CN105294725A - 一种不对称合成天然产物Aculeatins A,B,D以及6-epi-Aculeatin D的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种不对称合成天然产物Aculeatins？A,B,D以及6-epi-Aculeatin？D的方法。本发明涉及一种由乙酰乙酸甲酯和十四醇为起始原料，经过Mukaiyama？Aldol，羰基还原，丙叉保护，构建weinreb？amide，亲核加成，脱TBS,PIFA氧化完成了天然产物Aculeatins？A,B,D,以及6-epi-Aculeatin？D的合成。该合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产物构型单一，高效地完成了天然产物Aculeatins？A,B,D,以及6-epi-Aculeatin？D的全合成。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法。
背景技术
2000年，Aculeatins作为一种新型的螺环类天然产物，被Heilmann和他的同事从粉末状的Amomunaculeatum中成功提取出来。Aculeatins的化学结构式如下所示：
这种植物被用于巴布亚新几内亚的民族医药中，用于治疗发烧和疟疾。借助广泛的2D-NMR实验,AculeatinsA-C的结构被确定为1,7-dioxadispiro[5.1.5.2]-pentadecane螺环架构。不久,AculeatinD(3)被添加到这个家庭，并被报道具有非常高的细胞毒性、抗菌和抗原生动物活性。2007年,Kinghorn等人报道了Aculeatols相关代谢物的成功分离Aculeatols；其与AculeatinsA或B结构大体相同只是C(9)位被羟基化，或者侧链有所不同。随后,分别被命名为AculeatinsF和E的化合物的分离,被同一个课题组报道。这其中的一些化合物凭借对亚显微结构的抑制作用显现出有效的抗疟活性,尤其是对恶性疟原虫K1、此外还对体外人类细胞株有低细胞毒性。AculeatinA在体内中空纤维化验中对MCF-7细胞株的选择性毒性已经被报道。
目前，已报导的合成Aculeatins的方法有多种，Wong和他的同事报道了外消旋的AculeatinA(1)以及其异构体AculeatinB(2)的首次全合成。其中，核心的三环系统的构建通过一步phenoloxidativespirocyclization来实现.。该构建方法的出现在以后Aculeatins的合成中几乎成为后期构建三环结构的必用方法。2005年，Bulger和他的同事报道了外消旋的AculeatinD的首次全合成，并证实了其结构和立体化学。AculeatinsA,BandD的完整结构配置被Falomir的小组通过多次的不对称烷基化成功确定，并且发现了AculeatinsA和B在结构上的转化关系。但是已报道的合成天然产物Aculeatins的路线设计和方法，合成路线都比较长，并且大多存在光学纯度低、收率低、副反应多、反应试剂昂贵等问题。
发明内容
本发明针对现有技术中的问题，提供了一种反应条件温和、产率高、副反应相对少，操作简便，原料廉价易得，成本低的合成AculeatinsA,B,D,以及6-epi-AculeatinD的方法。
本发明采用如下技术方案：
本发明的不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法的合成路线如下：
目标分子式的合成是这样实现的：以乙酰乙酸甲酯和十四醇为原料，分别做成烯醇硅醚和十四醛之后，经一步MukaiyamaAldol反应得到化合物10，从而实现第一个手性羟基的构建。紧接着，借助第一个手性羟基的诱导，经过一步还原得到顺势的9a和反式的9b，从而实现第二个手性羟基的构建。然后上丙叉保护，构建weinreb酰胺8a，化合物8a与化合物13经一步亲核加成反应得到化合物7a，化合物7a经Pd/C还原后得到化合物14a，14a脱去硅保护基经PIFA氧化得到终产物AculeatinA和AculeatinB,9b经上述相同的合成方法可以得到化合物14b，脱去14b的硅保护基然后经PIFA氧化得到终产物AculeatinD和epi-AculeatinD。
本发明的不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法的具体步骤如下：
(1)氮气保护下，乙酰乙酸甲酯(0.92mL,8.5mmol)溶解在正己烷(40mL)中，在三乙胺(3.5mL,25.5mmol)碱性条件下加入三甲基氯硅烷(2.2mL,25.5mmol)，0℃搅拌过夜，反应完全后，经砂芯漏斗过滤得到的产物(4g,21.2mmol)再溶解在四氢呋喃(70mL)中，加入二异丙基氨基锂(31.8mmol)搅拌，然后加入三甲基氯硅烷(5.51mL,63.7mmol)，反应45Min后，用脱脂棉过滤得到淡黄色液体烯醇硅醚；
(2)氮气保护下，将草酰氯(1.33mL,13.98mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至-78℃，滴加溶解在二氯甲烷(5mL)中的二甲基亚砜(1.99mL,27.96mmol)，搅拌；然后逐滴加入溶于二氯甲烷(15mL)中的十四醇(1g,4.66mmol)，搅拌，反应完全后，加入三乙胺(4.53mL,32.62mmol)，搅拌完全后加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到淡黄的固体十四醛(0.79g,80％)；
(3)氮气保护下，将S-1,1'-联-2-萘酚(0.14g,0.48mmol)溶解在四氢呋喃中，加入(1.06g)分子筛，搅拌均匀后，在室温下滴加四异丙醇钛(0.07mL,0.24mmol)，搅拌，一小时后在-78℃逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的十四醛(0.64g,3.03mmol)，搅拌30分钟，再逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的烯醇硅醚(2.37g,9.09mmol)，反应2小时后移至室温，继续搅拌十六个小时，-78℃加入三氟乙酸(1.21mL)淬灭，升至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到化合物10(2.58g,90％)；
(4)氮气保护下，将式10(1.22g,3.88mmol)化合物溶解到无水甲醇-无水四氢呋喃(1:1v/v，24mL)中，冷却到-78℃，缓慢滴加四异丙醇钛(1.72mL,5.82mmol)，反应30分钟后，加入硼氢化钠(0.293g,7.76mmol)，再搅拌六个小时后，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到式9a化合物(0.88g,71％)；
(5)室温下，四甲基三醋酸氧基硼氢化铵(210mg,0.8mmol,5.0equiv)加入到乙腈-乙酸(1:1v/v，1.4mL)中。10分钟后冷却到-25℃，化合物10(50mg,0.16mmol)的乙腈(0.4mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌2小时候，升温至0℃继续搅拌3小时，加入酒石酸钾钠的水溶液淬灭，然后倒入乙酸乙酯中，分别用饱和碳酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析分离得到式9b化合物(40.5mg,80％)；
(6)氮气保护下，在0℃化合物9a(0.75g,2.377mmol)被溶解到2,2-二甲氧基丙烷-二氯甲烷的混合溶剂(1:1v/v，10mL)中，然后加入樟脑磺酸(ca.55mg)。3小时后，用饱和碳酸氢钠(20ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到丙叉保护的前体化合物(0.80g,94％)。
氮气保护下，在-20℃，丙叉保护的前体化合物(0.3g,0.84mmol)和N,O-二甲基羟铵盐酸盐(0.115g,1.18mmol)被溶解在四氢呋喃(8.5mL)中，然后缓缓加入iso-propylmagnesiumchloride(1.17mL,2.36mmol,2MinTHF)，在-20℃反应2小时后，升温至0℃，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物8a(0.236g,72.7％)；
(7)氮气保护下，在0℃，60％的氢化钠(0.98g,24.5mmol)被加入到对羟基苯甲醛(2g,16.36mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，30分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.62g,49.08mmol)，再搅拌三十分钟，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(3.78g，98％)；
氮气保护下，在0℃，三苯基膦(11.33g,43.2mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液慢慢滴加到四溴化碳(7.16g,21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应30分钟后，慢慢滴加化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(2.55g,10.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，继续反应2个小时后，在0℃加入甲醇(6.5mL)，再在室温反应30分钟后，浓缩，用旋转蒸发仪浓缩后得到化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g，79％)；
氮气保护下，化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g,8.54mmol)被溶解到干燥的四氢呋喃(43mL)中，冷却至-78℃，然后缓慢的滴加丁基锂(2.5Minhexanes，10.25mL,25.6mmol)，滴加完反应1小时后，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物13(1.78g，90％)；
(8)氮气保护下，在–78℃，丁基锂(2.35mL,2.5Msolutioninhexane,5.87mmol)滴加到化合物13(1.048g,4.515mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中。搅拌5分钟后，升温至0℃，搅拌30min后，重新降温至–78℃，缓慢滴加化合物8a(0.87g,2.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完后，重新升温至0℃，继续搅拌1小时后，加入水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得化合物7a(0.97g,77％)；
(9)氮气保护下，Pd/C(ca.24mg)被加入到化合物7a(0.3g,0.54mmol)的乙酸乙酯(12ml)溶液中，之后反应瓶用循环水泵抽气，再灌入氢气，连续操作三次后，用氢气保护，搅拌16个小时，反应完全之后，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，柱层析分离得到化合物14a(0.283g,94％)；
(10)在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14a(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃(8.6ml)溶液中，搅拌15分钟后，加水(2ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.35g,0.75mmol)溶解在丙酮-水(9:1v/v，25mL)中，然后每隔一个小时加一次[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.325g,0.615mmol)，共加四次，之后在室温下避光，反应过夜，饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物AculeatinA(0.196g)和AculeatinB(0.039g)；
(11)与合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步骤相同，化合物9b经相同的合成路线可以得到化合物14b，在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14b(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟后，加水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱层析分离得到化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；将化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(300mg,0.585mmol)溶解在丙酮-水(10:1v/v，10mL)中，搅拌均匀，降温至0℃，然后加入PIFA(750mg,1.47mmol)，继续搅拌15分钟，薄层色谱检测，原料反应完后加入硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后柱层析分离得到6-epi-AculeatinD(极性较小，79mg,)和AculeatinD(极性较大，61mg)，均为无色油状物。
本发明的积极效果如下：
本合成路线设计思路新颖独特，最突出的特点在于简便高效的完成了天然产物AculeatinsA,B,D,以及6-epi-AculeatinD的全合成。Aculeatins及其衍生物的合成设计，不可避免的要考虑怎样设计并成功构建立体选择性的三螺环系统，一种快速有效的Aculeatins的仿生合成路径包含一步常规的苯酚结构(如下式中的前体5或6)的双电子氧化(通过PIFA)紧跟着发生分子内的环化，从而一步实现从链状前体到三环母核系统的转化。
传统做法当中，关于Aculeatins的合成通常是线性的，通过几步不对称的aldol反应或者手性烷基化来构建各个手性中心，然后通过一步对3,5-syn-oranti-diolketone的phenolicoxidation来构建二氧杂螺环，如：(1)AhmedKamal等人于2009年发表在Tetrahedron:Asymmetry20(2009),p2861–2865题为TotalsynthesisofaculeatinsAandBfrom(S)-malicacid的学术论文；(2)YenamandraVenkateswarlu等人于2008年发表在Tetrahedron:Asymmetry19(2008),p1509–1513上的题为TotalsynthesisofaculeatinsAandBfromD-glucose的学术论文；(3)MiguelCarda等人于2005年发表在TetrahedronLetters46(2005),p8407–8410上的题为EnantioselectivesynthesisandabsoluteconfigurationsofaculeatinsAandB的学术论文；(4)EvaFalomir等人于2006年发表在Tetrahedron62(2006),p9641–9649上的题为EnantioselectivesynthesisandabsoluteconfigurationsofaculeatinsA,B,D,and6-epi-aculeatinD的学术论文；(5)S.Chandrasekhar等人于2007年发表在TetrahedronLetters48(2007),p4683–4685上的题为TotalsynthesisofaculeatinsAandBviaatetheredoxa-Michaelapproach的学术论文；(6)YikangWu等人于2008年发表在J.Org.Chem.2008,73,p7310–7316上的题为AChironApproachtotheTotalSynthesisof(+)-AculeatinD的学术论文等。但是，传统的做法往往不同程度地存在以下缺点：(1)所设计的反应步骤复杂冗长，有些反应甚至产率很低；(2)关键反应所选用的反应试剂价格昂贵，代价很高，如上述S.Chandrasekhar的工作；(3)所采用的策略得到的链状前体的光学纯度低，且构建手性中心的策略复杂繁琐。
我们所设计的合成路径中，第一步使烯醇硅醚与十四醛进行不对称的MukaiyamaAldol反应，顺利的构建出了第一个羟基手性，且产物光学纯度高(ee值>97％)。借助第一个手性羟基，通过羟基诱导还原，成功的构建了第二个手性羟基，至此，仅仅两步反应就已经成功的构建了合成Aculeatins所需的链状前体的两个手性羟基，而且产率高，光学纯度也高。之后，只需进行5步简单的常规反应就可顺利得到前面所述的链状前体，同样，所采用的反应产率高，操作简便。得到前提之后，只需用PIFA进行一步氧化反应，就可顺利的到目标产物。
该合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产物构型单一，高效地完成了天然产物AculeatinsA,B,D,以及6-epi-AculeatinD的全合成。
具体实施方式
为了使本发明更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所用试剂均为常规试剂
本发明所用分子筛购自国药集团化学试剂有限公司，型号为钠-A型。
实施例1
1.式11化合物的合成
氮气保护下，乙酰乙酸甲酯(0.92mL,8.5mmol)溶解在正己烷(40mL)中，在三乙胺(3.5mL,25.5mmol)碱性条件下加入三甲基氯硅烷(2.2mL,25.5mmol)，0℃搅拌过夜，经砂芯漏斗过滤得到的产物(4g,21.2mmol)再溶解在四氢呋喃(70mL)中，加入二异丙基氨基锂(31.8mmol)搅拌，然后加入三甲基氯硅烷(5.51mL,63.7mmol)，反应45Min后，经脱脂棉过滤得到淡黄色液体烯醇硅醚。
2.式12化合物的合成
氮气保护下，将草酰氯(1.33mL,13.98mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至-78℃，滴加溶解在二氯甲烷(5mL)中的二甲基亚砜(1.99mL,27.96mmol)，搅拌；然后逐滴加入溶于二氯甲烷(15mL)中的十四醇(1g,4.66mmol)，搅拌，反应完全后，加入三乙胺(4.53mL,32.62mmol)，搅拌10Min后加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到淡黄的固体十四醛(0.79g,80％)。
3.式10化合物的合成
氮气保护下，将S-1,1'-联-2-萘酚(0.14g,0.48mmol)溶解在四氢呋喃中，加入(1.06g)分子筛，搅拌均匀后，在室温下滴加四异丙醇钛(0.07mL,0.24mmol)，搅拌，一小时后在-78℃逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的十四醛(0.64g,3.03mmol)，搅拌30分钟，再逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的烯醇硅醚(2.37g,9.09mmol)，反应2小时后移至室温，继续搅拌十六个小时，-78℃加入三氟乙酸(1.21mL)淬灭，升至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物10(2.58g,90％)。
4.式9a化合物的合成
氮气保护下，将式10(1.22g,3.88mmol)化合物溶解到无水甲醇-无水四氢呋喃(1:1v/v，24mL)中，冷却到-78℃，缓慢滴加四异丙醇钛(1.72mL,5.82mmol)，反应30分钟后，加入硼氢化钠(0.293g,7.76mmol)，再搅拌六个小时后，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到式9a化合物(0.88g,71％)。
5.式9b化合物的合成
室温下，四甲基三醋酸氧基硼氢化铵(210mg,0.8mmol,5.0equiv)加入到乙腈-乙酸(1:1v/v，1.4mL)中。10分钟后冷却到-25℃，化合物10(50mg,0.16mmol)的乙腈(0.4mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌2小时候，升温至0℃继续搅拌3小时，加入酒石酸钾钠的水溶液淬灭，然后倒入乙酸乙酯中，分别用饱和碳酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析分离得到式9b化合物(40.5mg,80％)。
6.式8a化合物的合成
氮气保护下，在0℃化合物9(0.75g,2.377mmol)被溶解到2,2-二甲氧基丙烷-二氯甲烷的混合溶剂(1:1v/v，10mL)中，然后加入樟脑磺酸(ca.55mg)。3小时后，用饱和碳酸氢钠(20ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到丙叉保护的前体化合物(0.80g,94％)。
氮气保护下，在-20℃，丙叉保护的前体化合物(0.3g,0.84mmol)和N,O-二甲基羟铵盐酸盐(0.115g,1.18mmol)被溶解在四氢呋喃(8.5mL)中，然后缓缓加入iso-propylmagnesiumchloride(1.17mL,2.36mmol,2MinTHF)，在-20℃反应2小时后，升温至0℃，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物8a(0.236g,72.7％)。
7.式7a化合物的合成
氮气保护下，在–78℃，丁基锂(2.35mL,2.5Msolutioninhexane,5.87mmol)滴加到化合物13(1.048g,4.515mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中。搅拌5分钟后，升温至0℃，搅拌30min后，重新降温至–78℃，缓慢滴加化合物8(0.87g,2.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完后，重新升温至0℃，继续搅拌1小时后，加入水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得化合物7a(0.97g,77％)。
8.式13化合物的合成
氮气保护下，在0℃，60％的氢化钠(0.98g,24.5mmol)被加入到对羟基苯甲醛(2g,16.36mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，30分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.62g,49.08mmol)，再搅拌三十分钟，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(3.78g，98％)；
氮气保护下，在0℃，三苯基膦(11.33g,43.2mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液慢慢滴加到四溴化碳(7.16g,21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应30分钟后，慢慢滴加化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(2.55g,10.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，继续反应2个小时后，在0℃加入甲醇(6.5mL)，再在室温反应30分钟后，浓缩，用旋转蒸发仪浓缩后得到化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g，79％)；
氮气保护下，化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g,8.54mmol)被溶解到干燥的四氢呋喃(43mL)中，冷却至-78℃，然后缓慢的滴加丁基锂(2.5Minhexanes，10.25mL,25.6mmol)，滴加完反应1小时后，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物13(1.78g，90％)。
9.式14a化合物的合成
氮气保护下，Pd/C(ca.24mg)被加入到化合物7(0.3g,0.54mmol)的乙酸乙酯(12ml)溶液中，之后反应瓶用循环水泵抽气，再灌入氢气，连续操作三次后，用氢气保护，搅拌16个小时，反应完全之后，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，柱层析分离得到化合物14a(0.283g,94％)。
10.AculeatinA和AculeatinB的合成
在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14a(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃(8.6ml)溶液中，搅拌15分钟后，加水(2ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.35g,0.75mmol)溶解在丙酮和水的混合溶液(9:1)中，然后每隔一个小时加一次[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.325g,0.615mmol)，共加四次，之后在室温下避光，反应过夜，饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物AculeatinA(0.196g)和AculeatinB(0.039g)。
11.6-epi-AculeatinD和AculeatinD的合成
与合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步骤相同，化合物9b经相同的合成路线可以得到化合物14b，在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14b(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟后，加水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱层析分离得到化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；将化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(300mg,0.585mmol)溶解在丙酮-水(10:1v/v，10mL)中，搅拌均匀，降温至0℃，然后加入PIFA(750mg,1.47mmol)，继续搅拌15分钟，薄层色谱检测，原料反应完后加入硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后柱层析分离得到6-epi-AculeatinD(极性较小，79mg,)和AculeatinD(极性较大，61mg)，均为无色油状物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法，其特征在于：所述方法的合成路线如下：
以乙酰乙酸甲酯和十四醇为原料，分别得到烯醇硅醚和十四醛后，经过MukaiyamaAldol得到前体化合物10，然后进行羰基还原，经过丙叉保护，分别得到化合物9a和9b，再分别经过构建weinrebanide，亲核加成，脱TBS,PIFA氧化后，由前体化合物9a反应可以得到终产物AculeatinsA,B，由前体化合物9b反应可以得到终产物AculeatinsD,以及6-epi-AculeatinD。
2.如权利要求1所述的不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)氮气保护下，乙酰乙酸甲酯溶解在正己烷中，在三乙胺碱性条件下加入三甲基氯硅烷，0℃搅拌过夜，反应完全后，经砂芯漏斗过滤得到的产物再溶解在四氢呋喃中，加入二异丙基氨基锂搅拌，然后加入三甲基氯硅烷，反应45Min后，用脱脂棉过滤得到淡黄色液体烯醇硅醚；
(2)氮气保护下，将草酰氯溶于二氯甲烷中，冷却至-78℃，滴加溶解在二氯甲烷中的二甲基亚砜，搅拌；然后逐滴加入溶于二氯甲烷中的十四醇，搅拌，反应完全后，加入三乙胺，搅拌完全后加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到淡黄的固体十四醛；
(3)氮气保护下，将S-1,1'-联-2-萘酚溶解在四氢呋喃中，加入分子筛，搅拌均匀后，在室温下滴加四异丙醇钛，搅拌，一小时后在-78℃逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的十四醛，搅拌30分钟，再逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的烯醇硅醚，反应2小时后移至室温，继续搅拌十六个小时，-78℃加入三氟乙酸淬灭，升至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到化合物10；
(4)氮气保护下，将式10化合物溶解到无水甲醇-无水四氢呋喃中，冷却到-78℃，缓慢滴加四异丙醇钛，反应30分钟后，加入硼氢化钠，再搅拌六个小时后，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到式9a化合物；
(5)室温下，四甲基三醋酸氧基硼氢化铵加入到乙腈-乙酸中，10分钟后冷却到-25℃，化合物10的乙腈溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌2小时候，升温至0℃继续搅拌3小时，加入酒石酸钾钠的水溶液淬灭，然后倒入乙酸乙酯中，分别用饱和碳酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析分离得到式9b化合物；
(6)氮气保护下，在0℃化合物9a被溶解到2,2-二甲氧基丙烷-二氯甲烷的混合溶剂中，然后加入樟脑磺酸，3小时后，用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到丙叉保护的前体化合物；
氮气保护下，在-20℃，丙叉保护的前体化合物和N,O-二甲基羟铵盐酸盐被溶解在四氢呋喃中，然后缓缓加入iso-propylmagnesiumchloride，在-20℃反应2小时后，升温至0℃，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物8a；
(7)氮气保护下，在0℃，60％的氢化钠被加入到对羟基苯甲醛的四氢呋喃溶液中，30分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，再搅拌三十分钟，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde；
氮气保护下，在0℃，三苯基膦的二氯甲烷溶液慢慢滴加到四溴化碳的二氯甲烷溶液中，反应30分钟后，慢慢滴加化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde的二氯甲烷溶液，继续反应2个小时后，在0℃加入甲醇，再在室温反应30分钟后，浓缩，用旋转蒸发仪浓缩后得到化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane；
氮气保护下，化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane被溶解到干燥的四氢呋中，冷却至-78℃，然后缓慢的滴加丁基锂，滴加完反应1小时后，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物13；
(8)氮气保护下，在–78℃，丁基锂滴加到化合物13的四氢呋喃溶液中，搅拌5分钟后，升温至0℃，搅拌30min后，重新降温至–78℃，缓慢滴加化合物8a的四氢呋喃溶液，滴加完后，重新升温至0℃，继续搅拌1小时后，加入水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得化合物7a；
(9)氮气保护下，Pd/C被加入到化合物7a的乙酸乙酯溶液中，之后反应瓶用循环水泵抽气，再灌入氢气，连续操作三次后，用氢气保护，搅拌16个小时，反应完全之后，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，柱层析分离得到化合物14a；
(10)在0℃，四丁基氟化铵被加入到化合物14a的四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟后，加水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one；化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one溶解在丙酮-水中，然后每隔一个小时加一次[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，共加四次，之后在室温下避光，反应过夜，饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物AculeatinA和AculeatinB；
(11)与合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步骤相同，化合物9b经相同的合成路线可以得到化合物14b，在0℃，四丁基氟化铵被加入到化合物14b的四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟后，加水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱层析分离得到化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one；将化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one溶解在丙酮-水中，搅拌均匀，降温至0℃，然后加入PIFA，继续搅拌15分钟，薄层色谱检测，原料反应完后加入硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后柱层析分离得到6-epi-AculeatinD和AculeatinD，均为无色油状物。
3.如权利要求1所述的不对称合成天然产物AculeatinsA,B,D以及6-epi-AculeatinD的方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)氮气保护下，乙酰乙酸甲酯(0.92mL,8.5mmol)溶解在正己烷(40mL)中，在三乙胺(3.5mL,25.5mmol)碱性条件下加入三甲基氯硅烷(2.2mL,25.5mmol)，0℃搅拌过夜，反应完全后，经砂芯漏斗过滤得到的产物(4g,21.2mmol)再溶解在四氢呋喃(70mL)中，加入二异丙基氨基锂(31.8mmol)搅拌，然后加入三甲基氯硅烷(5.51mL,63.7mmol)，反应45Min后，用脱脂棉过滤得到淡黄色液体烯醇硅醚；
(2)氮气保护下，将草酰氯(1.33mL,13.98mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至-78℃，滴加溶解在二氯甲烷(5mL)中的二甲基亚砜(1.99mL,27.96mmol)，搅拌；然后逐滴加入溶于二氯甲烷(15mL)中的十四醇(1g,4.66mmol)，搅拌，反应完全后，加入三乙胺(4.53mL,32.62mmol)，搅拌完全后加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到淡黄的固体十四醛(0.79g,80％)；
(3)氮气保护下，将S-1,1'-联-2-萘酚(0.14g,0.48mmol)溶解在四氢呋喃中，加入分子筛，搅拌均匀后，在室温下滴加四异丙醇钛(0.07mL,0.24mmol)，搅拌，一小时后在-78℃逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的十四醛(0.64g,3.03mmol)，搅拌30分钟，再逐滴滴加溶解在四氢呋喃中的烯醇硅醚(2.37g,9.09mmol)，反应2小时后移至室温，继续搅拌十六个小时，-78℃加入三氟乙酸(1.21mL)淬灭，升至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在低压下浓缩后经柱层析分离得到化合物10(2.58g,90％)；
(4)氮气保护下，将式10(1.22g,3.88mmol)化合物溶解到无水甲醇-无水四氢呋喃(1:1v/v，24mL)中，冷却到-78℃，缓慢滴加四异丙醇钛(1.72mL,5.82mmol)，反应30分钟后，加入硼氢化钠(0.293g,7.76mmol)，再搅拌六个小时后，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到式9a化合物(0.88g,71％)；
(5)室温下，四甲基三醋酸氧基硼氢化铵(210mg,0.8mmol,5.0equiv)加入到乙腈-乙酸(1:1v/v，1.4mL)中，10分钟后冷却到-25℃，化合物10(50mg,0.16mmol)的乙腈(0.4mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌2小时候，升温至0℃继续搅拌3小时，加入酒石酸钾钠的水溶液淬灭，然后倒入乙酸乙酯中，分别用饱和碳酸钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，经柱层析分离得到式9b化合物(40.5mg,80％)；
(6)氮气保护下，在0℃化合物9a(0.75g,2.377mmol)被溶解到2,2-二甲氧基丙烷-二氯甲烷的混合溶剂(1:1v/v，10mL)中，然后加入樟脑磺酸(ca.55mg)，3小时后，用饱和碳酸氢钠(20ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到丙叉保护的前体化合物(0.80g,94％)；
氮气保护下，在-20℃，丙叉保护的前体化合物(0.3g,0.84mmol)和N,O-二甲基羟铵盐酸盐(0.115g,1.18mmol)被溶解在四氢呋喃(8.5mL)中，然后缓缓加入iso-propylmagnesiumchloride(1.17mL,2.36mmol,2MinTHF)，在-20℃反应2小时后，升温至0℃，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物8a(0.236g,72.7％)；
(7)氮气保护下，在0℃，60％的氢化钠(0.98g,24.5mmol)被加入到对羟基苯甲醛(2g,16.36mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，30分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.62g,49.08mmol)，再搅拌三十分钟，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(3.78g，98％)；
氮气保护下，在0℃，三苯基膦(11.33g,43.2mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液慢慢滴加到四溴化碳(7.16g,21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应30分钟后，慢慢滴加化合物4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(2.55g,10.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，继续反应2个小时后，在0℃加入甲醇(6.5mL)，再在室温反应30分钟后，浓缩，用旋转蒸发仪浓缩后得到化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g，79％)；
氮气保护下，化合物tert-butyl(4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane(3.33g,8.54mmol)被溶解到干燥的四氢呋喃(43mL)中，冷却至-78℃，然后缓慢的滴加丁基锂(2.5Minhexanes，10.25mL,25.6mmol)，滴加完反应1小时后，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得到化合物13(1.78g，90％)；
(8)氮气保护下，在–78℃，丁基锂(2.35mL,2.5Msolutioninhexane,5.87mmol)滴加到化合物13(1.048g,4.515mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中，搅拌5分钟后，升温至0℃，搅拌30min后，重新降温至–78℃，缓慢滴加化合物8a(0.87g,2.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完后，重新升温至0℃，继续搅拌1小时后，加入水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱色谱分离得化合物7a(0.97g,77％)；
(9)氮气保护下，Pd/C(ca.24mg)被加入到化合物7a(0.3g,0.54mmol)的乙酸乙酯(12ml)溶液中，之后反应瓶用循环水泵抽气，再灌入氢气，连续操作三次后，用氢气保护，搅拌16个小时，反应完全之后，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用旋转蒸发仪浓缩后，柱层析分离得到化合物14a(0.283g,94％)；
(10)在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14a(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃(8.6ml)溶液中，搅拌15分钟后，加水(2ml)淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；化合物1-(2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.35g,0.75mmol)溶解在丙酮-水(9:1v/v，25mL)中，然后每隔一个小时加一次[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.325g,0.615mmol)，共加四次，之后在室温下避光，反应过夜，饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩后经柱层析分离得到化合物AculeatinA(0.196g)和AculeatinB(0.039g)；
(11)与合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步骤相同，化合物9b经相同的合成路线可以得到化合物14b，在0℃，四丁基氟化铵(0.679mlofa1MsolutioninTHF,0.679mmol,3.0equiv)被加入到化合物14b(0.13g,0.226mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟后，加水淬灭，乙酸乙酯分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱层析分离得到化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0.1g,92％)；将化合物1-((4R,6S)-2,2-dimethyl-6-tridecyl-1,3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(300mg,0.585mmol)溶解在丙酮-水(10:1v/v，10mL)中，搅拌均匀，降温至0℃，然后加入PIFA(750mg,1.47mmol)，继续搅拌15分钟，薄层色谱检测，原料反应完后加入硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后柱层析分离得到6-epi-AculeatinD(极性较小，79mg,)和AculeatinD(极性较大，61mg)，均为无色油状物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160203 |