CN113072435B - 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 - Google Patents
一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113072435B CN113072435B CN202110355572.1A CN202110355572A CN113072435B CN 113072435 B CN113072435 B CN 113072435B CN 202110355572 A CN202110355572 A CN 202110355572A CN 113072435 B CN113072435 B CN 113072435B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- tetrafluoroborate
- hydroxy
- indanone
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 alkenyl fluorine Chemical compound 0.000 title claims abstract description 71
- UOBZGMJWBBQSLX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical class C1=CC=C2C(O)CC(=O)C2=C1 UOBZGMJWBBQSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 claims description 15
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLSKCWQOPRITBP-UHFFFAOYSA-N O=C(CCC1=CC=CC=C1)C1=C(C=O)C=CC=C1 Chemical compound O=C(CCC1=CC=CC=C1)C1=C(C=O)C=CC=C1 CLSKCWQOPRITBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical group CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTODAAMAQHDBJ-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC(C=C1)=CC=C1Br)=O Chemical compound O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC(C=C1)=CC=C1Br)=O JNTODAAMAQHDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGYEGDTQZEQIY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C#CC(C2=C(C=O)C=CC=C2)=O)=CC=C1 Chemical compound CC1=CC(C#CC(C2=C(C=O)C=CC=C2)=O)=CC=C1 DXGYEGDTQZEQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJPUUXHRGINAE-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC(C=O)=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C=C1)=CC(C=O)=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O NJJPUUXHRGINAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- BICMJUUFLPKWJU-UHFFFAOYSA-N N#CC(C=C1)=CC=C1C#CC(C1=C(C=O)C=CC=C1)=O Chemical compound N#CC(C=C1)=CC=C1C#CC(C1=C(C=O)C=CC=C1)=O BICMJUUFLPKWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPXSPOXZSXJBF-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O=CC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O SWPXSPOXZSXJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTMUQZGNAUYAT-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1=CC=CC2=C1OC=C2)=O Chemical compound O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1=CC=CC2=C1OC=C2)=O GXTMUQZGNAUYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSKNSSEDRPBQY-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1=CCCCC1)=O Chemical compound O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1=CCCCC1)=O WBSKNSSEDRPBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFQYRJJFRHTLD-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1CC1)=O Chemical compound O=CC(C=CC=C1)=C1C(C#CC1CC1)=O RLFQYRJJFRHTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N methylphosphine Chemical compound PC SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N naphthoquinone group Chemical group C1(C=CC(C2=CC=CC=C12)=O)=O FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤：氮气保护下，向反应容器中加入炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐，然后加入溶剂和氢源，在100~110℃温度下反应3‑80 h后通过柱层析后分离得到相应的含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物。本发明通过采用四氟硼酸盐作为氟源，不需要过渡金属参与反应，合成含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮类化合物，反应具有环境友好、操作简便、底物普适性好、立体选择性高和反应收率较高等优点；并且该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。
Description
技术领域
本发明涉及一种非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。
背景技术
茚酮是一类非常重要的碳环，基于其结构的特殊性，因此通常被应用于各种药物和生物活性分子的研究中。含有茚酮骨架的药物主要包括多奈哌齐和茚达立酮，在临床上分别用于治疗阿尔茨海默病和高血压病。此外，茚酮化合物也显示出了很好的生物活性，例如具有抗肿瘤，抗病毒和抗菌等作用。
另一方面，由于在候选药物中引入氟原子能够明显改变药物的理化性质、增强药物对膜的穿透性和代谢稳定性，因此，开发新的制备含氟化合物的方法成为近些年来合成化学和药物化学研究热点之一。
2017年朱钢国等人以炔酮取代的苯甲醛作为底物，溴化亚铜作为催化剂，Togni试剂作为三氟甲基源，实现了炔酮取代的苯甲醛的环化反应（CN 106810430 A）。2017年，张岩等人报道了采用氧化亚铜为催化剂并且使用2-联吡啶配体以及当量的碱合成萘醌骨架的方法。该方法同样以炔酮取代的苯甲醛作为底物，但是反应产物更加广泛 ( J. Org. Chem. 2017, 82, 6811−6818)。2018年，Ramasastry等人以炔酮取代的苯甲醛或苯乙酮为原料，通过三苯基膦或三丁基膦催化，通过环合反应成功制备了一系列带有环外双键的茚满二酮或3-羟基-1-茚酮衍生物。其合成方法条件温和，操作简单，只需要用到催化量的三苯基膦（ACS Catal.2018, 8, 2748−2753）。2015年，Ramasastry等人报道了以烯酮取代的苯甲醛为原料，以甲基膦为催化剂，制备了一系列具有环外双键的3-羟基-1-茚酮衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1777 –1781）。然而，通过炔酮取代的苯甲醛直接制备含有烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物并未有过报道。
许多药物或生物活性分子中都含有1-茚酮的结构。治疗阿尔茨海默病的药物茚达立酮就含有1-茚酮的结构。同时，由于氟原子引入候选药物中能够明显改变药物的理化性质。因此，开发一种简单、高效的含有烯基氟的1-茚酮衍生物的合成方法对于研究这些分子的生物活性具有重要意义。比如：通过该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一个高效、后处理简单、底物普适性好的由非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。
所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于所述方法如下：将式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐加入反应容器中，随后加入溶剂和氢源进行反应，反应结束后通过柱层析后分离得到式（II）所示产物，其反应方程式如下：
式中，R1为供电子基团或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基，吸电子基团包括氯或三氟甲基；R2为取代芳基、苯乙烯基、苯并呋喃、1-环己烯基、正己基、叔丁基或环丙基的一种，取代芳基中的取代基为供电子基或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基、叔丁基或甲基，吸电子基包括卤素、醛基、酯基、三氟甲基、氰基或苯基。
进一步地，本发明的四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2-3:3-6:1，优选为2.5:5.0:1。
进一步地，本发明的四氟硼酸盐为1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）、1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）、1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）的一种，优选为Selectfluor，所述4种四氟硼酸盐的结构式如下所示：
进一步地，本发明的氢源为水。
进一步地，本发明的反应的溶剂为氯苯、1，2-二氯乙烷中的一种，优选为1，2-二氯乙烷。
进一步地，本发明的反应的温度为100~110℃，优选为110℃。
更进一步地，本发明的反应时间为3-80 h，优选为5-15 h。
通过采用上述合成路线，本发明限定了一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，本发明通过采用四氟硼酸盐作为氟化试剂，不需要过渡金属参与反应，合成含烯基氟的3-羟基-1-茚酮类化合物，反应具有环境友好、操作简便、底物普适性好、立体选择性高和反应收率较高等优点；并且该方法得到的产物可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病等。
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明的合成方案，但是本发明的保护范围不仅局限于此。
实施例1 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.044 g，收率为86%，E/Z比为99:1；1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H),7.68 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.64 – 7.50 (m, 4H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.3 (d, J = 15.1 Hz), 164.7 (d, J = 273.0 Hz),150.9, 137.5 (d, J = 4.8 Hz), 135.3, 131.8, 129.6, 129.3, 128.9 (d, J = 7.0Hz), 128.0, 126.2, 122.5, 121.5 (d, J = 16.8 Hz), 67.8 (d, J = 3.8 Hz). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -77.6.HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11FNaO2 [M+Na]+277.0635, found: 277.0633.
实施例2 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）（0.5 mmol，0.124 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.027 g，收率为53%，E/Z比为71:29。
实施例3 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）（0.5 mmol，0.168 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.040 g，收率为78%，E/Z比为90:10。
实施例4 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）（0.5 mmol，0.151 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.045 g，收率为88%，E/Z比为98:2。
实施例5 （E）-2-（（4-氟苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-氟苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.050 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4-氟苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.033 g，收率为61%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.84 – 7.73(m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m,2H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6) δ 189.6 (d, J = 15.1 Hz), 164. 0 (d, J = 251.5 Hz), 163.7 (d, J =273.4 Hz), 151.0, 137.5 (d, J = 4.7 Hz), 135.5, 131.9 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz),129.5, 126.4, 126.0 (dd, J = 27.3, 3.2 Hz), 122.7, 121.6 (d, J = 16.5 Hz),115.4 (d, J = 22.0 Hz), 67.9 (d, J = 3.7 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -77.6, -107.0. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11F2O2 [M+H]+ 273.0722, found:273.0724.
实施例6 （E）-2-（（4-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-溴苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.063 g）和Selectfluor（0.4 mmol，0.142 g），水（0.6 mmol，0.011g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应20 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.034 g，收率为51%，E/Z比为94:6；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.82 – 7.72(m, 4H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.4 (d, J =15.0 Hz), 163.4 (d, J = 272.5 Hz), 150.9, 137.4 (d, J = 4.7 Hz), 135.4,131.2, 130.9 (d, J = 6.8 Hz), 129.4, 128.6 (d, J = 27.2 Hz), 126.2, 125.5,122.6, 122.1 (d, J = 16.2 Hz), 67.8 (d, J = 3.6 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -79.3. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11BrFO2 [M+H]+ 332.9921, found:332.9924.
实施例7 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的5-甲氧基-2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.053 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮0.048 g，收率为84%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 – 7.85 (m, 2H),7.63 – 7.49 (m, 4H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,1H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ 187.6 (d, J = 14.6 Hz), 165.2, 163.6 (d, J = 271.1 Hz),153.8, 131.5, 130.8 (d, J = 5.1 Hz), 129.6 (d, J = 26.4 Hz), 128.9 (d, J =7.0 Hz), 127.9, 124.5, 121.8 (d, J = 16.1 Hz), 117.2, 109.2, 67.6 (d, J = 4.1Hz), 55.8. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -79.5. HRMS (ESI) m/z: calcd forC17H14FO3 [M+H]+ 285.0921, found: 285.0926.
实施例8 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-5-三氟甲基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的5-三氟甲基-2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.060 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-5-三氟甲基-2,3-二氢-1-茚酮0.057 g，收率为89%，E/Z比为98:2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.99 –7.84 (m, 4H), 7.68 – 7.60 (m, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz,1H), 5.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 188.4 (d, J = 15.7Hz), 165.7 (d, J = 275.4 Hz), 151.4, 140.5 (d, J = 4.3 Hz)., 134.4 (q, J =31.7 Hz), 132.2, 129.2 (d, J = 26.0 Hz), 129.0 (d, J = 7.0 Hz), 128.1, 126.3(q, J = 3.4 Hz), 123.8, 123.7 (q, J = 271.0 Hz), 123.3 (q, J = 4.0 Hz), 121.2(d, J = 17.2 Hz), 67.7 (d, J = 3.9 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -61.4, -75.5. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H10F4O2 [M+H]+ 323.0690, found: 323.0693.
实施例9 （E）-2-（（2-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-溴苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.063 g）和Selectfluor（0.6 mmol，0.213 g），水（1.2 mmol，0.022g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应15 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（2-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.050 g，收率为75%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 – 7.74 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 4H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J =7.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.4 (d, J = 14.6 Hz), 163.0 (d, J= 278.7 Hz), 151.4, 137.1 (d, J = 5.1 Hz), 135.6, 132.7 (d, J = 2.0 Hz),132.5 (d, J = 2.8 Hz), 132.4 (d, J = 2.7 Hz), 131.8 (d, J = 23.3 Hz), 129.5,127.6 (d, J = 1.8 Hz), 126.5, 122.9 (d, J = 15.3 Hz), 122.5, 121.8, 67.1. 19FNMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.9. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11BrFO2 [M+H]+332.9921, found: 332.9915.
实施例10 （E）-2-（（间甲苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（间甲苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.050 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应5 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（间甲苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.042 g，收率为78%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 – 7.74 (m, 4H), 7.71 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 6.08 (s, 1H),2.79 (br, 1H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.2 (d, J = 15.0Hz), 166.7 (d, J = 272.1 Hz), 148.5, 138.6 (d, J = 4.6 Hz), 137.8, 135.2,133.0, 129.9, 129.5 (d, J = 7.6 Hz), 129.2 (d, J = 26.1 Hz), 127.9, 126.3 (d,J = 8.0 Hz), 125.9, 123.5, 120.8 (d, J = 16.2 Hz), 69.5 (d, J = 5.2 Hz),21.4. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -79.4. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H14FO2 [M+H]+ 269.0972, found: 269.0974.
实施例11 （E）-2-（苯并呋喃-7-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（苯并呋喃-7-基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.055 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（苯并呋喃-7-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.047 g，收率为80%，E/Z比为99:1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.59 –7.51 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.1(d, J = 14.7 Hz), 160.8 (d, J = 274.3 Hz), 151.6 (d, J = 2.1 Hz), 151.2,146.5, 137.5 (d, J = 4.8 Hz), 135.4, 129.4, 127.9, 126.4, 125.8 (d, J = 4.8Hz), 125.0, 123.2 (d, J = 15.4 Hz), 122.6, 122.5, 114.5 (d, J = 27.0 Hz),106.8, 67.5 (d, J = 2.0 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -77.8. HRMS (ESI) m/ z: calcd for C18H12FO3 [M+H]+ 295.0765, found: 295.0761.
实施例12 （E）-2-（环己-1-烯-1-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（环己-1-烯-1-基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.048 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在100℃下反应3 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（环己-1-烯-1-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.027g，收率为52%，E/Z比为99:1；1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.79 – 7.64 (m, 3H),7.57 – 7.49 (m, 1H), 6.79 – 6.68 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90 (br, 1H), 2.46 –2.34 (m, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 3H), 1.78 – 1.62 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz,Acetone-d 6 ) δ 190.2 (d, J = 14.8 Hz), 168.9 (d, J = 273.4 Hz), 151.3, 139.4(d, J = 5.0 Hz), 138.7 (d, J = 10.2 Hz), 135.5, 130.1, 129.2 (d, J = 25.1Hz), 127.0, 123.4, 121.2 (d, J = 17.4 Hz), 69.2 (d, J = 4.3 Hz), 26.2, 25.3(d, J = 2.2 Hz), 22.7, 22.2. 19F NMR (376 MHz, Acetone-d 6 ) δ -82.4. HRMS (ESI)m/z: calcd for C16H16FO2 [M+H]+ 259.1129, found: 259.1124.
实施例13 （E）-2-（环丙基氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-环丙基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.040 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），氯苯（4.0 mL），然后在110℃下反应5 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（环丙基氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮 0.024 g，收率为54%，E/Z比为96:4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 – 7.65 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H),5.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27 – 3.07 (m, 1H), 1.16– 1.00 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 192.1 (d, J = 17.0 Hz), 171.6 (d,J = 277.2 Hz), 150.9, 137.8 (d, J = 5.1 Hz), 135.1, 129.3, 126.3, 122.4,119.4 (d, J = 14.5 Hz), 67.1 (d, J = 1.7 Hz), 10.4 (d, J = 18.7 Hz), 7.6 (d,J = 2.2 Hz), 7.5 (d, J = 2.5 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -100.9. HRMS(ESI) m/z: calcd for C13H11FNaO2 [M+Na]+ 241.0635, found: 241.0637.
实施例14 （E）-2-（（4氰基苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-氰基苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.052 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应80 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=5:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4氰基苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮 0.026g，收率为46%，E/Z比为89:11；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 – 7.97 (m, 4H), 7.86– 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.3(d, J = 14.6 Hz), 162.3 (d, J = 272.8 Hz), 151.0, 137.3 (d, J = 4.6 Hz),135.7, 133.6 (d, J = 27.1 Hz), 132.0, 129.8 (d, J = 6.5 Hz), 129.5, 126.3,123.5 (d, J = 15.7 Hz), 122.7, 118.2, 113.8, 67.7 (d, J = 3.4 Hz). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6) δ -80.8. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H11FNO2 [M+H]+280.0768, found: 280.0765.
本发明制备得到的化合物为含有烯基氟的1-茚酮衍生物，可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。
Claims (9)
1.一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法如下：将式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐加入反应容器中，随后加入溶剂和氢源进行反应，反应结束后通过柱层析后分离得到式（II）所示产物，其反应方程式如下：
式中，R1为供电子基团或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基，吸电子基团包括氯或三氟甲基；R2为取代芳基、苯乙烯基、苯并呋喃、1-环己烯基、正己基、叔丁基或环丙基的一种，取代芳基中的取代基为供电子基或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基、叔丁基或甲基，吸电子基包括卤素、醛基、酯基、三氟甲基、氰基或苯基；
四氟硼酸盐为1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）、1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）、1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）的一种，四氟硼酸盐的结构式如下：
氢源为水；
反应的溶剂为氯苯、1，2-二氯乙烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2-3:3-6:1。
3.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2.5:5.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐为Selectfluor。
5.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应的溶剂为1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为100~110℃。
7.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为110℃。
8.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为3-80 h。
9.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为5-15 h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110355572.1A CN113072435B (zh) | 2021-04-01 | 2021-04-01 | 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110355572.1A CN113072435B (zh) | 2021-04-01 | 2021-04-01 | 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113072435A CN113072435A (zh) | 2021-07-06 |
| CN113072435B true CN113072435B (zh) | 2022-04-29 |
Family
ID=76614484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110355572.1A Active CN113072435B (zh) | 2021-04-01 | 2021-04-01 | 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113072435B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965034A (zh) * | 2014-03-18 | 2014-08-06 | 浙江工业大学 | 一种茚酮及其衍生物的合成方法 |
| CN106810430A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-06-09 | 浙江师范大学 | 一种2‑三氟甲基‑1,4‑萘醌衍生物的制备方法 |
| CN106977386A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-07-25 | 浙江师范大学 | 一种2‑三氟乙基‑1‑茚酮及其衍生物和制备方法 |
| CN109796332A (zh) * | 2019-03-08 | 2019-05-24 | 浙江师范大学 | 一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物及制备方法 |
-
2021
- 2021-04-01 CN CN202110355572.1A patent/CN113072435B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965034A (zh) * | 2014-03-18 | 2014-08-06 | 浙江工业大学 | 一种茚酮及其衍生物的合成方法 |
| CN106810430A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-06-09 | 浙江师范大学 | 一种2‑三氟甲基‑1,4‑萘醌衍生物的制备方法 |
| CN106977386A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-07-25 | 浙江师范大学 | 一种2‑三氟乙基‑1‑茚酮及其衍生物和制备方法 |
| CN109796332A (zh) * | 2019-03-08 | 2019-05-24 | 浙江师范大学 | 一种2-二氟乙基-1-茚酮衍生物及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Metal- and Hydride-Free Pentannulative Reductive Aldol Reaction;Bishnupada Satpathi et al.;《Org. Lett.》;20181213;第21卷;第170-174页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113072435A (zh) | 2021-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111004094B (zh) | 一种顺式二芳基单氟烯烃类化合物的制备方法 | |
| CN117304094A (zh) | 一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN113072435B (zh) | 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 | |
| CN108440384B (zh) | 异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法 | |
| Jensen et al. | Synthesis and structure determination of Os3 [1, 2-. mu.-H; 1, 2-. mu.-O: C (Me)][1-C (OMe) Me][CO) 9: the first cluster complex containing a Fischer-type carbene group | |
| US6689916B2 (en) | Phenyl propenone compounds | |
| JP2021155333A (ja) | 窒素上無保護イミン化合物の合成方法 | |
| CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
| JPS6357580A (ja) | ２，３−ジヒドロフラン誘導体及びその製造方法、並びにテトラヒドロフランの製造における中間生成物としての使用 | |
| EP3782977A1 (en) | Cyclopropanation method and reagent | |
| JP4649733B2 (ja) | トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法 | |
| JP6213999B2 (ja) | アミン化合物、光学活性アミン、光学活性アミンを含む不斉触媒および不斉触媒を用いた光学活性ハロゲン化合物の製造方法 | |
| CN117430542B (zh) | 一种三氟甲基吲哚衍生物的合成方法 | |
| JP4635251B2 (ja) | 有機ビスマス化合物およびその製法 | |
| JP7456789B2 (ja) | イソプレゴールの製造方法 | |
| CN115028505B (zh) | 一种β,β-二(杂)芳基-α,α-二氟酮类化合物的制备方法 | |
| JP4509327B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法 | |
| KR100713029B1 (ko) | 하이드로퀴논 유도체 제조방법 | |
| JP4188060B2 (ja) | １−置換フェニル−ω−ブロモアルカンの製造法 | |
| CN113968802A (zh) | 环烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法 | |
| JP4105481B2 (ja) | トリ置換芳香族化合物の製造法 | |
| CN118496071A (zh) | 一种醚氧化裂解制备c1氘代醛的方法 | |
| CN118771952A (zh) | 一种三氟甲基取代的氟烯烃合成方法 | |
| KR100935016B1 (ko) | 1-(2-하이드록시페닐)부타-2-엔-1-온 또는 크로만-4-온 유도체의 제조방법 | |
| JP4332777B2 (ja) | トリフルオロメトキシシクロヘキサン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |