KR20210018454A - 브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체 및 벌크 의약품의 합성을 위한 화합물 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체 및 벌크 의약품의 합성에 있어서 상기 화합물의 용도 및 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 사용되는 원료는 가격이 저렴하고 쉽게 구할 수 있고, 높은 광학 순도를 갖는 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온을 제조할 수 있고, 복잡한 분리 및 정제 단계를 회피하고 비용을 절감하고 산업 생산에 더 적합하다:

Description

브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체 및 벌크 의약품의 합성을 위한 화합물 및 그 용도
본 발명은 제약 중간체 합성 분야에 관한 것으로, 특히 설포닐기 치환 화합물의 부류 및 그 합성, 그리고 브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체 및 벌크 의약품의 합성을 위한 용도에 관한 것이다. 여기에 제공된 정보는 독자의 이해를 돕기 위한 것이다. 여기에 제공된 정보와 인용된 참고문헌은 모두 본 발명의 선행 기술에 대한 인정을 구성하는 것이 아니다. 여기에 인용된 각 참고문헌은 모두 본 명세서에 통합되며 임의의 목적으로 사용될 수 있다.
브리바라세탐(Brivaracetam)은 3세대 항간질 약물로 새로운 유형의 시냅스 소포 단백질 2A(SV2A) 고친화성 리간드이며, 동시에 전압 의존성 나트륨 이온 통로에 일정한 억제 효과가 있다. 2016 년에 브리바라세탐은 간질 치료제로서 FDA의 승인을 받았으며, 연구 결과에 의하면, 브리바라세탐이 전신 간질 발작에 비교적 우수한 치료 효과를 가지는 것으로 나타났다.
브리바라세탐의 합성 문헌 및 특허는 다양한 합성 경로를 보고했으며, 그중에서 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온이 핵심 키랄 중간체로 사용되는 방법이 다수를 차지한다. 데이터를 종합적으로 살펴보면 현재 산업화 가치가 있는 경로는 다음과 같다.
WO 2016191435 및 CN105646319는 각각 저렴한 R-에피클로로히드린을 키랄소스로 사용하여 말론산 디에스테르와 반응시키고, 생성된 사이클로프로필 화합물이 에틸 마그네슘 브로마이드의 작용하에 개환된 다음, 탈카르복실화를 통해 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온을 얻는 내용을 개시하였으며, 그 반응 경로는 다음과 같다:
Figure pct00001
.
WO2016191435는 프로판디오산 디에틸 에스테르를 원료로 사용하며 원료가 저렴하고 쉽게 구할 수 있지만, 여러번의 감압 증류가 필요하고 장비에 대한 요구가 비교적 높다. CN105646319는 말론산 디벤질 에스테르를 원료로 사용하여 상기와 같은 단점을 극복하였고, 중간체가 결정화에 의해 정제될 수 있고, 자외선 흡수 기능을 가지고 HPLC로 감지할 수 있지만, 원료가 비교적 비싸다.
CN105801530은 R-2-아미노 발레르산(D-노르발린)을 출발 물질로 사용하고, 디아조 브롬화를 거친 후, 카르복실산을 알코올로 환원시키며, 실리콘기에 의해 보호된 후 프로판디오산 디에틸 에스테르와 반응시키고, 그 다음에 산성 조건에서 탈카르복실화 및 고리 폐쇄를 통해 생성물을 얻으며, 그 경로는 다음과 같다:
Figure pct00002
.
이 경로의 경우, 컬럼 크로마토그래피를 여러번 사용하고, R-2-아미노발레르산이 현재 비용이 높은 비 천연 아미노산이다.
문헌[Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1566-1575]은 하나의 효소 분해 방법을 보고했으며, 그 경로는 다음과 같다.
Figure pct00003
.
이 방법의 경우, 중간체 수율이 높고 정제가 필요하지 않지만, 효소 분해가 필요하고 총 수율이 높지 않으며 현재 생산 능력이 작다.
CN105837535 및 CN106008411은 각각 키랄 옥사졸리디논을 키랄 보조 시약으로 사용한 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온 합성 방법을 개시하였으며, 그 경로는 다음과 같다.
Figure pct00004
.
이 경로의 경우, 초저온 반응이 필요하고 장비에 대한 요구가 높으며, 여러 단계의 중간체가 유상 물질이여서 결정화로 정제할 수 없거나 컬럼 크로마토그래피로 정제할 것이 필요하다.
상기 주지된 합성 방법을 결합하면, 대부분 방법에서 포함된 중간체가 자외선 흡수 기능이 없고 대부분 액체 상태로서 정제가 어렵고 검출 및 품질 관리가 어렵거나 합성 비용이 높거나 특수한 장비를 통해 이성질체 컬럼을 완성하고 크로마토그래피로 분리 및 정제해야 하기 때문에, 모두 대규모 산업 생산에 적합하지 못하다. 상기와 같이 이미 보고된 경로에 존재하는 문제점을 극복하기 위해, 본 발명의 목적은 3-설포닐기 치환 4-프로필-디하이드로푸란-2-온의 제조 방법 및 브리바라세탐(Brivaracetam)의 중간체인 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온 및 벌크 의약품의 합성에 있어서의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 방법은 창조적인 돌파를 실현하였는데, 합성 경로가 짧고 원료를 쉽게 구할 수 있으며 공정이 간단하고 중간체의 검출 및 품질 관리가 간편하며, 기존 합성 공정에 비해 매우 현저한 원가 및 공정 측면의 우위가 있으며, 브리바라세탐(Brivaracetam) 벌크 의약품의 산업 생산에 매우 적합하다.
본 발명은 브리바라세탐(Brivaracetam) 벌크 의약품의 제조를 위한 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00005
상기 식에서,
R은 임의로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기, 임의로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴기 또는 임의로 치환되거나 비치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의 또는 모든 실시양태에서, 치환기는 열거된 선택항의 서브 세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 일부 추가적인 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, R 상의 수소는 하나 이상의 R3로 치환될 수 있고, R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가적인 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, R 상의 수소는 하나 이상의 R3로 치환될 수 있고, R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 구체적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 화합물 중의 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R은
Figure pct00007
이다.
본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R은 임의로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기, 임의로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴기 또는 임의로 치환되거나 비치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기 또는 에스테르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기, 임의로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴기 또는 임의로 치환되거나 비치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3 또는 C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되며; 일부 추가적인 특정 실시양태에서, R은 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기, 임의로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴기 또는 임의로 치환되거나 비치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2은 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3 또는 C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되며; 일부 추가적인 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2은 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되며; 일부 추가적인 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2은 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 상의 수소는 하나 이상의 R3로 치환될 수 있고, R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3 또는 C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 보다 추가적인 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 또는 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, R 상의 수소는 하나 이상의 R3로 치환될 수 있고, R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 추가적인 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있으며, 상기 R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 보다 추가적인 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 하나 이상의 R3로 치환될 수 있으며, 상기 R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2은 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 구체적으로, 본 발명의 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 화합물 R은 다음의 화합물 중의 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00009
.
R2은 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 실시양태에서, 바람직한 화학식 III의 화합물의 상응한 합성 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00010
.
다른 일부 특정 실시양태에서, 바람직한 화학식 III의 화합물의 상응한 합성 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00011
.
더 구체적으로, 일부 특정 실시양태에서, 바람직한 화학식 III의 화합물의 상응한 합성 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00012
.
당업자는 전술한 합성 경로에 따라, 기술 상식과 통상적인 기술적 수단을 이용하여, 당업계에 공지된 원료 및 합성 방법을 합리적으로 선택함으로써 원하는 생성물을 얻을 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
구체적인 일 실시양태에서, 각 반응 단계의 반응 조건은 다음과 같다:
화학식 I의 화합물로 화학식 II의 화합물을 제조한다.
염기 (a)의 작용하에 화학식 I의 화합물을 용매에서 R-에피클로로히드린과 반응시키고, 이어서 산 또는 염기 (b)로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제조한다.
더 구체적으로, 일부 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 구연산, 염산, 황산, 인산, 질산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 추가적인 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 추가적인 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 중의 하나 이상이다.
일부 추가적인 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 중의 하나 이상이며; 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 바람직한 특정 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이고, 염기 (a)의 당량은 1 내지 10이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 중의 하나 이상이며; 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 더 바람직한 특정 실시양태에서, 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이고, 염기 (a)의 당량은 1 내지 10이며; R-에피클로로히드린의 당량은 0.1 내지 5이며; 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 중의 하나 이상이며; 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 보다 추가적인 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물로 화학식 III의 바람직한 화합물을 제조한다.
염기 (a)의 작용하에 화학식 I의 화합물을 용매에서 R-에피클로로히드린과 반응시키고, 이어서 산 또는 염기 (b)로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제조한다. 상기 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘 중의 하나 이상이며; 염기 (a)의 당량은 1 내지 10이며; R-에피클로로히드린의 당량은 0.1 내지 5이며; 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 상기 산은 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며; 상기 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 중의 하나 이상이다.
화학식 II의 화합물로 화학식 III의 화합물을 제조한다.
비양성자성 용매에서, 화학식 II의 화합물을 에틸 금속 시약과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조한다.
일부 실시양태에서, 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함한다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하며; 에틸 금속 시약은 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 사용된다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하며; 에틸 금속 시약은 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 사용되며; 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하고, 이의 몰 당량은 1 내지 5이며; 에틸 금속 시약은 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 사용되며; 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다.
일부 바람직한 특정 실시양태에서, 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하고, 이의 몰 당량은 1 내지 5이며; 에틸 금속 시약은 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 사용되고, 이의 몰 당량은 0.01 내지 2이며; 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다.
추가적인 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물로 화학식 III의 바람직한 화합물을 제조한다.
비양성자성 용매에서, 화학식 II의 화합물을 에틸 금속 시약 및 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하며; 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하며; 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하고, 이의 몰 당량은 1 내지 5이며; 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연의 몰 당량은 0.01 내지 2이다.
화학식 III의 화합물은 브리바라세탐(Brivaracetam)의 핵심 중간체인 화학식 IV의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 그 반응 경로는 다음과 같다:
Figure pct00013
.
구체적인 일 실시양태에서, 해당 반응 단계의 반응 조건은 다음과 같을 수 있다. 즉, 유기 용매에서, 환원제에 의해 화학식 III의 화합물의 설포닐기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
일부 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm, SmI2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체적인 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용된다.
일부 보다 추가적인 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm, SmI2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용된다.
일부 보다 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 보다 더 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm, SmI2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 보다 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 루이스 염기는 암모니아, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 포함한다.
일부 보다 더 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm, SmI2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 루이스 염기는 암모니아, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 포함한다.
일부 보다 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이의 몰 당량은 1 내지 30이며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 루이스 염기는 암모니아, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 포함한다.
일부 보다 더 추가적인 특정 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm, SmI2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이의 몰 당량은 1 내지 30이며; 환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 또는 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되고, 상기 루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 루이스 염기는 암모니아, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 포함한다.
더 구체적으로, 일부 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물로 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
유기 용매에서, 환원제에 의해 화학식 III의 화합물의 설포닐기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 제조하며; 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 상기 환원제는 Mg이며, 이의 몰 당량은 1 내지 30이고, 해당 환원제는 염산, 트리메틸 클로로 실란, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨 중의 하나 이상과 조합하여 사용된다.
보다 구체적으로, 일부 더 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 III의 바람직한 화합물로 화학식 IV의 화합물을 제조한다:
Figure pct00014
.
유기 용매에서, 환원제에 의해 화학식 III의 화합물의 설포닐기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 제조하며; 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이며; 상기 환원제는 Mg이며, 이의 몰 당량은 1 내지 30이고, 해당 환원제는 염산, 트리메틸 클로로 실란, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨 중의 하나 이상과 조합하여 사용된다.
상기와 같은 기술적 해결책에 의해, 종래 기술과 비교하면, 본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다. 즉, 본 발명은 브리바라세탐(Brivaracetam)의 중간체인 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온 및 벌크 의약품을 합성하기 위한 3-설포닐기 치환 4-프로필-디하이드로푸란-2-온의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 합성 경로가 짧고 원료를 쉽게 구할 수 있으며 중간체의 결정화가 가능하고 전체 공정이 간단하며 조작성이 우수하여 산업 생산에 적합하다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용되는 다음 용어는 아래에서 논의되는 의미를 갖는다. R과 같이 이 섹션에 정의된 변수는 이 섹션에서만 참조할 수 있으며, 이 섹션 외부에서 사용할 수 있는 것과 동일한 의미를 갖는 것이 아니다. 또한, 여기에 정의된 많은 기는 선택적으로 대체될 수 있다. 이 정의 섹션의 전형적인 치환기 목록은 예로서 사용되며, 본 발명의 명세서 및 청구범위의 다른 곳에서 정의된 치환기를 제한하려는 것이 아니다.
"
Figure pct00015
"는 치환기의 연결 부위를 나타낸다.
Cm-Cn는 포함된 탄소 원자가 m에서 n까지임을 나타낸다.
"알킬기"는 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 직선 및 분지형 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬기"는 구체적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, N-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐기, 카보닐기, 티오카보닐기, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아미도, N-아미드, C-카복시, O-카복시, 니트로, 실릴, 아미노 및 -NRxRy을 포함하며, 상기 Rx과 Ry은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 카보닐기, 아세틸기, 설포닐기, 트리플루오로 메탄 설포닐 및 결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭고리로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴기"는 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 12 개의 탄소 원자로 이루어진 모든 탄소 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭기를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 할로겐기, 트리할로겐메틸 라디칼, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카보닐기, 티오카보닐기, C-카복시, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아미도, N-아미드, 설피닐, 설포닐기, 아미노 및 -NRxRy를 포함한다.
"헤테로아릴기"는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5 내지 12 개의 고리 원자의 단환 또는 축합 고리를 나타내며, 나머지 고리 원자는 C이고 또한 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖는다. 비치환된 헤테로아릴기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트리아진 및 카르바졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 할로겐기, 트리할로겐메틸 라디칼, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카보닐기, 티오카보닐기, C-카복시, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아미도, N-아미드, 설피닐, 설포닐기, 아미노 및 -NRxRy를 포함한다.
"시아노기"는 -C≡N기를 의미한다.
"니트로기"는 -NO2기를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 일반적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만 이들 원자에 한정되지는 않는다. 2 개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 상기 2 개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나, 2 개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부는 서로 상이할 수 있다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미하며, 상기 기는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로겐, 카르복시, 니트로, 할로알킬, 할로알킬, 모노아미노 및 이치환된 아미노 기와 보호된 유도체를 포함하는 아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 화합물의 화학 구조식과 화학명이 일치하지 않거나 분기가 존재할 때, 화학 구조식으로 화합물을 정확하게 정의한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심, 및/또는 이중 결합 및 유사한 구조를 포함할 수 있고, 또한 이중 결합 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체), 광학 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 존재할 수 있다. 상응하게, 일부 또는 전체 구조에 상기 언급된 유사한 구조가 포함되는지 여부에 관계 없이, 본 명세서에 기재된 범위 내의 임의의 화학 구조는 해당 화합물의 모든 가능한 광학 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 포함하며, 단순 입체 이성질체(예를 들어, 단순 기하 이성질체, 단순 거울상 이성질체 또는 단순 부분입체 이성질체) 및 이러한 이성질체의 임의의 혼합물도 포함된다. 당업자는 상이한 분리 기술 또는 키랄 분자 합성 방법을 사용하여 이러한 라세미 이성질체 및 입체 이성질체의 혼합물을 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 추가로 분해할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 이들 화합물의 광학 이성질체, 라세미 이성질체 및/또는 다른 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기와 같은 경우, 광학 활성 이성질체와 같은 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 비대칭 합성 또는 라세미 이성질체 분해 방법에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 이성질체의 분리는 종래의 분해를 돕는 시약을 사용한 재결정 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 크로마토그래피 방법 등의 다양한 방법으로 구현할 수 있다. 또한, 화학식 III의 화합물은 또한 이중 결합을 갖는 시스 및/또는 트랜스 이성질체를 포함한다. 화학식 III으로 표시되는 화합물에는 호변 이성질체(tautomer)가 존재하며, 본 발명은 이들 화합물의 모든 호변 이성질체(tautomer)를 포함한다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 본 발명에 기재된 화합물의 제조를 추가로 설명하지만, 본 발명의 실시예는 이에 한정되지 않는다.
다음의 실시예는 단지 본 발명의 특정 실시양태를 설명하기 위해 사용되며, 당업자가 본 발명을 보다 포괄적으로 이해할 수 있도록 하지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명의 특정 실시양태에서 구체적으로 설명되지 않은 기술적 수단 또는 방법은 본 발명의 기술분야의 통상적인 기술적 수단 또는 방법이다.
다음의 실시예에 사용된 화학 시약은 모두 시중에서 구매한 화학 시약이다.
본 발명의 예시적인 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 합성 경로 및 브리바라세탐(Brivaracetam)의 핵심 중간체인 (R)-4-프로필-디하이드로푸란-2-온의 제조하기 위한 경로는 다음과 같다:
Figure pct00016
.
상기 합성 경로에서, 당업자는 필요에 따라 특정 반응 조건을 변경하거나 한단계 또는 여러 단계의 합성 경로를 변경하는 등과 같이 상기 합성 경로를 변경할 수 있으며, 이러한 본 발명의 실질적 내용을 벗어나지 않은 변경은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.
실시예 1
화합물 II의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 I(5.1mmol) 및 메탄올 30mL를 첨가하고 실온에서 교반한다. 나트륨 메톡사이드(1.10g, 20.4mmol)를 여러번 나누어 첨가하고, 35 내지 40℃로 가열하여 10분 동안 교반한다. 20 내지 25℃로 냉각시키고, R-에피클로로히드린(0.71g, 0.97mmol)을 첨가하며, 약 10분 동안 첨가하여 첨가 과정을 완료한다. 내부 온도를 50 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 교반한다. 물 5mL 및 아세트산 혼합 용매 5mL를 첨가하여 15 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 20mL와 디클로로메탄 30mL로 추출하고 수성상을 디클로로메탄(30mL*2)으로 추출하며 유기상을 합한다. 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL*2)으로 2 회 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 감압하에 대부분 용매를 제거하고 에탄올로 결정화하거나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 II를 얻는다.
[표 1]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 2
화합물 III의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3구 플라스크에 테트라하이드로푸란(10mL) 및 요오드화 구리(224mg, 1.18mmol)를 첨가하고 -45℃ 내지 -50℃로 냉각한 후, 에틸 마그네슘 클로라이드(2.1mL, 4.2mmol)를 적가하며, 약 1시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 그 다음에, -5℃로 가열하여 계속하여 1시간 동안 교반하고 화합물 II(1.49mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 적가하며, 온도를 -5 내지 -10℃로 유지하여 45 분 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 15 분 후, 포화 염화 암모늄 수용액(5mL)을 천천히 첨가하고 계속하여 MTBE(5mL)를 첨가하여 2.5 시간 동안 교반한다. 정치하여 층을 분리하고 유기상을 수집하며, 수성상을 다시 10mL MTBE로 1 회 추출하고 유기상을 합치며, 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 흡입 여과 및 농축하고 적절한 부피의 에탄올을 첨가하여 혼합하고 다시 농축한다. 조생성물을 에탄올로 펌핑하거나 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 일정한 무게로 진공 건조시킨 후, 표 2에 나타낸 바와 같은 화합물 III을 얻는다.
[표 2]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 3
화합물 II-2의 제조
반응 플라스크에 벤젠 설포닐 아세토니트릴(500mg, 2.8mmol), 수산화 나트륨(276mg, 6.9mmol), 수소 황산 테트라부틸 암모늄(50mg)을 첨가하여 톨루엔/물(v/v, 5/5mL)에 용해시키고, 15 분 동안 교반한 다음 R-에피클로로히드린(381mg, 4.1mmol)을 첨가하며, 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 진한 염산 1mL를 첨가하여 계속하여 3시간 동안 교반하며, 디클로로메탄 10mL를 첨가하여 희석하고 유기층을 분리하여 건조 및 농축한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체를 얻으며, 수율은 25.7%이다.
실시예 4
화합물 II-2의 제조
기계적 교반 기능이 있는 5.0L 3 구 플라스크에 벤젠 설포닐 아세토니트릴(92.4g, 0.51mol), 나트륨 에톡사이드(436.0g, 20%의 에탄올 용액)를 첨가하여 15 내지 20℃에서 30분 동안 교반한다. R-에피클로로히드린(70.7g, 0.97mol)을 적가하며, 약 10분 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 내부 온도를 50 내지 55℃로 가열하여 약 1시간 동안 반응 후 농축하며, 메틸 tert-부틸 에테르 1.0L, 물 0.5L, 수산화 나트륨 51g을 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 층을 분리하여 수성상을 수집한다. 진한 황산으로 수성상을 pH 약 1로 조절하고, 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르(300mL*3)로 추출하고 유기상을 수집한다. 유기상을 포화 중탄산 나트륨 0.5L 및 물 0.5L로 순차적으로 1회 세척한다. 농축하고, 잔류물에 에탄올 400mL를 첨가하여 결정화하며, 흡인 여과하여 화합물 II-2 56.7g을 고체로 얻으며, 수율은 46.7 %이다.
실시예 5
화합물 II-3의 제조
기계적 교반 기능이 있는 2.0L 3 구 플라스크에 P-톨루엔 설포닐 아세토니트릴(100.0g, 0.51mol), 나트륨 에톡사이드(436.0g, 20%의 에탄올 용액)를 첨가하고, 20 ℃에서 30분 동안 교반한다. R-에피클로로히드린(70.7g, 0.97mol)을 첨가하며, 약 10분 동안 첨가하여 첨가 과정을 완료한다. 내부 온도 50 내지 55℃로 가열하고 약 1시간 동안 반응 후 농축하며, 메틸 tert-부틸 에테르 1.0L, 물 0.5L, 수산화 나트륨 51g을 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 층을 분리하여 수성상을 수집한다. 진한 황산으로 수성상을 pH 약 1로 조절하고, 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르(300mL*3)로 추출하고 유기상을 수집한다. 유기상을 포화 중탄산 나트륨 0.5L 및 물 0.5L로 순차적으로 1회 세척한다. 농축하고, 잔류물에 메탄올 400mL를 첨가하여 결정화하며, 흡인 여과하여 화합물 II-3 64.5g을 고체로 얻으며, 수율은 50.2%이다.
실시예 6
화합물 III-2의 제조
기계적 교반 기능이 있는 2.0L 3 구 플라스크에 테트라하이드로푸란 100mL 및 요오드화 구리(22.4g, 117.8mmol)를 첨가하고, 온도를 -45℃ 내지 -50℃로 냉각시키며, 에틸 마그네슘 브로마이드(185mL, 370.0mmol)를 적가하며, 약 1시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 계속하여 1시간 동안 교반하고 온도를 -15℃로 상승시키고, 화합물 II-2의 테트라하이드로푸란 용액(240mL 테트라하이드로푸란에 39.9g 용해)을 적가하며, 약 1 시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 온도를 -15℃로 유지하여 2시간 동안 교반하며, 포함 염화 암모늄 수용액(400mL)을 첨가 후 다시 에틸 아세테이트(400mL)를 첨가하여 2시간 동안 교반한다. 정치하여 층을 분리하고 유기상을 수집하며, 수성상을 다시 200mL 에틸 아세테이트로 1 회 추출하고 유기상을 합치며, 포화 식염수(200mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 흡입 여과 및 농축하고 이소프로판올을 첨가하여 결정화하여 흰색 고체 27.4g을 얻으며, 수율은 61.0%이다.
실시예 7
화합물 III-3의 제조
기계적 교반 기능이 있는 2.0L 3 구 플라스크에 테트라하이드로푸란 100mL 및 시안화 구리(10.6g, 117.8mmol)를 첨가하고, 온도를 -45℃ 내지 -50℃로 냉각시키며, 에틸 마그네슘 브로마이드(185mL, 370.0mmol)를 적가하며, 약 1시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 계속하여 1시간 동안 교반하고 화합물 II-3의 테트라하이드로푸란 용액(240mL 테트라하이드로푸란에 42.2g 용해)을 적가하며, 온도를 -45℃ 내지 -50℃로 유지하여 약 1시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 온도를 -15℃로 상승시키고 2시간 동안 교반하며, 포화 염화 암모늄 수용액(400mL)을 첨가하고 계속하여 에틸 아세테이트(400mL)를 첨가하여 2시간 동안 교반한다. 정치하여 층을 분리하고 유기상을 수집하며, 수성상을 다시 200mL 에틸 아세테이트로 1 회 추출하고 유기상을 합치며, 물(200mL*2) 및 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 흡입 여과 및 농축하고 이소프로판올을 첨가하여 결정화하여 흰색 고체 23.8g을 얻으며, 수율은 50.4%이다.
실시예 8
화합물 III-3의 제조
기계적 교반 기능이 있는 20.0L 반응 주전자에 2.8L의 테트라하이드로푸란 및 요오드화 구리(152.4g, 0.8mol)를 첨가하고 온도를 -50℃ 내지 -40℃로 냉각시킨 후, 에틸 마그네슘 클로라이드(2.0L, 4.0mmol)를 적가하고 약 1시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료한다. 계속하여 1시간 동안 교반하고 화합물 II-3의 테트라하이드로푸란 용액(3.2L의 테트라하이드로푸란에 400.0g 용해)을 적가하며, 온도를 -50℃ 내지 -40℃로 유지하고 약 1 시간 동안 적가하여 적가 과정을 완료하고, 온도를 -5℃로 유지하여 2시간 동안 교반하며, 포화 염화 암모늄 수용액(4L)을 첨가 후 계속하여 메틸 tert-부틸 에테르(4L)를 첨가하고 2 시간 동안 교반한다. 정치하여 층을 분리하고 유기상을 수집하며, 수성상을 다시 4L 메틸 tert-부틸 에테르로 1 회 추출하고 유기상을 합치며, 물(2L*2) 및 포화 식염수(4L)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 흡입 여과 및 농축하고 이소프로판올 1.5L를 첨가하여 펌핑하고 흡입 여과하여 흰색 고체 293.1g을 얻으며, 수율은 65.5%이다.
실시예 9
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 III-2(2.68g, 10.0mmol), 마그네슘 칩(4.8g, 200.0mmol) 및 메탄올 100mL를 첨가하고 질소로 보호한다. 온도 50℃로 가열하여 48시간 동안 교반한다. 반응액을 염산 수용액에 붓고 디클로로메탄을 첨가하여 2 회 추출(100mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고 순차적으로 물(100mL*2)로 2 회 세척하고 포화 식염수로 1 회(100mL) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며, 흡입 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 1.21g의 조생성물을 얻고, 감압 증류하여 백색 유상 물질 865mg을 얻으며, 수율은 67.5%이다.
실시예 10
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 III-3(2.82 g, 10.0mmol), 마그네슘 칩(2.4g, 100.0mmol) 및 메탄올 100mL를 첨가하고 질소로 보호한다. 온도를 50℃로 상승시키고, 48시간 동안 교반한다. 반응액을 염산 수용액에 붓고 디클로로메탄을 첨가하여 2 회 추출(100mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고 순차적으로 물(100mL*2)로 2 회 세척하고 포화 식염수로 1 회(100mL) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며; 흡입 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 1.21g의 조생성물을 얻고, 감압 증류하여 백색 유상 물질 720mg을 얻으며, 수율은 56.6%이다.
실시예 11
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 III-3(2.82g, 10.0mmol), 마그네슘 칩(2.4g, 100.0mmol) 및 DMF 100mL를 첨가하고 질소로 보호한다. 온도 50℃로 가열하여 48시간 동안 교반한다. 반응액을 염산 수용액에 붓고 디클로로메탄을 첨가하여 2 회 추출(100mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고 순차적으로 물(100mL*2)로 2 회 세척하고 포화 식염수로 1 회(100mL)세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며; 흡입 여과하고 여과액을 회전 건조하여 1.18g의 조생성물을 얻고, 감압 증류하여 백색 유상 물질 602mg을 얻으며, 수율은 47.2%이다.
실시예 12
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 III-3(2.82g, 10.0mmol), 마그네슘 칩(2.4g, 100.0mmol) 및 DMF 100mL를 첨가하고 질소로 보호한다. 실온에서 TMSC1 0.2mL를 첨가한 다음 반응 용액을 50℃로 가열하여 24 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 염산 수용액에 붓고 디클로로메탄을 첨가하여 2 회 추출(100mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고, 순차적으로 물(100mL*2)로 2 회 세척하고 포화 식염수로 1 회(100mL) 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며; 흡입 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 조생성물 1.35g을 얻고, 감압 증류하여 백색 유상 물질 845mg을 얻으며, 수율은 66.0%이다.
실시예 13
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 100mL 3 구 플라스크에 화합물 III-3(2.82g, 10.0mmol), 마그네슘 칩(2.4g, 100.0mmol) 및 DMF 100mL를 첨가하고 질소로 보호한다. 실온에서 염산(6N) 0.5mL를 첨가한 다음, 반응 용액을 50℃로 가열하여 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 수용액에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하여 2회 추출(100mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고, 순차적으로 물(100mL*2)로 2회 세척하고, 포화 식염수(100mL)로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며; 흡입 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 조생성물 1.28g을 얻고, 메탄올을 첨가하여 재결정화하고 흡입 여과, 건조하여 흰색 고체 751mg을 얻으며, 수율은 58.7%이다.
실시예 14
화합물 IV의 제조
기계적 교반 기능이 있는 2L 3 구 플라스크에 화합물 III-3(56.4g, 0.2mol), 마그네슘 칩(48g, 2.0mol) 및 DMF 1.0L를 첨가하고 질소로 보호하며, 실온에서 교반하면서 염산(6N) 0.5mL를 첨가한다. 온도를 50℃로 상승시키고, 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 염산 수용액에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하여 2회 추출(500mL*2)하고, 디클로로메탄 수성상을 수집하고, 순차적으로 물(500mL*2)로 2회 세척하고, 포화 식염수(500mL)로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하며; 흡입 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 조생성물 22.0g을 얻고, 감압 증류하여 백색 유상 물질 15.5g을 얻으며, 수율은 60.5%이다.
상술한 실시예는 본 발명을 충분히 설명하기 위해 열거한 특정 실시예에 불과하고, 본 발명의 보호범위는 특허청구범위를 기준으로 하며, 상기 특정 실시예에 한정되지 않는다. 요약서, 도면을 포함하여 명세서에 개시된 모든 내용, 그리고 개시된 모든 방법과 단계들은 이러한 특징 및/또는 단계가 상호 배타적인 조합이 아닌 한 임의로 조합될 수 있다. 요약서 및 도면을 포함하여 명세서에 개시된 각 기술적 특징은 달리 명시되지 않는 한 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 달성하는 기술적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 개시된 각각의 기술적 특징은 일반적인 시리즈에서 동등하거나 유사한 기술적 특징의 예시에 불과하다. 당업자가 본 발명의 본질을 벗어나지 않는 조건하에서 본 발명을 기반으로 실시한 모든 동등한 대체 또는 변경은 모두 본 발명의 보호범위에 속한다. 그리고, 이러한 수정도 본 발명의 보호범위에 속한다. 본 명세서에 인용된 각 참고 문헌은 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    R은 임의로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기, 임의로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴기 및 임의로 치환되거나 비치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기, 임의로 치환되거나 비치환된 나프틸기, 임의로 치환되거나 비치환된 피리딜기 및 임의로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R은 임의로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R 상의 수소는 하나 이상의 R3으로 치환될 수 있고, R3은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R은
    Figure pct00026

    이다.
  6. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R2은 시아노기 및 에스테르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 시아노기, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3 및 C(O)OC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    R2는 시아노기인, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법.
  9. 하기 단계를 포함하는 제5항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00028
    .
  10. 하기 단계를 포함하는 제5항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00029
    .
  11. 하기 단계를 포함하는 제5항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00030
    .
  12. 제6항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물로 화학식 II의 화합물을 제조하는 제조 방법, 즉 화학식 I의 화합물을 염기 (a)의 작용하에 용매에서 R-에피클로로히드린과 반응시키고, 이어서 산 또는 염기 (b)로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제조하는 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 세슘 중의 하나 이상인, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    산은 아세트산, 프로피온산, 구연산, 염산, 황산, 인산, 질산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    산은 아세트산, 프로피온산, 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    염기 (a)의 당량은 1 내지 10인, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    R-에피클로로히드린의 당량은 0.1 내지 5인, 제조 방법.
  20. 제9항에 있어서,
    화학식 I의 화합물로 화학식 II의 화합물을 제조하는 제조 방법, 즉 화학식 I의 화합물을 염기 (a)의 작용하에 용매에서 R-에피클로로히드린과 반응시키고, 이어서 산 또는 염기 (b)로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제조하되, 상기 염기 (a)는 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 세슘 중의 하나 이상이고; 상기 염기 (a)의 당량은 1 내지 10이고; 상기 R-에피클로로히드린의 당량은 0.1 내지 5이고; 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸설폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 상기 산은 아세트산, 프로피온산, 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 상기 염기 (b)는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 제조 방법.
  21. 제6항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물로 화학식 III의 화합물을 제조하는 제조 방법, 즉 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매에서 에틸 금속 시약과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하는, 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    에틸 금속 시약은 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 사용되는, 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하는, 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    에틸 금속 시약의 몰 당량은 1 내지 5인, 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연의 몰 당량은 0.01 내지 2인, 제조 방법.
  27. 제10항에 있어서,
    화학식 II의 화합물로 화학식 III의 화합물을 제조하는 제조 방법, 즉 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매에서 에틸 금속 시약 및 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연과 조합하여 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하되, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하고, 상기 에틸 금속 시약은 에틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 디에틸 아연, 에틸 리튬 또는 디에틸 납을 포함하고, 이의 몰 당량은 1 내지 5이고, 상기 요오드화 구리, 시안화 구리 또는 무수 염화 아연의 몰 당량은 0.01 내지 2인, 제조 방법.
  28. 브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체인 하기 화학식 IV의 화합물의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    Figure pct00031
    .
  29. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이용한 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기의 화학식 III의 화합물로 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00032
    .
  30. 제29항에 있어서,
    유기 용매에서, 환원제에 의해 화학식 III의 화합물의 설포닐기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매인, 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    환원 시약은 활성 금속 및 이의 염, 수소화 주석 및 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    환원 시약은 Mg, Ca, Al, Zn, Ni, Sm 및 SmI2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    환원 시약은 Hg, I2, 루이스 산 및 염기 중의 하나 이상과 조합하여 사용되는, 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    루이스 산은 염산, 염화 암모늄, 트리메틸 클로로 실란, 사염화 티탄, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 구연산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    루이스 염기는 암모니아, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등을 포함하는, 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    환원 시약의 몰 당량은 1 내지 30인, 제조 방법.
  38. 제30항에 있어서,
    유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이고, 환원제는 Mg이고, 이의 몰 당량은 1 내지 30이고, 상기 환원제는 염산, 트리메틸 클로로 실란, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨 및 아세트산 칼륨 중의 하나 이상과 조합하여 사용되는, 제조 방법.
  39. 제5항에 따른 화합물을 이용한 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    유기 용매에서, 환원제에 의해 하기 화학식 III의 화합물의 설포닐기를 제거하여 화학식 IV의 화합물을 제조하되, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중의 하나 이상이거나 물과 혼합된 용매이고, 상기 환원제는 Mg이고, 이의 몰 당량은 1 내지 30이고, 상기 환원제는 염산, 트리메틸 클로로 실란, 염화 니켈, 브롬화 니켈, 요오드화 니켈, 아세트산, 프로피온산, 메틸 마그네슘 브로마이드, 테트라메틸 에틸렌 디아민, 아세트산 나트륨 및 아세트산 칼륨 중의 하나 이상과 조합하여 사용되는, 제조 방법:
    Figure pct00033
    .
  40. 브리바라세탐 벌크 의약품의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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