CN109369678A - 一种天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种天然产物异构体(‑)‑6‑epi‑Porantheridine的新合成方法。本发明以已知式1化合物为起始原料，通过叔丁基羰基保护，路易斯酸催化的不对称加成反应，Wacker氧化反应以及关环反应等一系列反应来合成目标分子。本发明整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂，原料廉价易得，可大大降低合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物中间体的合成方法，具体地指一种天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法。
背景技术
三环生物碱(-)-Porantheridine于1972年由j.a.Lamberton和同事从澳大利亚的bush Poranthera corymbosa中分离出来。它的绝对构型由X射线分析确定，并由d.Comins和h.Huong于1993年完成确定的不对称合成。
生物碱由于具有良好的生物活性和复杂的结构一直是生物学家、药学家和有机合成化学家追求的目标。Porantheridine生物碱是一种结构较为复杂的天然产物分子。因此，自从天然产物被分离出来以后，它们一直成为对人们强有吸引力的合成目标。到现在为止，世界上已有多个小组报道了对Porantheridine的合成研究报道。目前文献报道的合成天然产物的方法主要有：
(1)Goessinger等人于1980年发表在Tetrahedron Letters上的题为Stereoselektive synthese von(±)-Porantheridine的研究论文；(2)Comins, DanielL.等人于1993年发表于Journal of the American Chemical Society上的题为Asymmetric Synthesis of(-)-Porantheridine的研究论文；(3)David,Marc等人于1999年发表在The Journal of Organic Chemistry上的题为Efficient total synthesis ofenantiopure (-)-porantheridine的研究论文；(4)Takahata,Hiroki等人于2006年发表在Organic and Biomolecular Chemistry上的题为A new route to trans-2,6-disubstituted piperidine-related alkaloids using a novel C2-symmetric 2,6-diallylpiperidine carboxylic acid methyl ester的研究论文；(5)Bates,Roderick W等人于2009年发表在Journal ofOrganic Chemistry上的题为Aformal synthesisofporantheridine and an epimer； (6)2010年，Pierre Sancibrao等人在J.Org.Chem.上的题为Synthetic Approaches to Racemic Porantheridine and 8-Epihalosaline viaa Nitroso Diels-Alder Cycloaddition/Ring-Rearrangement Metathesis Sequence的研究论文；(7)2013年Guillaume Vincent等人在Chem.Eur.J.上发表的题为Stereodivergent Synthesis of Piperidine Alkaloids by Ring-RearrangementMetathesis/Reductive Lactam Alkylation ofNitroso Diels–Alder Cycloadducts的研究论文；(8)2017年，RoderickW.Bates 等在Tetrahedron Letters上发表的题为Synthesisof the sedum and related alkaloids:Apersonalperspective的研究论文。
仔细分析现有技术中的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine 的合成方法。
本发明旨在提供一条全新的合成路线，本发明以已知式1化合物为起始原料，通过叔丁基羰基保护，羰基还原反应，路易斯酸催化的不对称加成反应，Pd(Ⅱ)催化Wacker氧化反应以及关环反应等一系列反应来合成目标分子。本发明整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂，原料廉价易得，可大大降低合成成本。
本发明是通过以下步骤实现的：参照说明书附图1。
1)由和戊-4-烯-1-基溴化镁反应得到
2)对进行叔丁氧羰基保护反应，得到
3)在-78℃的温度下，以二氯甲烷作为溶剂，用二异丁基氢化铝还原0.5～1小时，得到
4)以甲醇作为溶剂，在对甲苯磺酸吡啶的催化作用下，反应得到
5)在0℃，以三氟甲磺酸钪作为路易斯酸，乙腈作溶剂，通过不对称加成反应，得到
6)用硼氢化钠选择性还原可得到
7)在室温、氧气存在以及氯化钯及氯化亚铜催化条件下，用N，N-二甲基甲酰胺/水按比例10:1混合作溶剂，进行Wacker 氧化反应，可得
8)在0℃，三氟乙酸的条件下，以二氯甲烷作溶剂，进行脱Boc以及关环反应得到即得(-)-6-epi-Porantheridine。所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤1) 中，反应的条件为：在0℃以及氮气的保护下，向式1化合物的四氢呋喃溶液中滴加甲基溴化镁，溶液变为白色，搅拌15分钟后，升至室温并在室温下搅拌0.5小时，再次冷却至0℃，并在0℃条件下将戊-4-烯-1-基溴化镁缓慢滴加至上述溶液中，升至室温搅拌反应12小时后，0℃条件下加入氰基硼氢化钠并注射冰乙酸，在室温下反应45 分钟后分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤2) 中，叔丁氧羰基保护反应的条件为：在室温及氮气的保护下，把式2 化合物溶解在四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶并搅拌0.5小时后，0℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，室温下反应24小时后，经过分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，步骤3) 中，羰基还原的条件为：在室温以及氮气的保护下，式3化合物溶于二氯甲烷溶液中，然后降温至-78℃并在此温度条件下，将二异丁基氢化铝缓慢滴入到该溶液中，并在-78℃下反应0.5～1小时后，经过分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤4) 中，在室温以及氮气的保护下，将溶于甲醇中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶，在室温下反应0.5小时后，分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤5) 中，在室温以及氮气的保护下，将及溶于乙腈溶液中，搅拌均匀后，在0℃条件下滴加三氟甲磺酸钪乙腈溶液到上述混合物中，并在室温下反应1～1.5小时后，分离提纯得到式7化合物；
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤6) 中，在室温以及氮气的保护下，将溶于甲醇，然后冷却至0℃并在该温度下加入硼氢化钠，室温条件下反应0.5小时后，分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤7) 中，将溶于N，N-二甲基甲酰胺/水为10:1的溶液，然后加入氯化钯和氯化亚铜，在室温及充满氧气的条件下反应24小时后，过滤，分离提纯得到
所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法：步骤8) 中，将溶解在二氯甲烷溶液中，冷却至0℃并在该温度条件下缓慢滴加三氟乙酸，在室温条件下反应2小时后，分离提纯得到(-)-6-epi-Porantheridine。
本发明的有益效果
1、整个合成路线的设计独特新颖，得到(-)-6-epi-Porantheridine单一选择性合成，速率快，副反应相对少，产品收率高；
2、路线中利用的是常规的化学试剂，原料和试剂廉价易得，能够大幅降低生产成本；
3、合成路线设计简单合理，操作工艺简便，其反应过程反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如说明书附图1所示。
1)式2化合物的合成：
在0℃以及氮气的保护下，向式1化合物(5.06g，44.76mmol) 的四氢呋喃(210mL)溶液中滴加甲基溴化镁(47.4mL)，溶液变为白色浑浊，恢复至室温并在室温条件下搅拌30分钟后，再次冷却至 0℃并在此温度下滴加戊-4-烯-1-基溴化镁(70.6mL)，然后在室温条件下搅拌12个小时后；向混合体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液(40 mL)，用乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:60)分离提纯后得到白色液体，即式2化合物(5.32g，71％)。
2)式3化合物的合成
在室温及氮气的保护下，把式2化合物(2.26g,13.52mmol)溶解在四氢呋喃(65mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.65g,13.52mmol)，搅拌30分钟后，在0℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯(1.17mL,5.10 mmol)。向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯 (3×80mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:9)分离提纯得到黄色油状液体，即式3化合物(3.40g,94％)。
3)式4化合物的合成
在室温以及氮气的保护下，将式3化合物(0.7g,2.62mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液冷却至-78℃，然后缓慢滴加1.5M的二异丁基氢化铝(4.4mL)，并在此温度条件下反应0.5～1个小时，随后加入甲醇(5mL)并在-78℃条件下继续搅拌15分钟，然后加入酒石酸钾钠饱和溶液(10mL)，升至至室温并在室温条件下搅拌1小时，得到的混合体系用二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离提纯得到无色油状液体，即式4化合物((0.63g,89％)。
4)式5化合物的合成
在室温及氮气的保护下，把式4化合物(1.75g,6.50mmmol) 溶解在甲醇(31mL)中，0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶(0.33g,1.3 mmol)，然后在室温条件下反应3小时。向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(40mL)，用二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：40)分离提纯得到无色油状液体，即式5化合物(1.48g, 80％yield)。
5)式7化合物的合成
在室温以及氮气的保护下，将式5化合物(0.1g,0.35mmol) 溶于乙腈溶液(1.8mL)中，冷却至0℃，并在0℃下加入经文献报道的烯醇硅醚式6化合物(3equiv,1.06mmol)，搅拌15分钟后，在 0℃加入三氟甲磺酸钪(35mg,0.08mmol)，滴加完毕后，在同一温度下搅拌1小时后，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应。淬灭后得到的混合体系用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:30)分离纯化得到无色液体式7化合物(102mg,86％yield)。
6)式8化合物的合成
在室温以及氮气的保护下，将式7化合物(1.25mg,3.71mmol) 溶于甲醇溶液(21mL)中，冷却至0℃，并在0℃下加入硼氢化钠固体(0.51g,13.36mmo)，然后在室温下搅拌30分钟后，向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(10mL)，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离提纯得到无色油状液体，即式8化合物(124mg,82％yield)。
7)式9化合物的合成
在室温以及氧气保护条件下，式8化合物(135mg,0.40mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺/水(10:1)的溶液(7.7mL)中，然后加入氯化钯(29mg,0.16mmol)及氯化亚铜(7.69g，77.65mmol)，室温条件下反应24小时后，用二氯甲烷(3×40mL)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)分离提纯得到无色透明液体，即式9化合物(121 mg,85％)。
8)(-)-6-epi-Porantheridine合成
在室温以及氧气保护条件下，取式8化合物(58mg,0.16mmol) 溶于二氯甲烷溶液((8mL)中，在0℃条件下缓慢滴加三氟乙酸(1.2 mL)，在室温条件下搅拌2小时后，用真空旋转蒸发仪旋掉混合体系中的不稳定物，剩余混合体系中加入20mL碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并所得到的有机相，先利用硅藻土过滤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1： 10)分离提纯得到无色液体，即(-)-6-epi-Porantheridine(34mg,89％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)由和戊-4-烯-1-基溴化镁反应得到
2)对进行叔丁氧羰基保护反应，得到
3)在-78℃的温度下，以二氯甲烷作为溶剂，用二异丁基氢化铝还原0.5～1小时，得到
4)以甲醇作为溶剂，在对甲苯磺酸吡啶的催化作用下，反应得到
5)在0℃，以三氟甲磺酸钪作为路易斯酸，乙腈作溶剂，通过不对称加成反应，得到
6)用硼氢化钠选择性还原得到
7)在室温、氧气存在以及氯化钯及氯化亚铜催化条件下，用N，N-二甲基甲酰胺/水按比例10:1混合作溶剂，进行Wacker氧化反应，得
8)在0℃，三氟乙酸的条件下，以二氯甲烷作溶剂，进行脱Boc以及关环反应得到即得(-)-6-epi-Porantheridine。
2.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应的条件为：在0℃以及氮气的保护下，向的四氢呋喃溶液中滴加甲基溴化镁，溶液变为白色，搅拌15分钟后，升至室温并在室温下搅拌0.5小时，再次冷却至0℃，并在0℃条件下将戊-4-烯-1-基溴化镁缓慢滴加至上述溶液中，升至室温搅拌反应12小时后，0℃条件下加入氰基硼氢化钠并注射冰乙酸，在室温下反应45分钟后分离提纯得到
3.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤2)中，叔丁氧羰基保护反应的条件为：在室温及氮气的保护下，把溶解在四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶并搅拌0.5小时后，0℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，室温下反应24小时后，经过分离提纯得到
4.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤3)中，羰基还原的条件为：在室温以及氮气的保护下，溶于二氯甲烷溶液中，然后降温至-78℃并在此温度条件下，将二异丁基氢化铝缓慢滴入到该溶液中，并在-78℃下反应0.5～1小时后，经过分离提纯得到
5.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤4)中，在室温以及氮气的保护下，将溶于甲醇中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶，在室温下反应0.5小时后，分离提纯得到
6.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤5)中，在室温以及氮气的保护下，将及溶于乙腈溶液中，搅拌均匀后，在0℃条件下滴加三氟甲磺酸钪乙腈溶液到上述混合物中，并在室温下反应1～1.5小时后，分离提纯得到
7.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤6)中，在室温以及氮气的保护下，将溶于甲醇，然后冷却至0℃并在该温度下加入硼氢化钠，室温条件下反应0.5小时后，分离提纯得到
8.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤7)中，将溶于N，N-二甲基甲酰胺/水为10:1的溶液，然后加入氯化钯和氯化亚铜，在室温及充满氧气的条件下反应24小时后，过滤，分离提纯得到
9.根据权利要求1所述的天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的新合成方法，其特征在于：步骤8)中，将溶解在二氯甲烷溶液中，冷却至0℃并在该温度条件下缓慢滴加三氟乙酸，在室温条件下反应2小时后，分离提纯得到(-)-6-epi-Porantheridine。
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