JP7456789B2 - イソプレゴールの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はイソプレゴールの製造方法に関する。
イソプレゴールは冷感を有する物質であり、イソプレゴールを製造するための反応の一つとして、シトロネラールの閉環反応がある。また、イソプレゴールとしては４つのジアステレオマーが存在するが、高選択的なジアステレオマーを製造する方法、特に高ノルマル選択的にシトロネラールを閉環する触媒開発が課題となっている。
上記課題を解決するため、近年、アルミニウム触媒によって、高ノルマル選択性を有する合成法が見いだされている（特許文献１～７）。
しかしながら、本発明者らの検討によると、特許文献１～７に記載の技術では、ノルマルイソプレゴール（ｎ－イソプレゴール）を効率的に得ることができないという問題があった。
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、ノルマルイソプレゴール（ｎ－イソプレゴール）を効率的に製造する方法を提供することを解決すべき課題としている。
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、以下の製造方法により、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］下記一般式（１）で表されるアルミニウム化合物を用いて、シトロネラールをジアステレオ選択的に閉環させる工程を含む、イソプレゴールの製造方法。
（一般式（１）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ１はフェニル基又は炭素数５～１２の脂環式基を表す。）
［２］前記Ｘが塩素原子又は臭素原子である、［１］に記載のイソプレゴールの製造方法。
［３］前記Ｙが塩素原子又は臭素原子である、［１］又は［２］に記載のイソプレゴールの製造方法。
［４］前記Ｒ１がシクロヘキシル基である、［１］～［３］のいずれか１つに記載のイソプレゴールの製造方法。
［５］β－ケトエステル又はβ－ジケトン存在下で行う、［１］～［４］のいずれか１つに記載のイソプレゴールの製造方法。
［６］前記β－ケトエステルがアセト酢酸エステルである、［５］に記載のイソプレゴールの製造方法。
［２］前記Ｘが塩素原子又は臭素原子である、［１］に記載のイソプレゴールの製造方法。
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［５］β－ケトエステル又はβ－ジケトン存在下で行う、［１］～［４］のいずれか１つに記載のイソプレゴールの製造方法。
［６］前記β－ケトエステルがアセト酢酸エステルである、［５］に記載のイソプレゴールの製造方法。
本発明により、効率的かつ立体選択的にノルマルイソプレゴール（ｎ－イソプレゴール）を得ることができる。
本発明のイソプレゴールの製造方法は、下記一般式（１）で表されるアルミニウム化合物（以下、アルミニウム化合物（１）と称することがある。）を用いて、シトロネラールをジアステレオ選択的に閉環させる工程を含む。
（一般式（１）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｒ１はフェニル基又は炭素数５～１２の脂環式基を表す。）
なお、３つのＲ１は同一でも異なってもよく、３つのＸは同一でも異なってもよく、３つのＹは同一でも異なってもよい。
本発明のイソプレゴールの製造方法では、アルミニウム化合物（１）を触媒とすることによって、シトロネラ－ルからイソプレゴールへの環化が速やかに行われる。さらに、β－ケトエステル又はβ－ジケトン存在下で当該環化を行うことで、より好ましい結果を与える。
アルミニウム化合物（１）は、下記一般式（２）で表されるアルミニウム化合物（以下、アルミニウム化合物（２）と称することがある。）と下記一般式（３）で表されるフェノール化合物（以下、フェノール化合物（３）と称することがある。）とを反応させることにより得られる。
Ａｌ（Ｒ２）３ （２）
（一般式（２）中、Ｒ２は炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基、又はハロゲン原子を表す。なお、３つのＲ２は同一でも異なってもよい。）
（一般式（２）中、Ｒ２は炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基、又はハロゲン原子を表す。なお、３つのＲ２は同一でも異なってもよい。）
（一般式（３）中、Ｒ１、Ｘ及びＹはそれぞれ、一般式（１）中における定義と同様であり、Ｍは水素原子、リチウム原子、ナトリウム原子又はカリウム原子を表す。）
一般式（２）におけるＲ２について説明する。
炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基及びオクチル基が挙げられる。これらのなかでも、メチル基及びエチル基が好ましい。
炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基及びオクチル基が挙げられる。これらのなかでも、メチル基及びエチル基が好ましい。
ハロゲン原子としては、塩素原子及び臭素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
一般式（１）又は一般式（３）における各基について説明する。
Ｒ１で表される炭素数５～１２の脂環式基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などが挙げられるが、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ１で表される炭素数５～１２の脂環式基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などが挙げられるが、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｘ及びＹで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられるが、塩素原子及び臭素原子が好ましい。
フェノール化合物（３）（フェノール配位子）としては、例えば、４－クロロ－２，６－ジフェニルフェノール、４－ブロモ－２，６－ジフェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロペンチル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロペンチル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロへプチル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロヘプチル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロオクチル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロオクチル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロドデシル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロドデシル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－（デカヒドロ－１，４－メタノナフチル）－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－（デカヒドロ－１，４－メタノナフチル）－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（４’－クロロフェニル）フェノール、４－ブロモ－２－シクロヘキシル－６－（４’－クロロフェニル）フェノール、４－ブロモ－２－シクロヘキシル－６－（４’－ブロモフェニル）フェノール、４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（４’－ブロモフェニル）フェノール、４－クロロ－２－ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル－６－（４’－クロロフェニル）フェノール、４－クロロ－２－（デカヒドロ－１，４－メタノナフチル）－６－（４’－クロロフェニル）フェノール等、又はそのリチウムフェノキシド、ナトリウムフェノキシド及びカリウムフェノキシドが挙げられる。
これらのなかでも、４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール、４－ブロモ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール、４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（４’－クロロフェニル）フェノール、４－クロロ－２－（デカヒドロ－１，４－メタノナフチル）－６－フェニルフェノール及びそのナトリウムフェノキシドが好ましい。
なお、フェノール化合物（３）（フェノール配位子）は、公知の合成方法で合成可能である。
アルミニウム化合物（１）は、アルミニウム化合物（２）と、フェノール化合物（３）を反応させることにより得られる。
その際、アルミニウム化合物（２）１．０等量に対し、フェノール化合物（３）を、好ましくは３．０～５．０等量、より好ましくは３．０～３．５等量の割合で反応させることができる。
前記反応は、不活性ガス雰囲気中又は不活性溶媒存在下で行うことができる。
不活性ガスとしては、例えば、窒素、アルゴン、その他希ガス類等を用いることが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環式炭化水素（シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）等を挙げることができる。これらのうちで好ましいものは、脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素であり、トルエン又はヘプタンがより好ましい。これらの溶媒は、予め乾燥されたものか、又は無水溶媒を用いることが好ましい。
また、前記溶媒の使用量（Ｌ）は、フェノール化合物（３）の使用量（ｋｇ）に対して、好ましくは１～１０００倍容量（Ｌ／ｋｇ）、より好ましくは１０～４００倍容量（Ｌ／ｋｇ）の範囲である。
反応温度は、約－３０～１００℃の範囲とすることが好ましく、約－１０～７０℃の範囲とすることが好ましい。前記の温度を保ちながら、好ましくは約０．２５～３０時間、より好ましくは約０．５～１０時間反応させることによって、触媒のアルミニウム化合物（１）を円滑に製造することができる。
本発明のイソプレゴールの製造方法は、上記で得られた触媒のアルミニウム化合物（１）に、シトロネラールを加え、無溶媒条件下又は不活性溶媒存在下において、窒素ガス又はアルゴンガスなどのような不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
なお、本発明のイソプレゴールの製造方法においては、予め、アルミニウム化合物（２）と、フェノール化合物（３）とを混合してアルミニウム化合物（１）を調製した後、シトロネラールを加える方法が好ましい。
使用される不活性溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）、脂環式炭化水素（シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソランなど）又はハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）等を挙げることができる。これらのうちで好ましいものは、トルエン又はヘプタン等の有機溶媒である。これらの溶媒は、予め乾燥されたものか、又は無水溶媒を用いることが好ましい。
これらの溶媒の使用量（Ｌ）は、シトロネラールの使用量（ｋｇ）に対して０～２０倍容量（Ｌ／ｋｇ）とすることが好ましく、０．５～７倍容量（Ｌ／ｋｇ）の範囲とすることがより好ましい。
また、上記反応の際に、下記一般式（４）で表されるβ－ケトエステル又はβ－ジケトンを添加してもよい。
（一般式（４）中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロヘキシル基、又はベンジル基を表し、Ｒ４は炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルコキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基を表す。）
Ｒ３及びＲ４における炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。これらのなかでも、メチル基及びエチル基が好ましい。
Ｒ４における炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。これらのなかでも、メトキシ基及びエトキシ基が好ましい。
Ｒ３における炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基の置換基としては、塩素原子及び臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基及びエトキシ基等のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
好ましいβ－ケトエステル又はβ－ジケトンとしては、例えば以下の化合物が挙げられる。
これらの中でもより好ましくはアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルである。
また、一般式（４）で表されるβ－ケトエステル又はβ－ジケトンの使用量（モル）は、フェノール化合物（３）の使用量（モル）に対して、好ましくは０～１．０倍、より好ましくは０．０５～０．５倍の範囲である。
以下、本発明を実施例及び比較例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例及び比較例中での生成物の測定は、次の機器装置類を用いて行った。
ガスクロマトグラフ（ＧＣ）：島津製作所製ＧＣ－２０１１ガスクロマトグラフ
キャピラリーカラム：アジレント・テクノロジー社製 ＤＢ－ＷＡＸ（３０ｍ×０．５０μｍ×０．３２ｍｍＩＤ）
ガスクロマトグラフ（ＧＣ）：島津製作所製ＧＣ－２０１１ガスクロマトグラフ
キャピラリーカラム：アジレント・テクノロジー社製 ＤＢ－ＷＡＸ（３０ｍ×０．５０μｍ×０．３２ｍｍＩＤ）
また、転化率（シトロネラールの転化率）、選択率（得られた化合物中のイソプレゴールの選択率）及びｎ－選択率（得られたイソプレゴール中のｎ－イソプレゴールの選択率）の計算式は以下のとおりである。
転化率（％）＝｛１－〔（反応液中に未反応で残存したシトロネラールのクロマトグラム面積）／（反応液中に未反応で残存したシトロネラールおよび全反応生成物のクロマトグラム面積の和）〕｝×１００
選択率（％）＝（イソプレゴールのクロマトグラム面積／全反応生成物のクロマトグラム面積の和）×１００
ｎ－選択率（％）＝（ｎ－イソプレゴールのクロマトグラム面積／イソプレゴールのクロマトグラム面積）×１００
選択率（％）＝（イソプレゴールのクロマトグラム面積／全反応生成物のクロマトグラム面積の和）×１００
ｎ－選択率（％）＝（ｎ－イソプレゴールのクロマトグラム面積／イソプレゴールのクロマトグラム面積）×１００
［フェノール化合物（３）の合成］
（製造例１）４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール（Ｃｌ－ＣＰＰ）の合成
（製造例１）４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール（Ｃｌ－ＣＰＰ）の合成
２００ｍＬ四ツ口フラスコに、２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール（以下、ＣＰＰと称する。）５．０５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸・一水和物７．６０ｇ（４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド２．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２００ｍＬを加え室温で撹拌した。エバポレーターにて溶媒を回収後、残渣にトルエン２００ｍＬを加え水道水２０ｍＬで３回洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン=４：１）にて精製し、表題化合物５．４９ｇを得た（収率９５．７％）。
（製造例２）４－ブロモ―２－シクロヘキシル－６－フェニルフェノール（Ｂｒ－ＣＰＰ）の合成
５００ｍＬ四ツ口フラスコに、ＣＰＰ３２．２４ｇ（０．１２８ｍｏｌ）、アセトニトリル３２０ｍＬを加え室温で溶解させた。続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド２２．７４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。１時間撹拌した後に、エバポレーターにて溶媒を回収後、残渣にヘキサン２００ｍＬを加え水道水１００ｍＬで２回洗浄した。得られた残渣に８７ｍＬのヘプタンを加え－２０℃で１晩静置した。析出した固体をろ過することにより表題化合物３０．６２ｇを得た（収率７２．２％）。
（製造例３）４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（４’－クロロフェニル）フェノール（ＤｉＣｌ－ＣＰＰ）の合成
５０ｍＬ四ツ口フラスコに、４－クロロフェニルホウ酸２．３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１２．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－クロロ－６－シクロヘキシルフェノール２．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え窒素置換した。続いて、脱気蒸留水２０ｍＬ、ジイソプロピルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、バス温を１００℃まで加熱した。１時間後の転化率は１００％、選択率は８５．９％であった。反応液にトルエン５０ｍＬを加え分液し、３．３８６ｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝１０：１）にて精製し、表題化合物２．６１ｇ（ＧＣ純度９９．０％）を得た（収率８１．３％）。
（製造例４）４－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（４’－メトキフェニル）フェノール（Ｃｌ－ＭｅＯ－ＣＰＰ）の合成
５０ｍＬ四ツ口フラスコに、４－メトキシフェニルホウ酸１．６７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１２．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－クロロ－６－シクロヘキシルフェノール２．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え窒素置換した。続いて、脱気蒸留水２０ｍＬ、ジイソプロピルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、バス温を１００℃まで加熱した。４時間後の転化率は１００％、選択率は８９．２％であった。反応液にトルエン５０ｍＬを加え分液し、３．６９ｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝５：１）にて精製し、表題化合物２．６８ｇ（ＧＣ純度１００％）を得た（収率８４．６％）。
［イソプレゴールの合成］
以下に記載の方法で、イソプレゴールを合成し、転化率、選択率及びｎ－選択率を求めた。結果を表１に示す。
以下に記載の方法で、イソプレゴールを合成し、転化率、選択率及びｎ－選択率を求めた。結果を表１に示す。
（実施例１）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｃｌ－ＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン５０ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。２５℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル２６．８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の混合液を、同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌後、ＧＣ分析を行った。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｃｌ－ＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン５０ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。２５℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル２６．８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の混合液を、同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌後、ＧＣ分析を行った。
（比較例１）
Ｃｌ－ＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)の代わりにＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．８ｍｍｏｌ)を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
Ｃｌ－ＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)の代わりにＣＰＰ４５７．８ｍｇ(１．８ｍｍｏｌ)を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
（実施例２）
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＢｒ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＢｒ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
（実施例３）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ＤｉＣｌ－ＣＰＰ５１４ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン５０ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。２５℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌後、ＧＣ分析を行った。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、ＤｉＣｌ－ＣＰＰ５１４ｍｇ(１．６ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン５０ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。２５℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌後、ＧＣ分析を行った。
（実施例４）
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＣｌ－ＭｅＯ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＣｌ－ＭｅＯ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
（実施例５）
ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。
（実施例６）
ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の操作を行った。
ｄ－シトロネラ－ル７．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）の代わりにｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の操作を行った。
（実施例７）
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＢｒ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例５と同様の操作を行った。
Ｃｌ－ＣＰＰの代わりにＢｒ－ＣＰＰを用いた以外は、実施例５と同様の操作を行った。
（実施例８）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ３３１ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン１５．４ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．３ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。－１０℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１６．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の混合液を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間及び３時間反応後のＧＣ分析を行った。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ３３１ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン１５．４ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．３ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。－１０℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１６．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の混合液を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間及び３時間反応後のＧＣ分析を行った。
（実施例９）
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２１２ｍｇ(０．６４ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン７．７７ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。－１０℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１０．７ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の混合液を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間及び３時間反応後のＧＣ分析を行った。
１００ｍＬ四つ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２１２ｍｇ(０．６４ｍｍｏｌ)を加え窒素置換後、脱水トルエン７．７７ｍＬを加えた。１５～２５℃でトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。－１０℃まで冷却後、ｄ－シトロネラ－ル１５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１０．７ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の混合液を同温度に保持しながら３０分かけて滴下した。同温度にて１時間及び３時間反応後のＧＣ分析を行った。
（実施例１０）
１００ｍＬ四ツ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２．６５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、トルエン３８．６ｍＬを加え、窒素置換を行った。次に、トリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。氷浴で内温１℃に冷却した。続いて、ｄ－シトロネラール３８．６ｇ（２５０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１３４．０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合液を５℃以下で滴下した。滴下終了後、３０分後にＧＣ分析を行い、転化率９９．９％を確認した後、水１．１６ｇを加え撹拌後、室温で１晩静置した。
１００ｍＬ四ツ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２．６５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、トルエン３８．６ｍＬを加え、窒素置換を行った。次に、トリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。氷浴で内温１℃に冷却した。続いて、ｄ－シトロネラール３８．６ｇ（２５０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１３４．０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合液を５℃以下で滴下した。滴下終了後、３０分後にＧＣ分析を行い、転化率９９．９％を確認した後、水１．１６ｇを加え撹拌後、室温で１晩静置した。
ビグロ蒸留器を取り付け、バス温６５℃、減圧下にてトルエン４０ｍＬを回収し、続いてバス温９０～１３０℃、２．０ｔｏｒｒで蒸留を行い、イソプレゴールを３６．９ｇ（イソプレゴール選択率９９．７％、ｎ－選択率９９．４％）得た。
（実施例１１）
実施例１０の蒸留残渣にトルエン２０ｍＬを加え、５％硫酸で２回洗浄し、水道水で２回洗浄した。エバポレーターにてトルエンを回収し、２．９０ｇの粗Ｂｒ－ＣＰＰを得た。更にメタノール５．７ｍＬを加え溶解させた後、内温－７℃に冷却し、析出した結晶をろ過した。乾燥後２．３８ｇ（ＧＣ純度９７％）のＢｒ－ＣＰＰを淡黄色結晶として得た。
実施例１０の蒸留残渣にトルエン２０ｍＬを加え、５％硫酸で２回洗浄し、水道水で２回洗浄した。エバポレーターにてトルエンを回収し、２．９０ｇの粗Ｂｒ－ＣＰＰを得た。更にメタノール５．７ｍＬを加え溶解させた後、内温－７℃に冷却し、析出した結晶をろ過した。乾燥後２．３８ｇ（ＧＣ純度９７％）のＢｒ－ＣＰＰを淡黄色結晶として得た。
５０ｍＬ四ツ口フラスコに、上記で得られたＢｒ－ＣＰＰ５３０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）及びトルエン８ｍＬを加え、窒素置換を行った。次にトリエチルアルミニウムトルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で内温１℃まで冷却した。ｄ－シトロネラ－ル２３．１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル１３４．０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合液を５℃以下で滴下した。滴下終了後、３０分後にＧＣ分析を行い、転化率９９．９％を確認した後、水１．１６ｇを加え撹拌後、室温で１晩静置した。
トルエン回収を行い、続いてバス温９０～１３０℃、減圧下にて蒸留を行い、イソプレゴールを２２．２ｇ（イソプレゴール選択率９９．４％、ｎ－選択率９９．５％）得た。
（実施例１２）
１Ｌ四ツ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド８．４７ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）、脱水トルエン５００ｍＬを加え、窒素置換を行った。バス温１３０℃（内温１０９℃）で１時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却して、窒素気流下でろ過を行った。濾物をトルエン１００ｍＬで洗浄を行い、２５．７ｇ（収率９２．３％）のＢｒ－ＣＰＰカリウム塩を得た。
１Ｌ四ツ口フラスコに、Ｂｒ－ＣＰＰ２５．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド８．４７ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）、脱水トルエン５００ｍＬを加え、窒素置換を行った。バス温１３０℃（内温１０９℃）で１時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却して、窒素気流下でろ過を行った。濾物をトルエン１００ｍＬで洗浄を行い、２５．７ｇ（収率９２．３％）のＢｒ－ＣＰＰカリウム塩を得た。
２００ｍＬ三ツ口フラスコに、上記で得られたＢｒ－ＣＰＰカリウム塩１．５４ｇ（６．８ｍｍｏｌ％）、キシレン４５ｍＬを加え、室温にて無水塩化アルミニウムを１６２ｍｇ（２．０ｍｏｌ％）加え、バス温６５℃、内温６０℃で２．５時間加熱攪拌した。
反応液の３７ｗｔ％を５０ｍＬ二ツ口シュレンクフラスコへ移し、内温を１５℃とした後に、ｄ－シトロネラール３．５６ｇ（２３．１ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴下した。滴下後、２時間後にＧＣ分析を行い、転化率９５．１％、イソプレゴール選択率９０．９％、ｎ－選択率９８．７％にてｌ－ｎ－イソプレゴールが生成していることを確認した。
Claims (3)
- 下記一般式（１）で表されるアルミニウム化合物を用いて、アセト酢酸メチルの存在下、シトロネラールをジアステレオ選択的に閉環させる工程を含む、イソプレゴールの製造方法。
- 前記Ｘが塩素原子又は臭素原子である、請求項１に記載のイソプレゴールの製造方法。
- 前記Ｙが塩素原子又は臭素原子である、請求項１又は２に記載のイソプレゴールの製造方法。
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| Title |
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| RSC Advances，2014年，4，P.61619-61623 |
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