CN105884600B - 1-萘满酮螺环双烯、其合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1‑萘满酮螺环双烯、其合成方法及其应用，其中，1‑萘满酮螺环双烯由下述式(1)所示，该化合物可用于合成更多种类的1‑萘满酮螺环骨架类化合物。1‑萘满酮螺环双烯通过以下过程制备获得：将2‑丁烯醛、叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺加入到二氯甲烷中反应，获得含有叔丁基二甲硅基保护的双烯体的反应体系，将2‑亚甲基‑1‑萘满酮与三氟甲磺酸锌加入到反应容器中，在惰性气体保护下，加入芳香烃溶剂，再向反应容器中加入前述制备得到的叔丁基二甲硅基保护的双烯体进行反应，最终获得含有1‑萘满酮螺环双烯。制备方法简单，成本低廉，且催化剂用量少。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别地涉及1-萘满酮螺环双烯、其合成方法及其应用。
背景技术
萘满酮类化合物是十分重要的医药中间体，如，5,8-二甲氧基-2-萘满酮是合成抗肿瘤药氨柔比星的关键中间体，4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮则是合成抗抑郁药舍曲林的中间体，6-异丙基-5-甲氧基-2-萘满酮则是合成雷公藤加素的原料。由此萘满酮及其相关化合物的开发和应用具有重要意义。
螺环是许多具有生物活性的天然产物的基本构架，例如昆虫信息素，甾体皂甙，聚抗生素都以螺环为基本构架。近年来，具有特殊生物活性的螺环基本构架已成为研究热点。开发合成萘满酮类螺环化合物合成方法对于全合成复杂螺环天然化合物及新型药物开发都具有重要意义。
文献中关于1-萘满酮螺环类化合物报道如下：
Zhang等人合成了下述1-萘满酮螺环类化合物，具体参见[Org.Lett.,2013,15,(4):968-971]：
Zhang等人合成了下述1-萘满酮螺环类化合物，具体参见[Org.Lett.,2013,15,(4):968-971]：
以及Zhang等人还合成了下述1-萘满酮螺环类化合物，具体参见[Org.Lett.,2013,15,(4):968-971]：
然而，目前仅报道了以上所涉及的1-萘满酮螺环化合物的合成，尚未见文献报道1-萘满酮螺环双烯及其合成方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了1-萘满酮螺环双烯，可以用于合成更多种类的1-萘满酮螺环骨架类化合物。
本发明的目的在于提供1-萘满酮螺环双烯，由下述式(1)所示。
本发明提供的1-萘满酮螺环双烯由于具有共轭的双烯结构，因此可以在双烯位置处方便引入其他官能团用来合成更多1-萘满酮螺环类化合物，1-萘满酮螺环双烯可以作为合成其他种类的1-萘满酮螺环类化合物的中间体，由此可以看出1-萘满酮螺环双烯的应用广泛，其对于进一步构建合成1-萘满酮螺环骨架类化合物具有重要意义。
本发明的另一目的在于一种制备1-萘满酮螺环双烯的方法，包括以下两个步骤。
步骤一、将2-丁烯醛、叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺加入到二氯甲烷中反应，获得含有中间体1的反应体系，其中中间体1如下式(2)所示，其中中间体1也可称之为叔丁基二甲硅基保护的双烯体。
上述步骤一的合成路线如下所示。
上述步骤一中，2-丁烯醛与叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比优选为2-丁烯醛：叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯＝1：1～1.3，进一步优选地，2-丁烯醛与叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为2-丁烯醛：叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯＝1：1～1.2；更进一步优选地，2-丁烯醛与叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为2-丁烯醛：叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯＝1：1～1.1。
在上述步骤一中，三乙胺与2-丁烯醛的摩尔比优选为三乙胺：2-丁烯醛＝1～3：1，进一步优选地，三乙胺与2-丁烯醛的摩尔比为三乙胺：2-丁烯醛＝1.5～2.5：1，更进一步优选地，三乙胺与2-丁烯醛的摩尔比为三乙胺：2-丁烯醛＝1.5～2：1。
在上述步骤一中，二氯甲烷的添加量并不受到具体地限制，只要能够将原料均匀分散即可。在不影响分散效果的前提下，同时兼顾成本，二氯甲烷的添加量优选为使得二氯甲烷的体积用量与2-丁烯醛的摩尔量之比为二氯甲烷：2-丁烯醛＝3ml:10-3mol。
在上述步骤一中，体系的反应温度优选为45～60℃，进一步优选地，体系的反应温度为45～50℃。
在上述步骤一中，体系的反应时间优选为36～48小时，进一步优选地，体系的反应时间为36～42小时。
在上述步骤一中，对获得的含有中间体1的反应体系进行如下处理：向获得的含有中间体1的反应体系中加入碳酸氢钠淬灭反应，优选加入碳酸氢钠饱和水溶液，其中碳酸氢钠饱和水溶液的用量根据实际需求进行选择，并不受到具体的限制，然后水洗，再选用食盐水洗涤，其中，水和食盐水洗涤的次数以及洗涤时的用量根据实际情况进行选择，优选为选用水和食盐水各洗涤三次，之后，将体系旋干，获得中间体1，该中间体1为由叔丁基二甲硅基保护的双烯体。其中，食盐水优选为饱和食盐水。
步骤二、将2-亚甲基-1-萘满酮与三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)加入到反应容器中，在惰性气体，特别是在氮气保护下，加入芳香烃溶剂，再向反应容器中加入步骤一中获得的中间体1进行反应，获得含有1-萘满酮螺环双烯的反应体系。
上述步骤二的合成路线如下所示。
在上述步骤二中，所述芳香烃溶剂的具体种类并不受到具体的限制，可根据实际需求进行选择，例如苯、甲苯均可。为了提高反应物的产率以及使得最终得到的产物纯度较高，优选甲苯作为步骤二中的反应溶剂。此外，2-亚甲基-1-萘满酮如下式(3)所示。
在上述步骤二中，2-亚甲基-1-萘满酮与中间体1摩尔比优选为2-亚甲基-1-萘满酮：中间体1＝1:2～3，进一步优选地，2-亚甲基-1-萘满酮与中间体1摩尔比优选为2-亚甲基-1-萘满酮：中间体1＝1:2.5。
在上述步骤二中，Zn(OTf)2为催化剂，2-亚甲基-1-萘满酮与Zn(OTf)2的摩尔比为2-亚甲基-1-萘满酮：Zn(OTf)2＝1:0.05～0.2，进一步优选地，2-亚甲基-1-萘满酮与Zn(OTf)2的摩尔比为2-亚甲基-1-萘满酮：Zn(OTf)2＝1:0.05～0.15，更进一步优选地，2-亚甲基-1-萘满酮与Zn(OTf)2的摩尔比为2-亚甲基-1-萘满酮：Zn(OTf)2＝1:0.05～0.1。
在上述步骤二中，芳香烃溶剂的添加量能够使得添加的原料分散即可，优选地，芳香烃溶剂的添加量为使得芳香烃溶剂的体积用量与2-亚甲基-1-萘满酮的摩尔量之比为芳香烃溶剂：2-亚甲基-1-萘满酮＝3ml:10-3mol，也就是说，当选用甲苯时，甲苯体积用量与2-亚甲基-1-萘满酮的摩尔量之比为香烃溶剂：2-亚甲基-1-萘满酮＝3ml:10-3mol。
在上述步骤二中，加入中间体1后，体系优选在130～170℃下进行反应，进一步优选地，体系在130～150℃下进行反应。
在上述步骤二中，体系的反应时间优选为10～16小时，也就是说，加入步骤一中获得的中间体1后，体系的反应时间优选为10～16小时，进一步优选地，体系的反应时间为10～13小时。
在上述步骤二中，将2-亚甲基-1-萘满酮与三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)加入到反应容器中后，采用双排管抽气换气的方式，使得体系在氮气保护下进行反应，其中换气的次数优选为三次。
在上述步骤二中，将获得含有1-萘满酮螺环双烯的反应体系优选进行下述处理：反应结束后，将体系冷却至室温，其中可自然冷却至室温，也可进行人为强制冷却，此处并不受到具体的限制，冷却至室温后，去除芳香烃溶剂，去除的方式优选为旋转蒸发，之后，采用柱层析进行纯化，获得1-萘满酮螺环双烯，1-萘满酮螺环双烯为淡黄色油状物或者固体状，其中，柱层析时采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选地，石油醚与乙酸乙酯的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20:1。
本发明提供的制备1-萘满酮螺环双烯制备方法简单，便于操作，所使用的原料易于获得，且催化剂的用量较少，成本低廉，利于大规模的生产推广；此外，该方法制备得到的目标产物的产率高，纯度高；另外，整个制备过程也较为环保，反应溶剂可以回收进行重复利用。
由本发明提供的1-萘满酮螺环双烯或者由本发明提供的制备方法制备得到的1-萘满酮螺环双烯由于具有共轭的双烯结构，能够用于合成1-萘满酮螺环骨架类化合物的用途，从而成为构建合成1-萘满酮螺环骨架类化合物重要的中间体。
附图说明
图1为本发明实施例1中合成的1-萘满酮螺环双烯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中合成的1-萘满酮螺环双烯的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1中合成的1-萘满酮螺环双烯的红外光谱图。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明。不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
在下述实施例中，所使用到的试剂、材料以及仪器如没有特殊的说明，均为常规试剂、常规材料以及常规仪器，均可商购获得，其中所涉及的试剂也可通过常规合成方法合成获得。
实施例1 1-萘满酮螺环双烯的制备
(1)在100mL圆底烧瓶中加入5mmol的2-丁烯醛，5.5mmol的叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯和7.5mmol三乙胺，然后加入二氯甲烷15mL，在45℃下反应48小时，反应结束后，加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，然后水洗，再选用饱和食盐水洗，其中碳酸氢钠饱和水溶液、水及食盐水的体积均为10mL，然后将有机相直接旋干，获得如下式所示的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，经计算产率为96％；
(2)将5mmol 2-亚甲基-1-萘满酮与1mmol三氟甲磺酸锌加入到反应管中，通过双排管抽气换氮气三次，然后加入15mL甲苯，再加入10mmol步骤(1)中获得的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，在130℃下反应16小时，反应结束后，将体系冷却至室温，然后旋转蒸发出甲苯，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色固状的1-萘满酮螺环双烯，经计算产率为84％，经高效液相色谱(HPLC)检测产品的纯度为98％。
实施例2 1-萘满酮螺环双烯的制备
(1)在100mL圆底烧瓶中分别加入10mmol的2-丁烯醛、12mmol的叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯和20mmol三乙胺，然后加入二氯甲烷30mL，在50℃下反应42小时，反应结束后，加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，然后水洗，再选用饱和食盐水洗，其中所用碳酸氢钠饱和水溶液，水及食盐水的体积均为30mL，然后将有机相直接旋干，获得如下式所示的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，经计算产率为95％；
(2)将5mmol 2-亚甲基-1-萘满酮与0.75mmol三氟甲磺酸锌加入到反应管中，通过双排管抽气换氮气三次，然后加入15mL甲苯，再加入12.5mmol步骤(1)中获得的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，在150℃下反应13小时，反应结束后，将体系冷却至室温，然后旋转蒸发出去甲苯，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色固状的1-萘满酮螺环双烯，经计算产率为83％，经HPLC检测产品纯度为98％。
实施例3 1-萘满酮螺环双烯的制备
(1)在100mL圆底烧瓶中分别加入15mmol的2-丁烯醛，19.5mmol的叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯和37.5mmol三乙胺，然后加入二氯甲烷45mL，在60℃下反应36小时，反应结束后，加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，然后水洗，再选用饱和食盐水洗，其中碳酸氢钠饱和水溶液、水及食盐水的体积均为60mL，然后将有机相直接旋干，获得如下式所示的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，经计算产率为94％；
(2)将5mmol 2-亚甲基-1-萘满酮与0.5mmol三氟甲磺酸锌加入到反应管中，通过双排管抽气换氮气三次，然后加入15mL甲苯，最后加入15mmol步骤(1)中获得的叔丁基二甲硅基保护的双烯体，在170℃下反应10小时，反应结束后，将体系冷却至室温，然后旋转蒸发出甲苯，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色固状的1-萘满酮螺环双烯，经计算产率为85％，经HPLC检测产品纯度为98％。
试验例
试验例1核磁共振氢谱测试
对实施例1中获得的1-萘满酮螺环双烯进行核磁共振氢谱测试，结果如图1中所示：1H NMR(CDCl3),δ:8.08(d,1H,J＝7.6),7.49(m,1H,4-H,J＝8),7.24-7.35(m,2H,3-H,5-H),5.70-6.08(m,4H,8-H,9-H,10-H,11-H),1.91-3.14(m,6H,1-H,2-H,7-H)。
试验例2核磁共振碳谱测试
对实施例1中获得的1-萘满酮螺环双烯进行核磁共振碳谱测试，结果如图2中所示：13C NMR(CDCl3),δ:200.4(1C,1-C),143.3(1C,5-C),45.8(1C,2-C),31.7(1C,11-C),29.9(1C,3-C),25.2(1C,4-C),122.6-133.2(9C,6-10-C,12-15-C)。
试验例2红外光谱试
对实施例1中获得的1-萘满酮螺环双烯进行红外光谱测试，结果如图3中所示：IR:υ(cm-1):3029(Ar-H),2932,2855(CH2),1600(C＝C共轭),1683(C＝O),1341,1451(CH2)。
由上述各个测试的相关数据可以得知，本发明已经成功制备得到了1-萘满酮螺环双烯。
根据上述说明书的揭示，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-丁烯醛、叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺加入到二氯甲烷中反应，获得含有中间体1的反应体系，其中中间体1如下式(2)所示：
其中，2-丁烯醛与叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯的摩尔比为2-丁烯醛：叔丁二甲硅基三氟甲磺酸酯＝1：1～1.3，
三乙胺与2-丁烯醛的摩尔比为三乙胺：2-丁烯醛＝1～3：1，
二氯甲烷的添加量为使得二氯甲烷的体积用量与2-丁烯醛的摩尔量之比为二氯甲烷：2-丁烯醛＝3ml:10-3mol；
(2)将2-亚甲基-1-萘满酮与三氟甲磺酸锌加入到反应容器中，在惰性气体保护下，加入芳香烃溶剂，再向反应容器中加入步骤(1)中获得的中间体1进行反应，获得含有1-萘满酮螺环双烯的反应体系，其中1-萘满酮螺环双烯如下式所示：
其中2-亚甲基-1-萘满酮与中间体1摩尔比为2-亚甲基-1-萘满酮：中间体1＝1:2～3，
2-亚甲基-1-萘满酮与三氟甲磺酸锌的摩尔比为2-亚甲基-1-萘满酮：三氟甲磺酸锌＝1:0.05～0.2，
所述芳香烃溶剂的添加量为使得芳香烃溶剂的体积用量与2-亚甲基-1-萘满酮的摩尔量之比为芳香烃溶剂：2-亚甲基-1-萘满酮＝3ml:10-3mol。
2.根据权利要求1所述的制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述惰性气体为氮气，所述芳香烃溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，体系的反应温度为45～60℃，体系的反应时间为36～48小时。
4.根据权利要求1所述的制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，对获得的含有中间体1的反应体系进行如下处理：向获得的含有中间体1的反应体系中加入碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，获得中间体1。
5.根据权利要求1所述的制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，加入步骤(1)中获得的中间体1后，体系在130～170℃下进行反应，体系的反应时间为10～16小时。
6.根据权利要求1所述的制备1-萘满酮螺环双烯的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，将获得含有1-萘满酮螺环双烯的反应体系进行下述处理：反应结束后，将体系冷却至室温，冷却至室温后，去除芳香烃溶剂，之后，采用柱层析进行纯化，获得1-萘满酮螺环双烯，柱层析时采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝20:1。
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