CN101163680A - 在三氟甲磺酸催化剂的存在下使甘氨酸和亚氨酸酯的缩和产物与甲酰胺进行维尔斯梅尔反应制备2－取代的4－氯－5－甲酰基咪唑 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的2－取代的4－氯－5－甲酰基咪唑的制备方法，其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，芳烷基或芳基，特征在于使甘氨酸与式(II)的亚氨酸酯反应，其中R具有上述含义，并且R1是烷基，从而得到式(III)的化合物，然后，使用氯化剂和式(IV)的甲酰胺使该化合物进行维尔斯梅尔反应，其中R8和R3是相同的或不同的，并且每一个都是(C₁－C₄)烷基，其中所述的维尔斯梅尔反应是在三氟甲磺酸催化剂的存在下进行的。

Description

在三氟甲磺酸催化剂的存在下使甘氨酸和亚氨酸酯的缩和产物与甲酰胺进行维尔斯梅尔反应制备2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑

技术领域

本发明涉及甲酰基咪唑的制备方法，特别是制备2-取代的-5-甲酰基咪唑，具体为2-丁基-5-甲酰基咪唑的新方法。本发明还涉及制备2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑，具体为2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的改进方法。

发明背景

甲酰基咪唑是药物活性成分，例如利尿药和抗高血压药物的重要的中间体。

在本技术领域中，2-取代的-5-甲酰基咪唑是通过2-取代的4-羟甲基咪唑中间体进行商业规模生产的。根据Y.-J.Shi等在“A practical synthesis of2-butyl-4(5)-chloro-5(4)-hydroxymethyl-1H-imidazole”，Synthetic Communications 23(1993)p.2623-2630中的报道，中间体2-丁基-4-羟甲基咪唑是通过戊亚氨酸甲酯(methyl pentanimidate)与1，3-二羟丙酮在高温和高NH₃压力下进行反应而制得的。尽管报道过约28bar(巴)的极高压力，但是如果选用合适的溶剂，如二异丙醚，甲苯和甲醇，当氨为10当量时反应压力可降低到可接受的3bar的水平(在70℃)。尤其甲醇非常适合，可得到产率为79％的2-丁基-4-羟甲基咪唑，这是由于NH₃在甲醇中的溶解性很大。

然后，第二步涉及将羟甲基咪唑氧化为相应的甲酰基咪唑。根据US 5,336,779，在含有重金属如二氧化锰或硝酸的试剂的存在下羟甲基咪唑可进行氧化，但更有益的是具有贵金属催化剂，如铂-铋，铂黑，活性炭上的铂或钯，同时通入氧气。或者，根据US 6,040,457，贵金属催化剂可与过氧化氢结合使用。

然而，通过羟甲基咪唑合成甲酰基咪唑不能满足大规模工业生产的要求，这是由于在第一步中进行咪唑闭环必须在高压条件下进行。并且，尽管Y.-J.Shi等报道了由羟甲基咪唑中间体制备氯-5-甲酰基咪唑得到了约71％的可接受的产率，但是该中间体经氧化获得的2-取代的-5-甲酰基咪唑的产率少于40％。这可能与该中间体化合物的过氧化有关。

由于这些因素，对价廉的可替换的合成路线进行了寻找，从而避免使用2-取代的5-羟甲基咪唑化合物。在US 5,696,272中教导了使用2-取代的5-氯甲酰基咪唑的合成路线，在该合成中使甘氨酸与亚氨酸酯(imido ester)如戊亚氨酸甲酯反应，然后通过Vilsmeier试剂使获得的中间体化合物转化成2-取代的5-氯甲酰基咪唑，其中所述的Vilsmeier试剂由氯化剂和甲酰胺组成。这两步可用一锅法方便的进行，在进行随后的闭环和氯化之前不需要将中间体化合物分离出来。

P.Ambalavanan等在“Crystal structures of two imidazole derivatives”Mol.Cryst.Liq.Cryst.vol.393(2003)75-82中描述了使用POCl₃由甘氨酸与戊亚氨酸甲酯合成2-正丁基-5-氯-3H-4-甲酰基咪唑(BCIC)。报道获得了55％的产率。同样的，A.Davood等在“Synthesis and calcium channel antagonist activity of nifedipine analogues containing4(5)-chloro-2-methyl-5(4)-imidazolyl substituent”Bollettino Chimico Farmaceutico vol.140，no.6(2001)381-386中教导使用POCl₃由甘氨酸合成4(5)-氯-2-甲基咪唑-5(4)-甲醛可成功获得14％的产率。

遗憾的是，尽管所有生产2-取代的5-氯甲酰基咪唑的方法都更加经济，然而与J.Shi等的高压制备方法相比较，产率和纯度仍然落后。在US 5,696,272的实施例4中报道的了2-丁基5-氯甲酰基咪唑的产率为62％，基于甘氨酸，以及纯度约为85％。其他报道的产率更加低。

发明内容

本发明的目的是，与本领域中现有的方法相比，提供了更高产率和纯度的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑，以及简化了合成这些化合物的合成路线。

已经发现，在三氟甲磺酸(triflate)催化剂的存在下，根据US 5,696,272介绍的合成路线进行维尔斯梅尔(Vilsmeier)反应制备2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑，有时也称为2-取代的5-氯咪唑-4-甲醛的产率可再提高15％至高于70％，基于甘氨酸。使用该催化剂还能将终产物的纯度提高到高于99.5％，这样可成为商业级的化合物，远远好于现有技术中获得的水平。不需要任何额外的重结晶步骤就可获得这样高的纯度。

本发明涉及制备下式的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑的方法：

其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，芳烷基或芳基，

其中甘氨酸与下式的亚氨酸酯反应：

其中R具有上述含义，并且R₁是烷基，从而得到下式的化合物：

然后使用氯化剂和下式的甲酰胺使得到的化合物进行Vilsmeier反应：

其中R₂和R₃相同或不同并且每一个都是(C₁-C₄)烷基，

其中所述的Vilsmeier反应是在三氟甲磺酸催化剂的存在下进行的。

在I，II，III和IV的通式中，R，R₁，R₂和R₃的常用取代基具有下列含义：

烷基是指直链或支链的(C₁-C₆)-烷基，特别是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基及其异构体，或己基及其异构体。R优选的烷基是正丁基。R₁优选的烷基是(C₁-C₄)-烷基，尤其优选甲基。

烯基是指直链或支链的(C₁-C₆)-烯基，特别是1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，戊烯基及其异构体，或己烯基及其异构体。优选的烯基是2-丁烯基或3-丁烯基。

环烷基尤其是指环丙基，环丁基，环戊基或环己基。

芳烷基尤其是指苯基-(C₁-C₆)-烷基，优选苯甲基。相应的芳基优选为苯基。

芳基可具有一个或多个取代基，如，(C₁-C₄)-烷基，烷氧基，卤素，硝基或氨基，它们位于芳香环上。

术语卤素尤其包括氯、溴或碘，优选氯。

应当注意到互变异构体，特别是5-氯-4-甲酰基咪唑和其同系物也包括在上述的描述中。

亚氨酸酯与甘氨酸优选在pH4-12之间，-20至80℃的温度之间进行反应。通常将甘氨酸悬浮在适当的溶剂中，如脂肪醇如甲醇或乙醇，可与水任意混合。将亚氨酸酯以在惰性溶剂中存在的溶液形式加入其中，所述的惰性溶剂是指甲苯，氯苯或脂肪醇如甲醇。在第一阶段中反应物优选使用化学反应计量。

反应时间为2小时至48小时之后，使用本领域技术人员熟知的方法将得到的通式III的化合物从反应混合物中分离出来，但是优选不分离出来，而是直接在Vilsmeier反应中直接进行反应。

Vilsmeier试剂包括氯化剂，优选从包括磷酰氯，亚硫酰氯，碳酰氯或产生碳酰氯的化合物，三氯化磷，五氯化磷组成的组中进行选择。优选的氯化剂为磷酰氯。

Vilsmeier试剂进一步包括通式IV的甲酰胺。特别是氯化剂与甲酰胺的摩尔比为1∶1和4∶1之间。优选的甲酰胺是N，N-二甲基甲酰胺。Vilsmeier试剂优选使用过量，从而可同时作为溶剂。然而，还可以加入一种惰性溶剂，如甲苯，氯苯或二甲苯。Vilsmeier反应的反应温度优选在60和200℃之间。

Vilsmeier反应是在三氟甲磺酸催化剂，该催化剂更常用的名称为三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)催化剂的存在下进行的。还可以使用其他的全氟链烷基磺酸酯(perfluoroalkanesulfonate)催化剂。优选镧(III)或第IV族金属的三氟甲磺酸酯，更加优选的金属阳离子是铜(II)，铈(IV)或镧(III)。催化剂优选的量是以甘氨酸为基础的0.1和10wt％存在，更优选0.2和8wt％之间，最优选0.5和5wt％之间，以甘氨酸的重量为基础。

终产物是2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑。优选2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(BCFI)，它是由甘氨酸与戊亚氨酸甲酯反应得到的，其中(戊亚氨基氨基酸)乙酸((pentanimidoylamino)acetic acid)是在Vilsmeier反应中转化而来的中间体化合物。尤其是根据本发明方法制备的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑制备的产率约为70-75％，纯度高于99％，更优选高于99.5％，其中产率是以甘氨酸为基准计算的，纯度是通过HPLC测定的。

还发现根据US 5,696,272制备2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑可从一个更简单的因而更经济和有吸引力的具有式R-C≡N的腈作为起始，而不是以商业级的亚氨酸酯作为起始，其中R具有上述的含义。而且，由R-C≡N生成亚氨酸酯中间体的反应可在后来的一锅法合成中进行，不需要分离或纯化由此制得的亚氨酸酯。这使得后来的步骤更适于工业规模。优选R-C≡N是戊腈，得到的终产物是2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。

因此，本发明还涉及制备2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑的方法，其中所述的式(II)的亚氨酸酯是通过具有式R-C≡N的腈，优选戊腈，与甲醇在氯化氢气体存在下进行反应，随后用氨水处理而制得的。

本反应优选在-20和10℃之间的温度下进行，并且在5-24小时的整个反应温度下通入HCl气体。随后，优选再加入一定量的甲醇，并且使反应混合物在甲醇氨水中，其pH在7和11之间，同时温度优选保持在0-50℃。反应在10小时内完成。沉淀的盐通过过滤分离出来并用脂肪醇优选甲醇洗涤，用本领域技术人员熟知的方法浓缩滤液。然而，优选不分离出亚氨酸酯而是使其进一步与甘氨酸直接反应。

还发现2-取代的5-甲酰基咪唑，有时也称为2-取代的-4-甲酰基咪唑可以通过使用一个脱卤步骤由相应的4-氯-5-甲酰基咪唑方便的制备。发现产率高于50％，以甘氨酸为基础，远远好于现有技术中教导的由羟基甲基咪唑的制备。这是令人惊讶的，因为这种制备2-取代的5-甲酰基咪唑的新方法包括一个更加精巧的合成路线，即包括脱卤的附加步骤。本方法的优点在于它可以通过一锅法合成，起始物为简单并廉价的化合物如戊腈和甘氨酸。

因此本发明还涉及制备下式的2-取代的5-甲酰基咪唑方法：

其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，芳烷基，或芳基，所述的方法是通过使相应的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑在贵金属催化剂的存在下脱卤进行的。

优选的2-取代的5-甲酰基咪唑是2-丁基5-甲酰基咪唑，它由2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑制备。

脱卤是在含有贵金属(包括金属形式和盐，氧化物等形式)的催化剂的存在下进行的，所述的贵金属选自铂，钯和金。特别是，铂和钯适于实际应用，最优选钯。这些贵金属可与铋，铈，铅，铟等以第二种成分联合使用。

可以使用贵金属催化剂或在必要的情况下以在载体如活性炭，二氧化硅，氧化铝上存在的形式使用。优选贵金属催化剂是钯炭，钯的量优选5和15wt％之间，以2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的重量为基础。

脱卤优选在脂肪醇如甲醇和三乙胺的存在下进行，使用量优选1-20wt％，更优选5-15wt％，以反应混合物的总量为基础，氢气压力为2-10kg，优选4-5kg，以及优选温度为0-50℃，更优选温度为15-30℃。贵金属催化剂的量优选0.1-2wt％，更优选0.5-1wt％的量。

在一个优选的实施例中，2-取代的5-甲酰基咪唑是由根据本发明方法制备的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑制备，其中Vilsmeier反应是在三氟甲磺酸催化剂存在的情况下进行的。

在一个更优选的实施例中，2-取代的5-甲酰基咪唑是由R-C≡N根据前述方法制备的，其中R具有上述的含义。因此，根据一锅法的优越性不需要分离和纯化任何中间体的步骤就能制备2-取代的5-甲酰基咪唑，因此获得高于50％的产率和高于98％的纯度，产率以甘氨酸为基础，纯度由HPLC测定。

实施例

实施例1-由戊腈制备戊亚氨酸甲酯

将100g(1.20mol)的戊腈加入到58ml的甲醇中并冷却到-5至-10℃。将HCl气体缓慢通入溶液中15-18小时。在0-15℃的温度下，使用1.5至2.0kg/cm²的氮气压力14小时，随后加入55ml甲醇并再搅拌60分钟。

然后将反应物转移到甲醇氨水溶液(12-15wt％)中并在20-30℃温度下搅拌3小时，同时pH保持在8-9。然后将沉淀物过滤并用25ml的甲醇洗涤。在温度不超过90℃的条件下，通过减压(650-700mm Hg)蒸馏使甲醇全部除去以浓缩滤液。冷却后即可获得半固体状中间体(戊亚氨酸甲酯)，纯度为95％，产量为140g(1.15mol；96％)。

比较实施例1

a.制备2-丁基-4-羟甲基咪唑(BHI)

将根据实施例1的方法制备的纯度为95％的140g(1.15mol)戊亚氨酸甲酯和84g(0.93mol)的1，3-二羟丙酮倒入47ml的异丙醇中并冷却到0-5℃。在13-16kg/cm²的压力和65-70℃的温度下通入氨气同时搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温并释放氨气压力。随后将反应混合物加热到55-60℃，转移到350ml的去离子水中，搅拌30分钟，并冷却到0-5℃。冷却的混合物在0-5℃再搅拌5小时，过滤并用25ml的去离子水洗涤。

在65-70℃的温度下，将粗提物通过溶解到100ml乙腈中进行重结晶。然后，将澄清的溶液冷却到0-5℃并再搅拌2小时。最终，将固体物质过滤出来，用12.5ml的乙腈洗涤并在30-40℃真空干燥6-8小时。获得的2-丁基-4-羟甲基咪唑的产量为87g(0.55mol；48％)，用HPLC测定的纯度为97％。

b.由BHI制备2-丁基-5-甲酰基咪唑

在室温下，将920ml 2.5％的氢氧化钠溶液，6.8g含5％铂的炭，1.05g硫酸铋和85g(0.54mol，由HPLC测的纯度为97％)的2-丁基-4-羟甲基咪唑混合，然后加热到53-55℃。在58-62℃的温度下，2-3小时内，加入50％的过氧化氢溶液(46g)。再搅拌90分钟，同时使氧气通入溶液以进一步将转化率提高到至少85％。使用过程分析方法监测转化率。

当转化结束时，将反应混合物冷却到50-55℃，随后通过过滤除去铂炭。用25ml去离子水洗涤经过滤的催化剂。将余留的反应混合物冷却到10-15℃并使用50％的硫酸将pH调节到7.5-8.0，并再搅拌3小时，然后过滤并使用2×50ml的预冷的去离子(10℃)水洗涤。

用二氯甲烷和己烷通过重结晶纯化粗提物得到产量为51.5g(0.33mol，61％)的2-丁基-5-甲酰基咪唑，纯度为98％。

实施例2-使用三氟甲磺酸催化剂由戊亚氨酸甲酯制备BCFI

在0℃温度下，将50g(0.666mol)甘氨酸加入到新鲜制备的氢氧化钠甲醇溶液中(在250ml的甲醇中含有氢氧化钠26.64g(0.666mol))并再搅拌15分钟。将根据实施例1制备的80g(0.70mol)戊亚氨酸甲酯，在0-5℃下，在超过10-15分钟的时间期间加入到上述的悬液中并在室温下继续搅拌16小时。然后在低于50℃的温度下真空蒸馏溶剂。

将500ml甲苯加入到上述反应物质中，随后加入0.25g三氟甲磺酸铜(II)。然后，将320g(2.08mol)的氯氧磷在60分钟内加入到反应混合物中，随后在2小时内加入150g(2.05mol)N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物加热到100℃并搅拌2小时，然后冷却到30℃，并在260ml冷却的去离子水中(温度低于25℃)冷却。加入30g助滤剂(hi-flow)并使用440ml的30％的氢氧化钠水溶液将pH调节到1.2。

然后过滤并用100ml甲苯洗涤，并分离各层。用去离子水(每次使用400ml)洗涤甲苯层两次。将8g活性炭加到甲苯中并在30-35℃搅拌甲苯层30分钟，所后过滤并用100ml甲苯洗涤。将所有的甲苯层合并在低于55℃温度下真空浓缩到50％(体积)。然后将浓缩过的甲苯溶液冷却到0-5℃并搅拌2小时，随后过滤沉淀产物并用预冷的25ml甲苯洗涤得到湿产物，将其在50-55℃干燥至恒重，获得89g(0.47mol)结晶的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(产率71％)。通过HPLC分析该产物得到99.8％的纯度，并经IR确证。熔点范围为95-99℃。

比较实施例2-在没有三氟甲磺酸催化剂的情况下制备BCFI

精确重复实施例2中介绍的方法，唯一的区别是在没有三氟甲磺酸铜(II)的情况下加入氧氯化磷。所有其他的步骤包括反应时间和温度都与实施例2中提到的一样。

在50-55℃的温度下将得到的湿物质干燥至恒重，得到82.7g(0.4431mol)的晶体2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(产率66.4％)，通过HPLC分析该产物显示其纯度为92.5％，产率以甘氨酸为基准计算。使用相应的合成路线和相同的起始物质，该产率和纯度可与US 5,696,272(62.0％产率和由HPLC测定的85％纯度)中实施例4提到的产率和纯度相媲美。

为了得到实施例2中报道的纯度(在三氟甲磺酸催化剂存在下制备BCFI)，需要额外的纯化包括炭处理，这会使产率下降到约50％。

实施例3-由BCFI制备BFI

在压力锅中将50g(0.27mol)的2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑加入500ml的甲醇中并在其中加入32g的三乙胺，随后加入2.5g含10％的钯的炭。在20-25℃温度下使该压力锅内氢气的压力保持在4-5kg/cm²达8-10小时，同时通过薄层层析监测反应。

在反应结束时，将反应混合物从高压锅中倒出来并在低于50℃的温度下减压除去溶剂。将250ml的去离子水加入到干的混合物中并将其冷却到25-30℃。使用稀释的盐酸将pH重新调节为1.2。然后用50ml的二氯甲烷清洗水层以除去微量的起始物质。然后，使用碳酸钠溶液将pH重新调节到6.8-7.5，并用3×150ml二氯甲烷萃取水层。随后，用硫酸钠溶液干燥二氯甲烷30分钟，并随后过滤除去硫酸钠。随后蒸干。在45℃的温度下向其中加入250ml己烷，然后在10-15℃冷却30分钟，以获得2-丁基-5-甲酰基咪唑。

通过过滤分离出产物，随后用100ml预冷的己烷(10℃)洗涤并在55-60℃干燥6小时。经干燥的物质的产量为30-33g(0.20-0.22mol；74-81％)。用HPLC分析该产物得到99.1％的纯度，经IR确证。

实施例4-由戊腈制备BFI

将58g(1.2mol)戊腈加入34ml甲醇中并将其冷却到-5至-10℃，缓慢通入氯化氢气体15-18小时。在0-15℃下使氮气压力维持在1.5至2.0kg/cm²达14小时，随后加入32ml甲醇并搅拌60分钟。

将反应物转移到甲醇氨水溶液(12-15wt％并在20-30℃搅拌3小时，同时pH保持在8.0-9.0。过滤出沉淀物并用15ml甲醇洗涤。在不超过90℃的温度下通过减压(650-700mm Hg)蒸馏浓缩滤液，随后冷却得到戊亚氨酸酯。

在0℃温度下，将50g(0.666mol)的甘氨酸加入到新鲜制备的甲醇氢氧化钠溶液中(在250ml甲醇中含氢氧化钠26.64g(0.666mol))并搅拌15分钟。在0-5℃温度下在10-15分钟内将上述制备的80g戊亚氨酸酯加入其中并在室温下搅拌16小时。真空蒸馏溶剂同时使温度维持在50℃以下。

将500ml的甲苯加入到上述反应物中，随后加入0.25g三氟甲磺酸铜(II)。然后相继将320g(2.08mol)氧氯磷和150g(2.05mol)N，N-二甲基甲酰胺分别在60分钟和2小时内加入其中。将反应混合物加热到100℃并再搅拌2小时，然后冷却到30℃，并在低于25℃的260ml冷水中淬火。将30g助滤剂(hi-flow)加入其中并用440ml的30％氢氧化钠水溶液将pH调节到1.2。

然后过滤并用100ml甲苯洗涤，将各层分离出来。用去离子水(每次400ml)洗涤甲苯层两次，并且将8g活性炭加入到甲苯中并在30-35℃搅拌30分钟，随后过滤并用100ml甲苯洗涤。将所有的甲苯层合并并在低于55℃的温度下真空干燥进行浓缩。将浓缩后的物质冷却到30℃。残留物的重量为96g。

将500ml甲醇和60g三乙胺加入其中，随后将4.5g含10％的钯的炭加入高压锅内。在20-25℃温度下使氢气压力维持在4-5kg/cm²达8-10小时，同时通过薄层层析监测反应。

反应结束时，将混合物从高压锅内倒出来。减压除去溶剂并使温度保持在50℃以下。将250ml的去离子水加入其中并将其冷却到25-30℃。使用稀释的盐酸将pH调节到1.2并用60ml二氯甲烷萃取水层以除去微量的起始物质。然后使用碳酸钠溶液将pH重新调节到6.8-7.5，并且用3×160ml二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液30分钟并过滤去除硫酸钠。将滤液蒸发干燥，在45℃加入300ml己烷，并将混合物冷却到10-15℃，并将该温度再保持30分钟，获得2-丁基-5-甲酰基咪唑。

通过过滤将产物分离出来，随后用150ml预冷的己烷(10℃)洗涤并在55-60℃干燥6小时，产量为58g。用HPLC分析所得的产物显示99.0％的纯度。以戊腈为基础其产率约为55％。

Claims (8)

1.下式的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法：

其中R是氢，烷基，烯基，环烷基，芳烷基或芳基，

其中甘氨酸与下式的亚氨酸酯反应：

其中R具有上述含义，并且R₁是烷基，从而得到下式的化合物：

然后使用氯化剂和下式的甲酰胺使得到的化合物进行维尔斯梅尔反应：

其中R₂和R₃相同或不同并且每一个都是(C₁-C₄)烷基，

其特征在于所述的维尔斯梅尔反应是在三氟甲磺酸催化剂的存在下进行的。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备所述的亚氨酸酯II是由具有式R-C≡N的腈与甲醇在氯化氢气体的存在下进行反应，随后用氨水处理得到的。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的亚氨酸酯II不用分离而是进一步与甘氨酸直接反应。

4.根据前述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑是2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(R＝丁基)。

5.根据前述任一权利要求所述的方法，其特征在于，在贵金属催化剂的存在下所述的2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑进行脱卤反应以获得下式的2-取代的5-甲酰基咪唑：

其中R具有权利要求1中所定义的含义。

6.制备2-取代的5-甲酰基咪唑V的方法，其中R具有权利要求1所定义的含义，其特征在于，在贵金属催化剂的存在下使2-取代的4-氯-5-甲酰基咪唑进行脱卤反应。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的贵金属催化剂是钯炭。

8.根据权利要求5-7中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述的2-取代的5-甲酰基咪唑是2-丁基-5-甲酰基咪唑。