミン化合物（３）、溶媒、その他の条件については、第１の発明と同様であるので説明を省略する。
［触媒の検討（１）］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、触媒（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、ケトン化合物（１）としてのベンゾフェノン（０．２０ｍｍｏｌ）、溶媒としてのモノクロロベンゼン（０．２０ｍＬ，１．０Ｍ）、窒素源化合物（２）としてのビス（トリメチルシリル）アミン（０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、生成物の収率を反応粗生成物の１Ｈ ＮＭＲ測定により求めた。結果を表１に示す。
Figure 2021155333
表１に示すように、本発明の触媒（entry1−15）を用いた場合、いずれも２０％を超える収率であった。これらの中でも、Ｓｃ（ＯＴｆ）３，Ｙ（ＯＴｆ）３，Ｓｍ（ＯＴｆ）３，Ｅｕ（ＯＴｆ）３，Ｇｄ（ＯＴｆ）３，Ｅｒ（ＯＴｆ）３，Ｙｂ（ＯＴｆ）３，Ｆｅ（ＯＴｆ）３，Ｉｎ（ＯＴｆ）３，Ｓｎ（ＯＴｆ）２、Ｂｉ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＮｆ）３、Ｓｃ（ＮＴｆ２）３は、収率４０％以上を達成することができた。Ｇｄ（ＯＴｆ）３及びＳｃ（ＮＴｆ２）３については５０％以上の収率であり、Ｓｍ（ＯＴｆ）３については６０％以上の収率であり、Ｙ（ＯＴｆ）、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｆｅ（ＯＴｆ）３及びＹｂ（ＯＴｆ）３については８０％以上の収率であり、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｅｒ（ＯＴｆ）３、Ｓｎ（ＯＴｆ）２、Ｂｉ（ＯＴｆ）３及びＳｃ（ＯＮｆ）３については９５％以上の収率であった。
なお、以上の結果は、無触媒（entry 16）、及び類似の反応を触媒することが報告（T. Morimoto, M. Sekiya, Chem. Lett. 1985, 1371.）されているTMSOTf (entry 17)よりも優れていた。
［触媒の検討（２）］
特に結果が良好であったＳｃ（ＯＴｆ）３、Ｅｒ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｎ（ＯＴｆ）２及びＢｉ（ＯＴｆ）３について、ケトン化合物（１）及び窒素源化合物（２）等の混合物を７０℃で１時間撹拌した以外は、上記「触媒の検討（１）」と同様に実験を行った。結果を表２に示す。
Figure 2021155333
表２に示すように、Ｓｃ（ＯＴｆ）３は、７０℃１時間という低温短時間の反応条件であるにもかかわらず、収率８０％以上を達成しており、特に優れた触媒であることがわかる。
［溶媒の検討］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、触媒としてのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、ケトン化合物（１）としてのベンゾフェノン（０．２０ｍｍｏｌ）、溶媒（０．２０ｍＬ，１．０Ｍ）、窒素源化合物（２）としてのビス（トリメチルシリル）アミン（０．２２ｍｍｏｌ,１．１当量）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した後、生成物の収率を反応粗生成物の１ＨＮＭＲ測定により求めた。結果を表３に示す。
Figure 2021155333
表３に示すように、溶媒として、モノクロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン（１，４−ジオキサン）、フルオロベンゼン、ジクロロエタン、アセトニトリルが使用可能であり、モノクロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、フルオロベンゼン、アセトニトリルが特に優れていることがわかる。
［窒素源の検討］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、触媒としてのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、ケトン化合物（１）としてのベンゾフェノン（０．２０ｍｍｏｌ）、溶媒としてのモノクロロベンゼン（１．０ｍＬ，１．０Ｍ）、窒素源化合物（２）（０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した後、生成物の収率を反応粗生成物の１Ｈ ＮＭＲ測定により求めた。結果を表４に示す。
Figure 2021155333
表４に示すように、窒素源化合物としては、ビス（トリメチルシリル）アミン及び
２，２，４，４，６，６−ヘキサメチルシクロトリシラザンが、収率が９５％以上であり、特に優れた窒素源化合物であることがわかる。
［様々な窒素上無保護イミン化合物の合成］
（基本反応条件）
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、触媒としてのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、ケトン化合物（１）（０．２０ｍｍｏｌ）、溶媒としてのモノクロロベンゼン（０．２０ｍＬ，１．０Ｍ）、窒素源化合物（２）としてのビス（トリメチルシリル）アミン(０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量)を加えた。混合物を９０℃で所定時間撹拌した後、原料の消失を１Ｈ ＮＭＲ測定により確認し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって窒素上無保護イミン化合物を単離した。以上の反応条件を基本反応条件という。
Figure 2021155333
［実施例４−１−１］
（ベンゾフェノンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのベンゾフェノンを用いて２時間反応を行った。得られた粗生成物に対し、ヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のベンゾフェノンイミンを黄色のオイルとして得た（３１．２ｍｇ、８６％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br, 1H), 7.58 (br, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 178.38, 139.35, 130.33, 128.45, 128.36.
［実施例４−１−２］
（大スケール（１０ｍｍｏｌ）でのベンゾフェノンイミンの合成）
上記基本反応条件に従って、５０ｍＬのフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジム（III）（１２．３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，０．２５ｍｏｌ％）、ベンゾフェノン（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、モノクロロベンゼン（１０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（２．３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えて、９０℃で２４時間加熱撹拌した。溶媒を留去後、粗生成物をヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的のベンゾフェノンイミンを黄色のオイルとして得た（１．７９ｇ、９９％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br, 1H), 7.58 (br, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 4H).
［実施例４−１−３］
（大スケール（５０ｍｍｏｌ）でのベンゾフェノンイミンの合成）
上記基本反応条件に従って、１００ｍＬのフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジム（III）（４９．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．２０ｍｏｌ％）、ベンゾフェノン（９．１１ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（１１．５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えて、９０℃で２４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温で減圧留去後、粗生成物を減圧蒸留して目的のベンゾフェノンイミンを黄色のオイルとして得た（７．６６ｇ、８５％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br, 1H), 7.58 (br, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 178.23, 140.25, 138.29, 130.29, 129.16, 128.28, 127.60.
［実施例４−２］
（９−イミノフルオレンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの９−フルオレノンを用いて２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の９−イミノフルオレンを黄色の固体として得た（３４．７ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.27 (br, 1H), 7.91 (br, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.17, 142.21, 134.67, 128.17, 122.25, 120.09.
［実施例４−３］
（３−イミノインドリン−２−オンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのイサチンを用いて室温で１０時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝３／１／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の３−イミノインドリン−２−オンを黄色の固体として得た（２６．７ｍｇ、９１％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35* (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 10.92 (br, 1H), 10.83* (br, 1H), 7.73* (d. J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.40* (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03* (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86* (d, J = 8.0 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165.01*, 163.82*, 163.54, 159.35, 146.47, 144.92*, 143.39, 133.93*, 123.59*, 123.14, 122.59, 122.01*, 120.45, 117.96*, 111.33, 110.90*.
[* denotes the minor diastereomer]
［実施例４−４］
（２−(イミノ(フェニル)メチル)フェノールの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの２−ヒドロキシベンゾフェノンを用いて２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝４／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の２−(イミノ(フェニル)メチル)フェノールを黄色の固体として得た（２７．８ｍｇ、７０％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (br, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 1.5, 7.5, 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 1.0, 7.0, 8.0 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.32, 163.57, 139.11, 133.46, 132.14, 129.91, 128.69, 127.21, 118.41, 118.31, 117.62.
［実施例４−５］
（ビス(４−クロロフェニル)メタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの４，４’−ジクロロベンゾフェノン用いて２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のビス(４−クロロフェニル)メタンイミンを白色の固体として得た（４７．６ｍｇ、９５％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br, 1H), 7.58 (br, 4H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.07, 137.23, 136.71, 129.67, 128.72.
［実施例４−６］
（ジ−ｐ−トリルメタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの４，４’−ジメチルベンゾフェノン用いて３時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のジ−ｐ−トリルメタンイミンを無色のオイルとして得た（３９．７ｍｇ、９５％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 7.47 (br, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.41 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 178.12, 140.40, 136.71, 128.93, 128.43, 21.39.
［実施例４−７］
（ビス(４−メトキシフェニル)メタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの４，４’−ジクロロベンゾフェノンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて２４時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝８／１／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のビス(４−メトキシフェニル)メタンイミンを白色の固体として得た（４６．８ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (br, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 6.94-6.91 (m, 4H), 3.86 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 177.05, 161.18. 132.14, 130.11, 113.52, 55.37.
［実施例４−８］
（(４−ブロモフェニル)(フェニル)メタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの４−ブロモベンゾフェノンを用いて２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の(４−ブロモフェニル)(フェニル)メタンイミンを黄色のオイルとして得た（５０．２ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 177.29, 139.01, 137.92, 131.52, 130.44, 130.18, 128.48, 128.12, 124.95.
［実施例４−９］
（ビス(３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの３，３’−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾフェノンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて４８時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のビス(３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンイミンを無色のオイルとして得た（５６．０ｍｇ、８８％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.61, 139.27, 139.02, 132.76, 131.72, 129.76, 129.73, 129.43 (q, JC-F = 32 Hz), 129.27 (q, JC-F = 32 Hz), 127.18 (q, JC-F = 3.5 Hz), 126.68 (q, JC-F = 3.5 Hz), 124.63 (q, JC-F = 3.8 Hz), 124.43 (q, JC-F = 3.8 Hz), 124.05 (q, JC-F = 271 Hz), 123.97 (q, JC-F = 271 Hz).
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ-61.14 (s, 3F), -61.27 (s, 3F).
［実施例４−１０］
（フェニル(ピリジン−２−イル)メタンイミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの２−ベンゾイルピリジンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて１２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のフェニル(ピリジン−２−イル)メタンイミンとケトンの混合物を無色のオイルとして得た（３１．６ｍｇ、イミン／ケトン＝９２/８、イミンの収率８１％）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.05 (br, 1H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (br, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.35, 155.35, 149.75, 137.88, 136.77, 130.24, 128.70, 128.34, 124.80.
［実施例４−１１］
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのジベンゾスベレノンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて１２時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イミンを無色のオイルとして得た（４０．１ｍｇ、９８％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br, 1H), 7.70 (br, 2H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 2H), 6.93 (s, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 178.49, 139.60, 133.16, 130.83, 129.42, 129.11, 129.03, 127.35.
［実施例４−１２］
（９Ｈ−キサンテン−９−イミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのキサントンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて４８時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝８／１／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の９Ｈ−キサンテン−９−イミンを白色の固体として得た（３８．５ｍｇ、９９％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.17 (br, 2H), 7.58 (ddd, J = 1.5, 7.0, 8.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 1.0, 7.0, 8.0 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.06, 152.84, 132.58, 124.56, 123.68, 119.73, 117.93.
［実施例４−１３］
（２−(４−((４−クロロフェニル)(イミノ)メチル)フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸イソプロピルの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのフェノフィブレートと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて２４時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の２−(４−((４−クロロフェニル)(イミノ)メチル)フェノキシ)−２−メチルプロピオン酸イソプロピルを黄色のオイルとして得た（６７．２ ｍｇ、９３％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br, 4H), 7.39 (dd, J = 1.5, 6.5 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 5.09 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 276.46, 173.33, 157.68, 137.94, 136.23, 129.58, 128.53, 117.77, 79.20, 69.18, 59.34, 25.34, 21.54, 8.49.
［実施例４−１４］
（２−(３−(イミノ(フェニル)メチル)フェニル)プロピオン酸の合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのケトプロフェンと２．０当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて２４時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてジクロロメタン／メタノール＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の２−(３−(イミノ(フェニル)メチル)フェニル)プロピオン酸を黄色のオイルとして得た（４４．４ｍｇ、８８％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 198.86, 180.08, 141.36, 137.69, 137.29, 132.63, 131.84, 130.19, 129.18, 128.97, 128.42, 128.32, 45.99, 18.37.
［実施例４−１５］
（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌの２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン用いて２４時間反応を行った。得られた反応粗生成物についてヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン＝２０／１／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミンを黄色のオイルとして得た（３３．７ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.35 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.27 (tt, J = 0.5, 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.5, 7.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.16, 139.71, 132.50, 130.40, 128.76, 126.36, 126.11, 38.36, 36.42, 25.93, 25.73.
［実施例４−１６］
（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イミンの合成）
上記基本反応条件で０．２０ｍｍｏｌのＤＬ−カンファーと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミン、１０ｍｏｌ％のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジム（III）を用いて２４時間反応を行った。原料の消失を１ＨＮＭＲ測定で確認後、反応混合物に−５０℃に冷却したヘキサンを加え、ヘキサン／トリエチルアミン＝１００／１で事前に平衡化したショートパッドシリカゲルカラムに添加した。そのパッドを冷却したヘキサンで洗浄した後、得られたヘキサン層を分離し、パッドを−５０℃に冷却したジクロロメタンで溶出した。得られたジクロロメタン抽出液から減圧下溶媒を留去し、目的の１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イミンを淡黄色の固体として得た（１５．３ｍｇ、約９０%純度、約４５％収率）。
なお、本実施例の１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イミンの合成は、既知の方法では市販の入手容易な化合物から少なくとも２−３段階の工程が必要であるが、本手法では市販の入手容易な化合物から１段階で合成できる。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.42 (m, 1H), 1.97 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ. 194.41, 54.86, 47.37, 43.74, 40.35, 32.06, 27.41, 19.64, 19.04, 10.44.
［実施例４−１７］
（アダマンタン−２−イミンの合成）
上記基本反応条件で１．０ｍｍｏｌのアダマンタン−２−オンと３．０当量のビス（トリメチルシリル）アミン、１０ｍｏｌ％のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジム（III）を用いて４８時間反応を行った。粗生成物の１ＨＮＭＲ測定を行ったところ、原料と単一の生成物が確認され、その生成物の収率は５９％であった。
Figure 2021155333
［実施例４−１８］
（２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−イミニウムクロライドの合成）
上記基本反応条件で１．０ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルフェニルケトンと１．５当量のビス（トリメチルシリル）アミンを用いて６時間反応を行った。原料の消失を１ＨＮＭＲ測定で確認後、ヘキサンで希釈した反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮後、残渣を１．０ｍＬのジエチルエーテルに溶かし、１．０当量の塩酸（１Ｍジエチルエーテル溶液、１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液をろ過することで目的の２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−イミニウムクロライドを白色の固体として得た（１４３ｍｇ、７２％収率、>９５%純度）。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ. 199.86, 132.74, 132.11, 128.93, 127.59, 40.99, 27.93.
［実施例４−１９−１］
（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンの合成）
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０２０ｍｍｏｌ，２．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．０ ｍｍｏｌ）、モノクロロベンゼン（１．０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。混合物を９０℃で２４時間撹拌した後、収率を１９ＦＮＭＲ測定により確認したところ、９５％以上の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンへの変換が確認された。
Figure 2021155333
［実施例４−１９−２］
（大スケール（１０ｍｍｏｌ）での２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンの合成）
上記実施例４‐１４−１の反応条件に従って、５０ｍＬのフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジム（ＩＩＩ）（４９．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ％）、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、フルオロベンゼン（１０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（２．３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えて、９０℃で２４時間加熱撹拌した。原料の消失を１９ＦＮＭＲ測定で確認後、反応混合物に−５０℃に冷却したヘキサンを加え、ヘキサン／トリエチルアミン＝１００／１で事前に平衡化したショートパッドシリカゲルカラムに添加した。そのパッドを冷却したヘキサンで洗浄した後、得られたヘキサン層を分離し、パッドを−５０℃に冷却したジクロロメタンで溶出した。得られたジクロロメタン抽出液から減圧下溶媒を留去し、目的の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンを無色のオイルとして得た（１．４５ｇ、８４％収率）。ＮＨイミンのプロトンのＥ／Ｚ異性体によるジアステレオ比は１９ＦＮＭＲにより２．６：１と決定した。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.78* (br, 1H), 10.69 (br, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H + 2H*), 7.59-7.47 (3H + 3H*).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.76* (q, JC-F = 33 Hz), 163.16 (q, JC-F = 31 Hz), 132.29*, 123.32, 131.84*, 130.93, 129.12*, 128.70, 128.10, 126.56*, 120.27* (q, JC-F = 278 Hz), 118.42 (q, JC-F = 280 Hz).
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ-68.65*, -69.56.
[* denotes the minor diastereomer]
［窒素上無保護イミン化合物を経由したグリシンシッフ塩基のワンポット合成］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、ベンゾフェノン（３６．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、モノクロロベンゼン（０．２０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌し、原料の消失を１ＨＮＭＲ測定により確認した。
その後、ジクロロメタン（０．８０ｍＬ，０．２５Ｍ）およびグリシンt-ブチルエステル塩酸塩（３３．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、得られた反応粗生成物についてヘキサン／酢酸エチル＝１０／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のグリシンシッフ塩基を白色の固体として得た（４８．３ｍｇ、８２％収率（２段階））。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 117.53, 169.90, 139.38, 136.18, 130.38, 128.76, 128.76, 128.63, 128.04, 127.74, 81.09, 56.31, 28.12.
［窒素上無保護イミン化合物を経由したイサチン付加物のワンポット合成］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（III）（０．０１０ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）を加えて減圧下ヒートガンで加熱乾燥した。冷却後、バイアルをアルゴンで満たし、イサチン（２９．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、モノクロロベンゼン（０．２０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、原料の消失を１ＨＮＭＲ測定により確認した後、クロロベンゼン（０．６０ｍＬ，０．２５Ｍ）およびβ-ケト酸（４９．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で９．５時間撹拌し、得られた反応粗生成物についてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／５／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のイサチン付加物を白色の固体として得た（４６．６ｍｇ、８７％収率（２段階））。
Figure 2021155333
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 18 Hz, 1H), 1.90 (br, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.30, 181.15, 140.92, 136.18, 133.48, 131.66, 129.24, 128.62, 128.02, 123.81, 122.73, 58.70, 46.79.
［実施例７−１］
［テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を触媒とする２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンの合成（溶媒有）］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．０ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（１．０ｍＬ，１．０Ｍ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１．０ＭｉｎＴＨＦ、０．０５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を９０℃で２４時間撹拌し、粗生成物の１９ＦＮＭＲ測定を行ったところ、９５％以上の反応の進行が確認された。
Figure 2021155333
［実施例７−２］
［ＴＢＡＦを触媒とする２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンイミンの合成（溶媒無）］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF、１．０ＭｉｎＴＨＦ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を７０度で１２時間撹拌した後、粗生成物の１９ＦＮＭＲ測定を行ったところ、約８８％の反応の進行が確認された。
Figure 2021155333
［ＴＢＡＦを触媒とするベンゾフェノンイミンの合成（溶媒無）］
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、ベンゾフェノン（１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF、１．０ＭｉｎＴＨＦ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、原料の消失を１ＨＮＭＲ測定で確認した後、得られた反応粗生成物についてヘキサン／トリエチルアミン＝９／１の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的のベンゾフェノンイミンを黄色のオイルとして得た（１６２ｍｇ、９０％収率）。
Figure 2021155333
本発明の製造方法は、窒素上無保護イミン化合物を製造できることから、産業上有用である。

Claims (11)

  1. ルイス酸性を有する金属塩を含む触媒の存在下、
    下記式（１）
    Figure 2021155333
     （Ｒ１及びＲ２は、それぞれ有機基を表し、互いに連結して環を形成してもよい。）で示されるケトン化合物（１）と、
    下記式（２）
    Figure 2021155333
     ［Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子又は脂肪族基を表し、Ｒ５は、水素原子、脂肪族基、又は互いに結合した下記構造の基
    Figure 2021155333
     （Ｒ６は、水素原子又は脂肪族基を表す。）を表す。]で示される窒素源化合物（２）とを反応させて、
    下記式（３）
    Figure 2021155333
     （Ｒ１及びＲ２は、式（１）で示されるケトン化合物（１）におけるものと同義である。）で示されるイミン化合物（３）又はその塩を製造することを特徴とする窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  2. ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩、又はＳｃ（ＮＯ３）３若しくはＢｉＢｒ３であることを特徴とする請求項１記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  3. ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｉｎ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩、ノナフラート塩若しくはトリフルオロメタンスルホニルイミド塩であることを特徴とする請求項２記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  4. ルイス酸性を有する金属塩が、Ｓｃ，Ｙ，Ｅｕ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｆｅ，Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種の金属のトリフラート塩若しくはノナフラート塩であることを特徴とする請求項３記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  5. Ｒ１及び／又はＲ２が、芳香環及び／又は脂肪族基を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  6. クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フルオロベンゼン、ジクロロエタン及びアセトニトリルから選ばれる少なくとも１種を含む溶媒中で、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  7. 溶媒を用いることなく、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  8. テトラブチルアンモニウムフルオリドを含む触媒の存在下、
    下記式（１）
    Figure 2021155333
     （Ｒ１及びＲ２は、それぞれ有機基を表し、互いに連結して環を形成してもよい。）で示されるケトン化合物（１）と、
    下記式（２）
    Figure 2021155333
     ［Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子又は脂肪族基を表し、Ｒ５は、水素原子、脂肪族基、又は互いに結合した下記構造の基
    Figure 2021155333
     （Ｒ６は、水素原子又は脂肪族基を表す。）を表す。]で示される窒素源化合物（２）とを反応させて、
    下記式（３）
    Figure 2021155333
     （Ｒ１及びＲ２は、式（１）で示されるケトン化合物（１）におけるものと同義である。）で示されるイミン化合物（３）又はその塩を製造することを特徴とする窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  9. Ｒ１及び／又はＲ２が、芳香環及び／又は脂肪族基を含むことを特徴とする請求項８記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  10. クロロベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、フルオロベンゼン、ジクロロエタン及びアセトニトリルから選ばれる少なくとも１種を含む溶媒中で、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする請求項８又は９記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
  11. 溶媒を用いることなく、ケトン化合物（１）と窒素源化合物（２）の反応を行うことを特徴とする請求項８又は９記載の窒素上無保護イミン化合物の製造方法。
JP2018082703A 2018-04-24 2018-04-24 窒素上無保護イミン化合物の合成方法 Pending JP2021155333A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018082703A JP2021155333A (ja) 2018-04-24 2018-04-24 窒素上無保護イミン化合物の合成方法
PCT/JP2019/012006 WO2019208043A1 (ja) 2018-04-24 2019-03-22 窒素上無保護イミン化合物の製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018082703A JP2021155333A (ja) 2018-04-24 2018-04-24 窒素上無保護イミン化合物の合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021155333A true JP2021155333A (ja) 2021-10-07

Family

ID=68294538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018082703A Pending JP2021155333A (ja) 2018-04-24 2018-04-24 窒素上無保護イミン化合物の合成方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2021155333A (ja)
WO (1) WO2019208043A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372238B (zh) * 2021-06-30 2022-09-23 上海科技大学 一种亚胺类化合物及其合成方法和用途
WO2024071178A1 (ja) * 2022-09-28 2024-04-04 積水メディカル株式会社 アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7154005B2 (en) * 2004-09-09 2006-12-26 Merck Frosst Canada, Ltd. Synthesis of alpha fluoroalkyl amines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019208043A1 (ja) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4447478B2 (ja) 複素環式化合物のスルフィニル化方法
WO2021143712A1 (zh) 一种制备l-草铵膦中间体的方法
JP2021155333A (ja) 窒素上無保護イミン化合物の合成方法
KR20180088724A (ko) 3차 아릴 아민의 제조를 위한 부흐발트-하르트비히 아릴화 방법
JP2014139151A (ja) （ｅ）−１−ハロ−エナミド誘導体又はその塩を製造する方法及び（ｅ）−１−ハロ−エナミド誘導体又はその塩。
JP2017149686A (ja) ケトオキシム化合物の製造方法
JP2771994B2 (ja) プロペン酸誘導体の製造法
JP2003335735A (ja) パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法
JP5408662B2 (ja) ジスルホン酸化合物の製法、不斉マンニッヒ触媒、β−アミノカルボニル誘導体の製法及び新規なジスルホン酸塩
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
JP4092111B2 (ja) 含フッ素芳香族化合物及びその製法
JP4521688B2 (ja) Ｎ−アシルヒドラジンの製法
CN113072435B (zh) 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法
KR101554539B1 (ko) 금속이 배제된 호기성 산화 아민화 반응을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법
JP2024032164A (ja) 光学活性ハロアゾール誘導体およびその製造方法
JP2527961B2 (ja) 安息香酸エステル誘導体及びその製造方法
JP4509327B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法
JP3787821B2 (ja) ベンズアミドキシム化合物の製造方法
JP4505876B2 (ja) ４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法
Wang et al. Copper-catalysed regio-and stereoselective addition of N-heterocycles to gem-dihalo-olefins: synthesis of useful N-vinyl halides
KR20150140978A (ko) 호기성 산화법을 이용한 벤즈이미다졸의 합성방법
JP2022035954A (ja) Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法
JP4828740B2 (ja) １，２，５−チアジアゾイルメタノン誘導体の製造方法及びジオキシム誘導体
CN116836062A (zh) 一种高效的n,n-二甲基-1-萘胺化合物的制备方法
KR20150050914A (ko) 디메틸설폭사이드 용매하에서 호기성 산화법을 이용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법