CN106977386A - 一种2‑三氟乙基‑1‑茚酮及其衍生物和制备方法 - Google Patents

一种2‑三氟乙基‑1‑茚酮及其衍生物和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑三氟乙基‑1‑茚酮及其衍生物和制备方法，将式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂及溶剂加入混合，形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2‑三氟乙基‑1‑茚酮。该反应通过Togni试剂形成的三氟甲基自由基引发邻烯丙基苯甲醛三氟甲基化/环化，利用铜作催化剂实现了2‑三氟乙基‑1‑茚酮的合成，反应条件温和，操作简单，官能团兼容性较好，底物适用性广，反应收率良好，具有较好的理论价值和应用前景。

Description

一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物和制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物和制备方法。
背景技术
茚酮衍生物广泛存在于自然界中，很多具有生理或者药理活性的天然及非天然分子中都含有该片段。茚酮的基本结构有1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮、茚三酮。其中，1-茚酮类化合物是许多重要药物的合成前体，广泛应用于新药、特效药的研发。例如，含1-茚酮结构的化合物茚达立酮就是一种具有利尿作用的药物，盐酸多奈哌齐(1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-次甲基]-哌啶盐酸盐)是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的第二代用于治疗老年痴呆的首选药物，具有1-茚酮结构的化合物的药物分子茚达立酮和盐酸多奈哌齐的结构式如下所示。
含氟化合物广泛应用于医药、农药和材料等领域，如何在化合物中引入含氟基团(-F、-CF3、-CF2CF3等)，一直受到化学家们的广泛关注。将含氟基团引入药物分子中是药物改性的重要策略之一。一方面，由于氟的强吸电子性，将其引入药物分子中能改变它的酸碱性，从而提高药物分子的脂溶性。另一方面，由于氟具有很强的吸电子能力，最大电负性，向药物分子引入氟元素中既能增强药物分子的抗氧化性，又能提高药物分子稳定性。
1-茚酮衍生物是许多天然产物、药物以及农药的重要结构单元，选择性地向其引入氟原子，合成含氟的1-茚酮衍生物，在理论研究和实际应用中都具有重要意义。2007年，天津大学马军安课题组报道了苯基乙烯基酮类化合物在三氟甲磺酸铜催化下，以N-氟代双苯磺酰胺为氟源高立体选择性地合成了2-氟代1-茚酮，反应利用催化串联Nazarov环化/亲电氟化策略构建了氟代1-茚酮[反应式(a)]。2010年，George A.Olah课题组报道了2-三氟甲基丙烯酸和芳烃在三氟甲磺酸溶液中生成2-三氟甲基-1-茚酮，反应通过利用超强酸催化分子间傅-克(Friedel-Crafts)烷基化及分子内傅-克酰基化得以实现[反应式(b)]。
氟代1-茚酮及三氟甲基-11-茚酮得到了合成应用。近年来，三氟乙基分子的合成也受到了化学家们的关注。鉴于含氟1-茚酮类化合物存在的优良药用价值，发展简单、高效的2-三氟乙基-1-茚酮的合成路线，开发新的药物分子迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物和制备方法，该制备方法通过铜催化Togni试剂产生的CF3自由基与邻烯丙基苯甲醛类化合物反应，通过三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2-三氟乙基-1-茚酮的立体选择性合成。该反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现2-三氟乙基-1-茚酮衍生物的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于合成含氟1-茚酮类化合物的合成提供了新途径，同时该策略对于发展新的自由基途径的烯烃双官能团化反应具有积极意义。
一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物，为式I结构：
其中，式I中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丁基中的一种；R2为氢原子、氯原子、溴原子、甲基、氰基、甲氧基甲酰基、甲酰基中的一种。
本发明中，通过铜催化Togni试剂产生的CF3自由基与邻烯丙基苯甲醛类化合物反应，通过三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了2-三氟乙基-1-茚酮的立体选择性合成，得到了2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物，经检测，该化合物对金黄色葡萄球菌具有抗菌活性。
一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂及溶剂混合，形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2-三氟乙基-1-茚酮；
其中，式Ⅱ中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丁基中的一种；R2为氢原子、氯原子、溴原子、甲基、氰基、甲氧基甲酰基、甲酰基中的一种，式Ⅰ中R1、R2与式Ⅱ中R1、R2具有相同含义。
涉及的反应的具体合成路线如下所示：
从Togni试剂出发，实现其与式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛的三氟甲基化/环化串联，该制备方法简单、有效地实现了式Ⅰ结构的2-三氟乙基-1-茚酮的合成。
所述的反应体系的反应条件为：反应温度为10～40℃，反应时间为5h～15h。进一步优选，所述的反应体系的反应条件为：反应温度为40℃，反应时间为8h～12h。
所述的铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜，所述的溶剂为二甲基亚砜。
所述的式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂的摩尔比为1：1～1.4：0.05～0.15。进一步优选，所述的式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂的摩尔比为1：1.2：0.08。
所述的后处理包括：加入2当量碳酸钾反应2h可以有效地提高产物非对映异构体比例(dr>20:1)(R1是氢原子时不用加入)，该反应完成后采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。
即当R1为氢原子时，所述的后处理包括：采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离；
当R1为甲基、乙基、正丁基中的一种，所述的后处理包括：加入碳酸钾反应1～3h(优选为2h)，该反应完成后采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。
同现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、一步实现2-三氟乙基-1-茚酮的合成，合成效率显著提高，原子和步骤经济性高。2、首次将三氟甲基化/环化串联反应策略应用于含三氟乙基的1-茚酮衍生物的合成中。3、反应巧妙的设计邻烯丙基苯甲醛作为底物，利用Togni试剂使其进行自由基串联反应。4、反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性好，具有良好应用前景；故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。
具体实施方式
实施例1
取一支干燥的反应管，称入邻烯丙基苯甲醛1a(36.5mg,0.25mmol)，Togni试剂(94.5mg,0.3mmol)，六氟磷酸四乙腈铜(7.5mg,0.02mmol)，随后加入2mL干燥二甲基亚砜形成反应体系。该体系在40℃下搅拌12h后，向体系中加入K2CO3(55.2mg，0.4mmol)继续反应2h(若烯丙基苄位不含取代基则跳过此步骤)，加10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离得到26mg黄色液体2a，收率65％，dr>20:1。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80–7.77(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.43–7.39(m,1H),3.55–3.49(m,1H),3.04–2.89(m,3H),2.17–2.07(m,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ204.91,153.02,135.54,135.35,127.78,127.01(q,J＝276.6Hz),126.50,124.20,41.85(q,J＝2.3Hz),34.90(q,J＝29.2Hz).33.08；HRMS(ESI)calcd forC11H19F3NaO(M+Na)+237.0503,found 237.0477。
反应式如下：
实施例2
除用结构式1b所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：73％，无色液体2b。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81–7.78(m,1H),7.7–7.68(m,1H),7.57–7.55(m,1H),7.46–7.42(t,J＝7.4Hz,1H),3.33–3.23(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.5–2.47(m,1H),2.25–2.13(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ204.6,158.1,135.6,134.8,127.9,127.0(q,J＝276.74Hz),125.1,123.9,50.1(q,J＝1.9Hz),39.8,34.8(q,J＝29.5Hz),19.9；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.1；HRMS(ESI)calcd for C12H12F3O(M+H)+229.0840,found 229.0831。
反应式如下：
实施例3
除用结构式1c所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：71％，黄色液体2c。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78–7.75(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.54–7.51(m,1H),7.44–7.40(m,1H),3.34–3.30(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.29–2.15(m,1H),1.98–1.86(m,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ205.3,156.9,135.5,135.3,127.9,126.8(q,J＝276.8Hz),125.6,124.1,δ46.3(q,J＝1.7Hz),45.3,35.4(q,J＝29.2Hz),26.6,9.9；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-63.7；HRMS(ESI)calcd for C13H13F3NaO(M+Na)+265.0816,found 265.0794。
反应式如下：
实施例4
除用结构式1d所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：74％，黄色液体2d。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78–773.(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.43–7.38(m,1H),3.38–3.30(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.65–2.60(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.91–1.79(m,2H),1.38–1.31(m,3H),1.22–1.14(m,1H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ205.4,157.3,135.4,135.2,,127.8,127.7(q,J＝280.3Hz),125.9,124.1,47.2(q,J＝2.0Hz),44.3,35.4(q,J＝29.1Hz),34.1,28.1,22.9,22.8,13.9；9F NMR(565MHz,CDCl3)δ-63.6；HRMS(ESI)calcd for C15H17F3NaO(M+Na)+293.1129,found 293.1104。
反应式如下：
实施例5
除用结构式1e所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：82％，黄色固体2e。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73–7.70(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.43–7.38(m,1H),3.59–3.52(m,1H),3.03–2.95(m,3H),2.23–2.11(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ201.6,155.1,135.6,132.4,131.7,129.7,126.8(q,J＝276.8Hz),124.2,41.8(q,J＝2.3Hz),34.8(q,J＝29.5Hz),32.5；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.8；HRMS(ESI)calcd forC11H8ClF3NaO(M+Na)+271.0113,found 271.0111。
反应式如下：
实施例6
除用结构式1f所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：85％，黄色固体2f。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83–7.79(m,1H),7.77–7.70(m,1H),7.35–7.29(m,1H),3.51–3.45(m,1H),3.00–2.90(m,3H),2.19–2.11(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ204.1,152.7,138.1,137.6,129.6,126.8(q,J＝274.0Hz),123.1,122.1,41.9(q,J＝2.4Hz),34.8(q,J＝29.5Hz),34.1；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.8；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ–64.7；HRMS(ESI)calcd for C11H8BrF3NaO(M+Na)+314.9608,found 314.9581。
反应式如下：
实施例7
除用结构式1g所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：77％，黄色液体2g。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52–7.49(m,1H),7.35–7.32(m,1H),7.16–7.13(m,1H),3.23–3.13(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.64(s,3H),2.46–2.41(m,1H),2.20–2.09(m,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ205.30,158.76,138.99,134.74,132.33,129.52,127.06(q,J＝276.4Hz),122.37,50.32(q,J＝1.7Hz),39.26,34.84(q,J＝29.4Hz),19.98,18.39；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.02；HRMS(ESI)calcd forC13H13F3NaO(M+Na)+265.0816,found 265.0788。
反应式如下：
实施例8
除用结构式1h所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：62％，白色固体2h。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90–7.86(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.71–7.68(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.11–3.06(m,1H),3.05–2.93(m,2H),2.24–2.13(m,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ203.4,152.7,138.5,131.4,130.6,126.7(d,J＝276.6Hz)；124.9,118.3,117.8,42.1(q,J＝2.3Hz),34.5(q,J＝29.9Hz),32.7；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.7；HRMS(ESI)calcd for C12H8F3NNaO(M+Na)+262.0456,found 262.0453。
反应式如下：
实施例9
除用结构式1i所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：52％，白色固体2i。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17–8.16(m,1H),8.08–8.05(m,1H),8.45–8.20(m,1H),3.97(s,3H),3.59–3.54(m,1H),3.07–2.96(m,3H),2.20–2.11(m,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ204.3,166.15,152.7,138.7,136.1,129.0,127.8,126.9(q,J＝276.6Hz).124.1,52.6,42.4(q,J＝2.2Hz),34.8(q,J＝29.4Hz),33.0；19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-64.8；HRMS(ESI)calcd for C13H11F3NaO3(M+Na)+295.0558,found 295.0532。
反应式如下：
实施例10
除用结构式1j所示的邻烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的邻烯丙基苯甲醛外，其余操作步骤同实施例1，产率：78％，黄色固体2j。
产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),8.15–8.08(m,1H),8.07–8.00(m,1H),7.70–7.61(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.34–3.27(m,1H),3.01–2.93(m,2H),2.24–2.13(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ204.1,191.3,153.7,138.8,137.0,133.4,129.3,128.5,126.8(q,J＝276.8Hz),41.8(q,J＝2.2Hz),34.79(q,J＝29.4Hz),32.9；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ–64.7；HRMS(ESI)calcd for C12H9F3NaO2(M+Na)+265.0452,found265.0443。
反应式如下：

Claims (7)

1.一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物，其特征在于，为式I结构：
其中，式I中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丁基中的一种；R2为氢原子、氯原子、溴原子、甲基、氰基、甲氧基甲酰基、甲酰基中的一种。
2.一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂及溶剂混合，形成反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的2-三氟乙基-1-茚酮；
其中，式Ⅱ中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丁基中的一种；R2为氢原子、氯原子、溴原子、甲基、氰基、甲氧基甲酰基、甲酰基中的一种，式Ⅰ中R1、R2与式Ⅱ中R1、R2具有相同含义。
3.根据权利要求2所述的2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应体系的反应条件为：反应温度为10～40℃，反应时间为5h～15h。
4.根据权利要求2所述的2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜。
5.根据权利要求2所述的2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求2所述的2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅱ结构的邻烯丙基苯甲醛、Togni试剂、铜催化剂的摩尔比为1：1～1.4：0.05～0.15。
7.根据权利要求2所述的2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为氢原子时，所述的后处理包括：采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离；
当R1为甲基、乙基、正丁基中的一种，所述的后处理包括：加入碳酸钾反应1～3h，该反应完成后采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。
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