CN111094260B - 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途 - Google Patents

化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种式III化合物，还提供其用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途以及合成方法。本申请所述方法涉及的原料廉价易得，可制备出高光学纯度的(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮，避免了繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。

Description

化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药 中的用途
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到一类磺酰基取代的化合物及其合成，以及其用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)属于第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
布瓦西坦的合成文献及专利报道了多条合成路线，其中以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮作为关键手性中间体的方法居多。综合查阅资料，发现目前具有产业化价值的路线有如下几条：
WO 2016191435和CN105646319分别公开了利用廉价的R-环氧氯丙烷作为手性源，与丙二酸二酯反应，生成的环丙基化物在乙基溴化镁的作用下开环，后脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，反应路线如下：
Figure GDA0002977691120000011
WO2016191435利用丙二酸二乙酯作为原料，虽然原料廉价易得，但需要用到多次减压蒸馏，对设备要求较高。而CN105646319利用丙二酸二苯酯作为原料，虽然克服了此缺点，中间体可以通过结晶纯化，并且有紫外吸收，可以通过HPLC检测，但此原料成本较高。
CN105801530利用R-2-氨基戊酸(D-正缬氨酸)作为起始原料，经过重氮溴化，然后羧酸还原成醇，经硅基保护后与丙二酸二乙酯反应，后在酸性条件下脱羧关环得到产品，路线如下：
Figure GDA0002977691120000021
此路线多次用到柱层析，且R-2-氨基戊酸非天然氨基酸，目前成本较高。
文献[Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575]报道了一种酶拆分的方法，路线如下：
Figure GDA0002977691120000022
此方法虽然中间体产率较高，不需要纯化，但用到酶拆分，总收率不高，且目前产能较小。
CN105837535和CN106008411分别公开了利用手性恶唑啉酮作为手性辅助试剂合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的方法，路线如下：
Figure GDA0002977691120000023
此路线需要用到超低温反应，对设备要求较高，且多步中间体为油状物，无法通过结晶纯化或需柱层析纯化。
综合以上已知的合成方法，大部分所包括的中间体没有紫外吸收，且多为液体，提纯困难，检测及质量控制困难，或者合成成本较高，或者需要通过特殊设备来完成异构体柱层析来分离纯化，都不适合大规模工业化生产。为了克服已报道路线中存在的问题，本发明的目的是提供一种3-磺酰基取代4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及原料药中的用途。该方法实现了创造性的突破，其合成路线短、原料易得、工艺简单，中间体的检测和质量控制简便易行，与现有的合成工艺对比，有非常明显的成本优势和工艺优势，非常适合于布瓦西坦(Brivaracetam)原料药的工业生产。
发明内容
本发明提供一种如式III的化合物，该化合物可应用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药。
一种化合物，所述化合物具有式III的结构：
Figure GDA0002977691120000031
其中，R选自任意取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基。
在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如，在一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基；在进一步的一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基。
在一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。在进一步的一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基，R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
更具体地，本发明的优选化合物选自下列化合物中的任意一个：
Figure GDA0002977691120000041
其中，R为：
Figure GDA0002977691120000042
本申请提供一种制备式III化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
Figure GDA0002977691120000043
其中，R选自任意取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基；R2选自氰基或酯基。
在一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基；R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3；在进一步的一些具体实施方式中，R选自取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基，R2选自氰基。
在一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3；在进一步的一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自氰基。
在一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基，R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3；在进一步的一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基，R2选自氰基。
在一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基；R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3。在进一步的一些实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基；R2选自氰基。
在进一步的一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基，且R可以被一个或多个R3取代，其中R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基，三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基；R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3。在更进一步的一些具体实施方式中，R选自任意取代或未取代的苯基，且R可以被一个或多个R3取代，其中R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基，三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基；R2选自氰基。
更具体地，本发明用于制备III的优选化合物R选自下列化合物中的任意一个：
Figure GDA0002977691120000061
R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3，优选自氰基。在一些具体的实施方式中，相应的优选化合物III的合成方法，包括如下步骤：
Figure GDA0002977691120000062
在另一些具体的实施方式中，相应的优选化合物III的合成方法，包括如下步骤：
Figure GDA0002977691120000063
更具体地，在一些具体的实施方式中，相应的优选化合物III的合成方法，包括如下步骤：
Figure GDA0002977691120000064
本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。
在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：
由式I化合物制备式II化合物：
在碱(a)的作用下，使式I化合物与R-环氧氯丙烷在溶剂中反应，后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物。
更具体地，在一些实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种。
在一些实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；酸选自乙酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的一种或者多种。
在进一步的一些实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种。
在更进一步的一些实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
在再更进一步的一些实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种；溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
在一些优选地具体的实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种，碱(a)的当量为1-10之间；酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种；溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
在一些更优选地具体的实施方式中，碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种，碱(a)的当量为1-10之间；R-环氧氯丙烷的当量为0.1-5之间；酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种；溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
在一些更具体的实施方式中，由式I化合物制备III的优选化合物：
在碱(a)的作用下，使式I化合物与R-环氧氯丙烷在溶剂中反应，后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物。所述碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；碱(a)的当量为1-10之间；R-环氧氯丙烷的当量为0.1-5之间；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种；所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；所述碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
由式II化合物制备式III化合物：
在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式III化合物。
在一些实施方式中，乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅。
在进一步的一些实施方式中，乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅；乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用。
在更进一步的一些实施方式中，乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅；乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用；非质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
在再更进一步的一些实施方式中，乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅，其使用摩尔当量在1-5之间；乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用；非质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
在一些优选地具体的实施方式中，乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅，其使用摩尔当量在1-5之间；乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，且使用摩尔当量在0.01-2之间；非质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
在进一步的具体实施方式中，由式II化合物制备III的优选化合物：
在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂及碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用反应制备式III化合物；其中非质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚；乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅，其使用摩尔当量在1-5之间；碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间。
式III的化合物可以用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)关键中间体式IV所述的化合物，反应路线如下：
Figure GDA0002977691120000091
在一个具体实施方式中，此反应步骤的反应条件可以是：在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物。
在一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
在进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
在更进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
在一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等，所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等，所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等，所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等，所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
更具体地，在一些优选地具体的实施方式中，由式III化合物制备式IV：
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
更具体地，在一些更优选地具体的实施方式中，由优选地式III化合物制备式IV：
Figure GDA0002977691120000121
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物；其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种3-磺酰基取代4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及原料药。该方法合成路线短、原料易得、中间体可结晶，整体工艺简单、可操作性强，适合于工业生产。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。在本部分中定义的变量，例如R，仅供此部分内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
Figure GDA0002977691120000131
表示取代基的连接部位。
Cm-Cn是指所含的碳原子从m-n个。
“烷基”是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的5-或6-元杂环基环。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共扼π-电子系统。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N,O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共扼π-电子系统。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑，三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy。
“氰基”是指-C≡N基团。
“硝基”是指-NO2基团。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可以是彼此全都相同、或两个或多个杂原子的一些或全都可以是彼此不相同。
术语“任意取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个基团取代，所述基团各自并且独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羧基、硝基、卤代烷基、卤代烷基、氨基包括单氨基和二取代氨基和其被保护的衍生物。
本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不同的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
结构式III的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法，如用手性高压液相色谱(HPLC)。另外，结构式III的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。结构式III所示的化合物中，存在互变异构体(tautomers)的，本发明也包含了这些化合物的所有互变异构体(tautomeric forms)。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的化合物的制备。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式III的合成及其用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)关键中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的路线如下：
Figure GDA0002977691120000151
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1制备化合物II
向具有机械搅拌功能的100mL三口瓶中加入化合物I(5.1mmol)，30mL甲醇，室温搅拌。分批加入甲醇钠(1.10g，20.4mmol)，升温至35-40℃，搅拌10分钟。温度降至20-25℃，加入R-环氧氯丙烷(0.71g，0.97mmol)，约10分钟加完。内温升至50-55℃，搅拌4h。加入5ml水与5ml乙酸混合溶剂，搅拌15h。反应液加入20mL水及30mL二氯甲烷萃取，水相再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠溶液洗两次(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去大部分溶剂，乙醇结晶或者柱层析纯化，得到化合物II，如表一所示。
表一
Figure GDA0002977691120000152
Figure GDA0002977691120000161
Figure GDA0002977691120000171
Figure GDA0002977691120000181
实施例2制备化合物III
向具有机械搅拌功能的100mL三口瓶中加入四氢呋喃(10ml)及碘化亚铜(224mg，1.18mmol)，降温至-45℃-50℃，滴加乙基氯化镁(2.1ml，4.2mmol)，约1h滴加完毕。后升温至-5℃继续搅拌1h，然后滴加化合物II(1.49mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，维持温度-5～-10℃，45min滴加完。15min后，慢慢加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，再加入MTBE(5ml)，搅拌2.5h。静置分层，收集有机相，水相再用10mlMTBE萃取一次，合并有机相，水洗(10ml*2)，饱和食盐水洗一遍(10ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，加入适量体积的乙醇混匀，再次浓缩。粗品乙醇打浆或者柱层析纯化。真空干燥至恒重，得化合物III，如表二所示。
表二
Figure GDA0002977691120000182
Figure GDA0002977691120000191
Figure GDA0002977691120000201
Figure GDA0002977691120000211
实施例3II-2的制备
在反应瓶中加入苯磺酰乙腈(500mg,2.8mmol)，氢氧化钠(276mg,6.9mmol),四正丁基硫酸氢胺(50mg)于甲苯/水(v/v,5/5mL)中，搅拌15min后加入R-环氧氯丙烷(381mg,4.1mmol)，100℃搅拌1h。后加入1ml浓盐酸继续搅拌3h，加入10mL二氯甲烷稀释，分出有机层，干燥，浓缩。产品柱层析提纯，得白色固体，收率25.7％。
实施例4II-2的制备
向具有机械搅拌功能的5.0L三口瓶中加入苯磺酰乙腈(92.4g，0.51mol)，乙醇钠(436.0g，20％的乙醇溶液)，15～20℃下搅拌30分钟。滴加R-环氧氯丙烷(70.7g，0.97mol)，约10分钟加完。内温升至50-55℃，反应约1h，浓缩，加入1.0L甲基叔丁基醚，0.5L水，51g氢氧化钠，搅拌1h，分层，收集水相。水相浓酸调PH～1，50℃搅拌15h。水相用甲基叔丁基醚(300mL*3)萃取，收集有机相。有机相依次用0.5L饱和碳酸氢钠，0.5L水洗一遍。浓缩，残余物加入400ml乙醇结晶，抽滤得到固体56.7g化合物II-2，收率：46.7％。
实施例5II-3的制备
向具有机械搅拌功能的2.0L三口瓶中加入对甲苯磺酰乙腈(100.0g，0.51mol)，乙醇钠(436.0g，20％的乙醇溶液)，20℃下搅拌30分钟。加入R-环氧氯丙烷(70.7g，0.97mol)，约10分钟加完。内温升至50-55℃，反应1h，浓缩，加入1.0L甲基叔丁基醚，0.5L水，51g氢氧化钠，搅拌1h，分层，收集水相。水相浓酸调PH～1，50℃搅拌6h。水相用甲基叔丁基醚(300mL*3)萃取，收集有机相。有机相依次用0.5L饱和碳酸氢钠，0.5L水洗一遍。浓缩，残余物加入400ml甲醇结晶，抽滤得到固体64.5g化合物II-3，收率：50.2％。
实施例6III-2的制备
向具有机械搅拌功能的2.0L三口瓶中加入100ml四氢呋喃及碘化亚铜(22.4g，117.8mmol)，降温至-45℃-50℃，滴加乙基溴化镁(185ml，370.0mmol)，约1h滴加完毕。继续搅拌1h，温度升至-15℃，滴加化合物II-2的四氢呋喃溶液(39.9g溶于240ml四氢呋喃)，约1h滴加完毕。温度维持在-15℃搅拌2h，加入饱和氯化铵水溶液(400ml)，再加入乙酸乙酯(400ml)，搅拌2h。静置分层，收集有机相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗(200ml*2)，饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，加入异丙醇结晶，得到白色固体27.4g，收率：61.0％。
实施例7III-3的制备
向具有机械搅拌功能的2.0L三口瓶中加入100ml四氢呋喃及氰化亚铜(10.6g，117.8mmol)，降温至-45℃-50℃，滴加乙基溴化镁(185ml，370.0mmol)，约1h滴加完毕。继续搅拌1h，滴加化合物II-3的四氢呋喃溶液(42.2g溶于240ml四氢呋喃)，维持温度-45℃-50℃，约1h滴加完毕。升温至-15℃搅拌2h，加入饱和氯化铵水溶液(400ml)，再加入乙酸乙酯(400ml)，搅拌2h。静置分层，收集有机相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗(200ml*2)，饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，加入异丙醇结晶，得到白色固体23.8g，收率：50.4％。
实施例8III-3的制备
向具有机械搅拌功能的20.0L反应釜中加入2.8L四氢呋喃及碘化亚铜(152.4g，0.8mol)，降温至-50℃～-40℃，滴加乙基氯化镁(2.0L，4.0mmol)，约1h滴加完毕。继续搅拌1h，滴加化合物II-3的四氢呋喃溶液(400.0g溶于3.2L四氢呋喃)，维持温度-50℃～-40℃，约1h滴加完毕，维持-5℃搅拌2h，加入饱和氯化铵水溶液(4L)，再加入甲基叔丁基醚(4L)，搅拌2h。静置分层，收集有机相，水相再用4L甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，水洗(2L*2)，饱和食盐水洗(4L)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，加入1.5L乙醇打浆，抽滤得到白色固体293.1g，收率：65.5％。
实施例9制备式IV
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-2(2.68g，10.0mmol)，镁屑(4.8g，200.0mmol)及100ml甲醇，抽氮气保护。升温至50℃，搅拌48h。反应液倒入盐酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(100ml*2)，饱和食盐水洗1次(100ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品1.21g，减压蒸馏得到白色油状物865mg，收率：67.5％。
实施例10制备式IV
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-3(2.82g，10.0mmol)，镁屑(2.4g，100.0mmol)及100ml甲醇，抽氮气保护。升温至50℃，搅拌48h。反应液倒入盐酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(100ml*2)，饱和食盐水洗1次(100ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品1.21g，减压蒸馏得到白色油状物720mg，收率：56.6％。
实施例11制备式IV
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-3(2.82g，10.0mmol)，镁屑(2.4g，100.0mmol)及100mlDMF，抽氮气保护。升温至50℃，搅拌48h。反应液倒入盐酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(100ml*2)，饱和食盐水洗1次(100ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品1.18g，减压蒸馏得到白色油状物602mg，收率：47.2％。
实施例12制备式IV
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-3(2.82g，10.0mmol)，镁屑(2.4g，100.0mmol)及100mlDMF，抽氮气保护。室温下加入0.2mlTMSCl，然后反应液升温至50℃，搅拌24h。反应液倒入盐酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(100ml*2)，饱和食盐水洗1次(100ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品1.35g，减压蒸馏得到白色油状物845mg，收率：66.0％。
实施例13制备式IV
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-3(2.82g，10.0mmol)，镁屑(2.4g，100.0mmol)及100mlDMF，抽氮气保护。室温搅拌加入0.5ml盐酸(6N)，然后反应液升温至50℃，搅拌48h。反应液倒入水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(100ml*2)，饱和食盐水洗1次(100ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品1.28g，加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体751mg，收率：58.7％。
实施例14制备式IV
向具有机械搅拌功能的2L三口瓶中加入化合物III-3(56.4g，0.2mol)，活化的镁屑(48g，2.0mol)及1.0L DMF，抽氮气保护，室温搅拌下加入0.5ml盐酸(6N)。升温至50℃，搅拌48h。反应液倒入盐酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取两次(500ml*2)，收集二氯甲烷相，依次用水洗两次(500ml*2)，饱和食盐水洗1次(500ml)，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干得到粗品22.0g减压蒸馏得到白色油状物15.5g，收率：60.5％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (39)

1.一种化合物，所述化合物具有式III的结构：
Figure FDA0002967189020000011
其中，R选自未取代的C1-C5烷基、未取代的C6-C12芳基或未取代的5-12元杂芳基；或者R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R选自未取代的苯基、未取代的萘基、或未取代的吡啶基或喹啉基；或者R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R选自苯基，或者R上的氢可以被一个或多个R3取代，R3选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002967189020000012
其中，R为：
Figure FDA0002967189020000021
5.一种用于制备如权利要求1至4任意一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
Figure FDA0002967189020000022
其中，R2选自氰基或酯基，R具有如权利要求1-4任意一项所定义。
6.一种如权利要求5所述的制备具有式III结构的化合物的方法，其中R2选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3。
7.一种如权利要求6所述的制备具有式III结构的化合物的方法，R2选自氰基。
8.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
Figure FDA0002967189020000023
其中R具有如权利要求1-4任意一项所定义。
9.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
Figure FDA0002967189020000031
其中R具有如权利要求1-4任意一项所定义。
10.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
Figure FDA0002967189020000032
其中R具有如权利要求1-4任意一项所定义。
11.如权利要求5-8或权利要求10任一项所述的方法，其中：
由式I化合物制备式II化合物：
在碱(a)的作用下，使式I化合物与R-环氧氯丙烷在溶剂中反应，后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述酸选自乙酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的一种或者多种。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述碱(a)的当量为1-10之间。
18.如权利要求11所述的方法，其中所述R-环氧氯丙烷的当量为0.1-5之间。
19.如权利要求11所述的方法，其中由式I化合物制备式II化合物：
在碱(a)的作用下，使式I化合物与R-环氧氯丙烷在溶剂中反应，后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物，所述碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种；碱(a)的当量为1-10之间；R-环氧氯丙烷的当量为0.1-5之间；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种；所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种；所述碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
20.如权利要求10所述的方法，其中：
由式II化合物制备式III化合物：
在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式III化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述乙基金属试剂为乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述非质子有机溶剂为四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
24.如权利要求23所述的方法，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间。
26.如权利要求20所述的方法，其中由式II化合物制备式III化合物：
在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂及碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用反应制备式III化合物；其中非质子有机溶剂为四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚；乙基金属试剂为乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅，其使用摩尔当量在1-5之间；碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间。
27.权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)中间体式IV化合物中的用途：
Figure FDA0002967189020000051
28.一种如权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备式IV化合物的方法，所述方法包括通过式III化合物制备式IV的步骤：
Figure FDA0002967189020000052
29.如权利要求28所述的方法，其中所述方法包括在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述的还原剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过渡金属。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述的还原剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述还原剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述的路易斯碱为氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述的还原剂的使用摩尔当量在1-30之间。
37.如权利要求29所述的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
38.一种如权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备式IV化合物的方法：
Figure FDA0002967189020000061
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物；其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
39.权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途。
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