JP4447478B2 - 複素環式化合物のスルフィニル化方法 - Google Patents

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Description

本発明は、複素環式化合物の新規なスルフィニル化方法に関する。
複素環式化合物のスルフィニル化、即ち基ＲＳ（Ｏ）−の取り込みは通常、置換すべき炭素上に１個の水素原子を有する複素環式化合物に式ＲＳＸ（Ｒ及びＸは以下で定義する）の生成物を作用させることにより行われる。従って、この反応によりスルフェニル複素環式化合物が得られる。所望のスルフィニル化合物を得るには前記化合物を酸化しなければならない。しかしながら、この酸化段階はしばしば困難であることが判明している。更には、化合物ＲＳＸは場合によって非常に有毒であることが判明した。例えば、化合物ＣＦ３ＳＣｌの場合がそうであり、このため取り扱いが非常に複雑になる。他の従来の方法は、中間体のジスルフィド化合物を介して処理し、これを化合物ＲＸによりＳ−Ｓ結合で開裂させてスルフェニル化合物を生成し、次いでこれを酸化してスルフィニル化合物とすることからなる。この方法では化合物ＲＳＸの使用が回避されるが、その後の酸化段階は避けられない。
従って、本発明の目的は、反応の総収率を損なわず、同時に反応段階の数を減らしてＲＳ（Ｏ）Ｘと複素環式化合物とを作用させて直接スルフィニル化する方法を提起することにより、前述の２つの欠点（困難な酸化及び反応体の毒性）を回避することである。これらの性能容易性、収率及び安全性の目標の全てに又は一部分に適合する方法が判明した。この方法が本発明の目的である。
ヨーロッパ特許出願第０，２９５，１１７号、第０，４６０，９４０号及び第０，４８４，１６５号は、スルフィニル化複素環式化合物の多数の製造例を記載している。従って、２種の方法が明白である：
第１の方法はスルフェニル化化合物を製造することからなり、所望の化合物を生成するには後でこれを酸化しなければならない。スルフェニル化化合物は、反応体のＲＳＸをスルフェニル化すべき位置に水素原子を有する複素環式化合物に直接作用させるか、有機マグネシウム試薬、もしくは化合物Ｒ’ＩもしくはＲ’Ｂｒ（Ｒ’はアルキルもしくはハロアルキル基である）をチオシアネート複素環と作用させるか、又は最後に化合物Ｒ’Ｉの存在下でジスルフィド化合物を還元させることにより製造される。これらの変形方法は、ヨーロッパ特許出願公開第０，２９５，１１７号に記載されている（１１〜１２ページの方法ｂ、ｄ１、ｄ２、ｄ３参照）。ジスルフィド化合物を用いる他の方法は、ヨーロッパ特許Ｂ１ ３７４，０６１号に記載されている。
第２の方法は、反応生成物が環化によってスルフィニル化複素環式化合物を生成するようにスルフィニル化化合物を特定化合物と反応させることからなる。これらの方法の詳細についても、ヨーロッパ特許出願公開第０，２９５，１１７号（１１ページの方法ａ、ｃ）を参照されたい。
更には、芳香族及び非複素環式化合物の場合は、直接芳香族（フェニル環）スルフィニル化に基づく参考文献が知られている。例えば、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ４６， （１９７３）３６１５は、ＡｌＣｌ３触媒の存在下でのメトキシベンゼンとｐ−メチルフェニルスルフィニルクロライドとのスルフィニル化反応を記載している。この種の他の反応は、Ｚｈ Ｏｒｇ Ｋｈｉｍ， １７（９）（１９８１）１８００に記載されている。この反応では、グリニャール試薬、即ち臭化パラメチルベンゼンマグネシウムが塩化ナフチルスルフィニルと一緒に置かれている。
本発明の目的は複素環式化合物の新規なスルフィニル化方法であり、この方法は、
−式ＲＳ（Ｏ）Ｘ［式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有し、同一又は異なる１個以上のハロゲン原子で置換されている線状又は分枝状アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはその塩のひとつ、ジアルキルアミノ基ＮＲ２Ｒ３（式中のＲ２及びＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはハロアルキル基である）、又はアリールオキシ基（式中のアリール部分は好ましくはフェニル基に相当し、１個以上のハロゲン原子、もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはハロアルキル基で任意に置換されている）である］で表される誘導体を、
−ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はトリアゾールからなる群の中から選択される複素環式化合物Ｈｅｔ
と反応させることからなる。これらの複素環Ｈｅｔは全て、ハロゲン、非置換の又は１〜４個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミン、ニトリル、アリール、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上のアルキル、ハロアルキルもしくはＳＦ５基で置換されたアリールの中から選択された１個以上の原子又は基で任意に置換されているが、ＨｅｔがピロールのときにＲはｎ−ブチルでないものとし、Ｈｅｔが２，５−ジメチルピロールのときにＲはメチルでないものとする。
好ましい方法は、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールからなる群の中から複素環Ｈｅｔを選択することからなり、この場合は、任意にほぼ等モル量のパラトルエンスルホン酸の存在下にて、第一級、第二級もしくは第三級アミン（好ましくはジメチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、ジエチルアミンもしくはイソプロピルアミン）のトシレート、塩酸塩及びメシレート、又は塩化水素ガスからなる群の中から選択された化合物Ｃを加えて、反応を終了してもよい。
ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、クロロホルメート、ＰＣｌ５又はＳＯＣｌ２からなる群の中から選択した反応体を任意に使用して、前記反応を生起してもよい。
アミノ基で置換された複素環を選択することが有利である。この基は次にＲＳ（Ｏ）Ｘと反応して、スルフィンアミド化合物を生成する。次いでこれを転位反応させて、１個の炭素原子によって担持されているアミノ基及びスルフィニル基ＲＳ（Ｏ）をビシナル炭素上に有する複素環式化合物を生成する。
本発明の特定例によれば、化合物ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは塩素原子である）を使用する。この場合、化合物ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｃｌがこれまで使用されている化合物ＣＦ３ＳＣｌよりも毒性が低いことが知られている。このことは本発明の利点のひとつである。この他に、既に指摘したようにその後の酸化段階も回避される。更には、ＣＦ３ＳＣｌは室温では気体化合物であるが、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｃｌは液体であるため、この方が取り扱いが簡単である。
本発明の第２の特定例によれば、化合物ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｘ（式中、ＸはＮ（ＣＨ３）２又はＮ（Ｃ２Ｈ５）２基である）を使用する。
本発明の第３の特定例によれば、化合物ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｘ（式中、ＸはヒドロキシルＯＨ又はＯＮａ基である）を使用する。この場合、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）又はＳＯＣｌ２の存在下で反応させる。
本方法及びその好ましい実施態様は、複素環Ｈｅｔが以下の式Ａ又はＢ：
Figure 0004447478
 ［式中、Ｒ１はハロゲン原子（好ましくはフッ素）又はアルキル、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）もしくはＳＦ５基を示す］の化合物のときに特に適している。
本発明は更に、式：
Figure 0004447478
 ［式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有し、同一又は異なる１個以上のハロゲン原子で置換されている線状又は分枝状アルキル基であり、Ｒ１はハロゲン原子（好ましくはフッ素）又はアルキル、ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）もしくはＳＦ５基を示す］で表される４−スルフィニルピラゾールの製造方法に関し、本方法は、式：
Figure 0004447478
 で表される化合物を、式ＲＳ（Ｏ）Ｘ［式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有し、同一又は異なる１個以上のハロゲン原子で置換されている線状又は分枝状アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはその塩のひとつ、ジアルキルアミノ基ＮＲ２Ｒ３（式中のＲ２及びＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはハロアルキル基である）、又はアリールオキシ基（式中のアリール部分は好ましくはフェニル基に相当し、１個以上のハロゲン原子もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはハロアルキル基で任意に置換されている）である］で表される反応体と反応させることからなる。前記４−Ｈピラゾール化合物に対してモル過剰の反応体ＲＳ（Ｏ）Ｘを用いて反応させる。この過剰は約１０〜５０％、好ましくは２０〜３０％である。
第一級、第二級又は第三級アミン（好ましくはジメチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、ジエチルアミン又はイソプロピルアミン）のトシレート、塩酸塩又はメシレートからなる群の中から選択した化合物Ｃを使用して、前記反応を終了させることが有利である。この化合物Ｃは塩化水素ガスであってもよく、場合によってはほぼ等モル量のパラトルエンスルホン酸の存在下で反応させる。化合物Ｃ対複素環式化合物のモル比は有利には０．５〜２であり、好ましくは１〜２である。更には、トルエン、１，２−ジクロロエタン及びジクロロメタンからなる群の中から選択された溶媒中にて、有機媒質で反応させる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは３〜６０℃、更に好ましくは３０〜５５℃である。
場合によっては、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、クロロホルメート、ＰＣｌ５又はＳＯＣｌ２からなる群の中から選択した反応体を使用して、前記反応を生起してもよい。
前述のピラゾールのスルフィニル化方法は、式：
Figure 0004447478
 で表される４−スルフィニルピラゾールの生成で更に有利に使用される。この方法は、前述の方法及びその実施態様に従って、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｃｌ、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２もしくはＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、又はホスゲンもしくはＳＯＣｌ２もしくはＣｌＣＯ２Ｃ２Ｈ５を含むＣＦ３Ｓ（Ｏ）ＯＨもしくはＣＦ３Ｓ（Ｏ）ＯＮａを、以下の式：
Figure 0004447478
 のいずれかで表される４−Ｈピラゾールと反応させることからなる。
本発明は更に、式ＲＳ（Ｏ）ＮＨ−Ｈｅｔ１（式中、Ｈｅｔ１−ＮＨ２はピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール及びトリアゾールからなる群の中から選択されるアミノ置換複素環であり、これらの複素環Ｈｅｔ１−ＮＨ２は全て、ハロゲン、非置換の又は１〜４個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミン、ニトリル、アリール、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上のアルキル、ハロアルキルもしくはＳＦ５基で置換されたアリールの中から選択された１個以上の原子又は基で任意に置換される）で表される中間体のスルフィンアミド化合物に関する。
ＲＳ（Ｏ）ＮＨ−Ｈｅｔ１（式中、Ｈｅｔ１−ＮＨ２は、ハロゲン、非置換の又は１〜４個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミン、ニトリル、アリール、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上のアルキル、ハロアルキルもしくはＳＦ５基で置換されたアリールの中から選択された１個以上の原子又は基で任意に置換されており、スルフィンアミド基がこの複素環の５位に位置する）で表される化合物が更に有利には本発明の一部分を構成する。
更に有利には、本発明は、化合物の５−（Ｎ−トリフルオロメチルスルフィニル）アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ＣＦ３−フェニル］−４−Ｈ−ピラゾール及び５−（Ｎ−トリフルオロメチルスルフィニル）アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ＳＦ５−フェニル］−４−Ｈ−ピラゾールに関する。
（実施例）
以下の非制限的な実施例は本発明を例示するものであり、本発明の実施方法を示している。
ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｃｌを用いるスルフィニル化：５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの合成。
８．０６ｇ（２５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールと、８．１５ｇ（３８ｍｍｏｌ）のジメチルアミントシレートとを５０ｍｌのトルエンに懸濁させた。
すぐに塩化トリフルオロメチルスルフィニル（５ｇ，即ち３２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。次いで、反応媒質を５０℃に加熱した。この温度で８時間反応させた後、反応物をアルゴン流でフラッシュした。次いで、反応媒質を２０℃に冷却し、これに２０ｍｌの水を加え、沈殿物を濾過し、水、次にトルエンで洗浄した。
得られた生成物を真空加熱して乾燥した。かくして９．７７ｇ（即ち収率８８％）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールが９５％以上の純度（ＨＰＬＣにより測定）で得られた。
得られた化合物の物理／スペクトル特性を以下に示す：
−融点＝１９６−１９８℃。
−ＮＭＲ分析：１ＨプロトンＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ；５．１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），７．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ炭素ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，ＴＭＳ：フェニル基：Ｃ１：１３５．４ｐｐｍ，Ｃ２：１３７．５ｐｐｍ，Ｃ３：１２７．６ｐｐｍ，Ｃ４：１３５．５ｐｐｍ，Ｃ（ＣＦ３）：１２３ｐｐｍ。ピラゾール基：Ｃ３：１２６．７ｐｐｍ，Ｃ４：９４．６ｐｐｍ，Ｃ５：１５２．３ｐｐｍ，Ｃ（ＣＮ）：１１１．７ｐｐｍ，Ｃ（ＣＦ３）：１２６．３ｐｐｍ。
−質量分析、ＥＩ＋：Ｍ＝４３６（３５Ｃｌ）。
ＣＦ３Ｓ（Ｏ）Ｃｌを用いるスルフィニル化：５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの合成。
０．８１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールと、０．２９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン塩酸塩とを５ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した。
塩化トリフルオロメチルスルフィニル（０．５ｇ，即ち３．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。次いで、反応媒質を５０℃で１０時間加熱した。次いで、前記実施例と同様に処理した。
かくして、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールとして評価した収率は７４％であった。
ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ＮＭｅ２を用いるスルフィニル化：５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの合成。
０．８１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールと、０．５５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の無水パラトルエンスルホン酸とを５ｍｌのトルエンに懸濁させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリフルオロメチルスルフィニルアミン（０．５３ｇ，即ち３．２ｍｍｏｌ）、次いでＨＣｌをトルエン（即ち２．５ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を媒質に加えた。この媒質を５０℃で８時間加熱した。次いで、実施例１と同様に処理した。
かくして、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールとして評価した収率は７２％であった。
５−（Ｎ−トリフルオロメチルスルフィニル）アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールの合成。
本発明に包含されるスルフィンアミドピラゾールを以下の条件に従って製造し、単離してもよい。
３．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールと、３．２５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のジメチルアミントシレートとを２０ｍｌのトルエンに懸濁させた。温度を５℃にした。すぐに塩化トリフルオロメチルスルフィニル（２ｇ、即ち１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルアミン（５ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解した溶液を加えた。
５℃で３０分間撹拌して反応させた。次いで、５０ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルを加えた。生成した沈殿物を濾去し、次いで洗浄した。濾液を回収し、２×１０ｍｌの氷水を用いた抽出により洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶化させた。
かくして１．７５ｇの５−（Ｎ−トリフルオロメチルスルフィニル）−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールが得られた。
得られた化合物の物理／スペクトル特性を以下に示す：
−融点＝１２３−１２４℃。
−ＮＭＲ分析：１ＨプロトンＮＭＲ，アセトン−ｄ６，ＨＭＤＳ：７．０６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ炭素ＮＭＲ，アセトン−ｄ６，ＴＭＳ：フェニル基：Ｃ１：１３６．２ｐｐｍ，Ｃ２：１３７ｐｐｍ，Ｃ３：１２７．４ｐｐｍ，Ｃ４：１３５．２ｐｐｍ，Ｃ（ＣＦ３）：１２３．３ｐｐｍ。ピラゾール基：Ｃ３：１２８．５ｐｐｍ，Ｃ４：１０５．７ｐｐｍ，Ｃ５：１４０．７ｐｐｍ，Ｃ（ＣＮ）：１１３．５ｐｐｍ，Ｃ（ＣＦ３）：１２４．５ｐｐｍ。
実施例４のスルフィンアミドピラゾールの転位反応による５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの合成。
前記実施例で得られた０．１０９ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のスルフィンアミドピラゾールと、０．０７５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルアミントシレートとをトルエンに懸濁させた。塩酸をトルエン（０．２５ｍｍｏｌのＨＣｌと当量）に溶解した溶液を加えた。反応媒質を５０℃で１０時間加熱した。
５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールとして評価した収率は８０％であった。
ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ＯＮａを用いたスルフィニル化：５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールの合成。
０．８１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾールと、０．８１５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のジメチルアミントシレートと、０．５１ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸のナトリウム塩とを５ｍｌのトルエンに懸濁させた。この混合物を５℃に冷却し、ＳＯＣｌ２を加え、次いで室温で約１時間撹拌した。次いで、反応媒質を５０℃で８時間加熱した。次いで、実施例１と同様に処理した。
５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾールとして評価した収率は６６％であった。

Claims (1)

  1. 化合物５−（Ｎ−トリフルオロメチルスルフィニル）アミノ−３−シアノ−１−［２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−４−Ｈ−ピラゾール。
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