KR20110100628A - 아나그레리드 및 유사체의 제조 공정 - Google Patents

아나그레리드 및 유사체의 제조 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료에 유용한 퀴나졸린 화합물을 생산하는 새로운 공정에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 공정에 의해 생산된 화합물들은 여러 심혈관 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 공정은 깨끗하고 효율적인 방법으로 흔히 아나그레리드로 알려진 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b] 퀴나졸린 2 (3H)-온 및 이의 유사체를 제공한다.

Description

아나그레리드 및 유사체의 제조 공정{Process for the Preparation of Anagrelide And Analogues}
본 발명은 치료에 유용한 퀴나졸린 화합물을 만드는 새로운 공정에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 이 화합물은 여러 심혈관 질환 치료에 유용하다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 일반적으로 아나그레리드(anagrelide)로 더 잘 알려진, 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b] 퀴나졸린 2 (3H)-온 및 이의 유사체들을 청결하고 그리고 효율적인 방식으로 생산하는 공정에 관한 것이다.
하기에 나타낸 구조를 가진, 염화수소산 염의, 아나그레리드 (6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b]퀴나졸린-2 (3H)-온은 강력한 혈액 혈소판 감소제이다.
Figure pct00001
미국 특허 3,932,407; 4,146,718; 4,208,521; 4,357,330; Re 31,617; 그리고 5,801,245를 포함한 다수의 미국 특허들이 아나그레리드 및 이의 제법에 관한 것들이다. 공개된 유럽 특허 출원 EP 1373268, EP 1700840, EP 1700841, EP 1700842, EP 1700843, 그리고 EP 170859들 또한 아나그레리드 제법을 공개한다.
U. S. 특허 No. 5,801,245에서 논의된 바와 같이, 그리고 도 1에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 아나그레리드는 중간생성물, 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신 (화합물 I)으로부터 염화수소산염 일수화물(화합물 IV)로 제조되었으며, 화합물 I과 뜨거운 알코올 용액내의 브롬화 시아노겐과의 반응에 의해, 또는 선호적으로, 톨루엔과 같은 비양자성 용매내의 브롬화 시아노겐과의 반응에 의해 이미노퀴나졸린 중간생성물 (화합물 II)이 수득되며, 이를 분리하고, 뜨거운 알코올 용액내의 염기와 반응시켜, 아나그레리드 염기(화합물 III)가 형성된다.
도 1
염화수소산염 일수화물 아나그레리드 염 (화합물 IV)은 아나그레리드 염기 (화합물 III)의 메탄올 슬러리에 염산을 첨가하고, 환류가 되도록 가열하여 제조된다. 그 다음 염화수소산염은 고습도 쳄버에서 수화된다. 이들 두 단계는 시간이 많이 소요되지만, 락탐 링의 가수분해와 메틸 에스테르 형성의 경쟁으로 인하여 염화수소산염의 수율은 낮다. 환류에서 15분 경과후, 분리 수율은 62%지만, 2시간 후에는 40%로 감소한다.
보통, 자유 염기는 낮은 용해도 또는 비-고체 물리적 상태와 같은 바람직하지 못한 성질을 가지는 경우 염으로 제조한다. 이 경우, 아나그레리드 염기 (화합물 III) 및 염화수소산염(화합물 IV)은 모두 수성 용해도가 낮은 고체들이다. 추가적으로, 물의 결정화는 락탐 링의 가수분해를 통하여 모분자의 분해를 가속화시킬 수 있으며, 이것은 아나그레리드의 약제학적 제제의 장기간 안정성 문제로 나타난다.
인간 및 원숭이에서의 약물동력학 연구에서 방사능라벨된 아나그레리드 염기가 이용되었으며, 혈액 혈장으로 완전하게 흡수된 것을 보여주는 결과는 이 염기가 생체이용가능성을 설명한다. 자유 염기는 위장에서 염화수소산염으로 전환되어 흡수가 강화된다. 염과 염기 둘다 동등한 약리학적 효과를 나타내며, 그리고 염화수소산염 일수화물 염을 활성 약제 성분으로 이용하는데 있어서 고유한 장점은 없다.
아나그레리드의 합성에서 중요한 중간생성물인 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신 (화합물 I)은 도 2에 나타난 것과 같이, 2,3-디클로로-6-니트로벤질아민 (화합물 V)으로부터 제조되었다. 그러나, 이 물질은 전구체인 2,3-디클로로-니트로벤조니트릴이 상당히 독성이 크고, 피부-자극 성질을 가지기 때문에 더 이상 시판되지 않는다.
도 2
Figure pct00003
1,2,3-트리클로로벤젠으로부터 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신 (화합물 I)을 만드는 통상적인 공정은 미국 특허 제4,146,718호에서 볼 수 있다.
중간생성물, 2,3-디클로로-6-니트로벤질 할로겐화물 (화합물 VIII)을 이용한 에틸-N-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신 (화합물 I)을 만드는 개선된 공정은 환경적으로 수용가능한 대안으로 개발되었으며, 여기서 할로겐화물은 요오드화물, 염화물 또는 브롬화물이다(도 3). 미국 특허 5,801,245는 2,3-디클로로-6-니트로-톨루엔 (화합물 VII)으로부터 제법 경로를 설명하며, 톨루엔기의 라디칼 할로겐화를 포함한다. 그러나, 라디칼 조건은 비선택성일 수 있고, 상업적으로 대규모 생산에 있어서 효율적 이행이 곤란할 수도 있다.
도 3
Figure pct00004
도 2와 3에서 나타낸 두 반응에서, 주석 염화물 환원 (SnCl2/HCl)에 의해 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 (화합물 VI)은 6-아미노-2,3-디클로로벤질 글리신 (화합물 I)으로 환원된다. 이 과정의 단점은 다량의 주석을 함유한 폐기물이 형성된다는 점이다. 게다가, 강력한 산성 반응 조건은 방향족 링의 염소화를 촉진시킬 수 있으며, 이로 인하여 삼-염소 불순물 혼합물이 생성되며, 이 혼합물은 후속 단계들에서 제거하기 어렵다.
기존 기술의 공정에 있어서 추가 문제점은 공개된 공정들에서 퀴나졸인 화합물을 생산하는데 다수의 합성 단계들이 요구되며, 각 합성 단계는 수율의 감소 및 경쟁적 부차 반응들의 가능성의 증가를 주도한다. 따라서, 통상적인 경로들은 중간생성물 및 최종 산물들을 정제하는 과정을 요구하지만, 최적의 수율을 제공하지 못할 수 있다. 하나 이상의 중간 단 계이후 작업 및 정제과정이 필요할 수도 있으며, 최종 정제 과정은 항상 필요하다.
기존 기술의 이러한 문제점들과 결함을 인식하여, 따라서, 본 발명의 목적은 염기 또는 염의 형태의 아나그레리드를 제조하기 위한 개선된 합성 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기존 기술 공정의 문제점들을 회피하면서 퀴나졸인 유도체를 생산하는 효율적인 합성 공정을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 수렴(가령, 합성 단편들을 함께 가져오는)을 최대화시킨 공정을 제공하는 것이다. 추가 목적은 정제 및 작업의 필요성을 최소화시킨 것이다. 본 발명의 특정 목적은 중간생성물 및 최종 산물의 정제 단계의 필요성을 최소화시킨 공정을 제공하는 것이다. 따라서, 기존 경로와 비교하여 개선된 수율을 제공하는 화학식(I)의 화합물에 이르는 경로를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 주석 화합물의 유해한 성질과 성가신 부산물로 인하여, 가능한 경우, 이들 주석 화합물의 사용을 회피하는 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 바로 이용가능한 출발 물질로부터 적절한 중간생성물을 만드는 것이다. 이상적으로는 환경 측면에서 수용가능한 방법으로 이루어진다.
본 발명의 추가 목적들과 장점들은 명세서에서 제공되는 상세한 설명으로부터 명백하게 나타날 것이다.
우리는 특정 신규한 상기 중간생성물로부터 화학식(I)의 퀴나졸린 유도체들에 이르는 개선된 경로를 발견하였다. 본 발명은 따라서 상기 목적들의 전부 또는 일부를 만족한다. 이는 중간생성물로서 니트로벤질술포네이트가 사용된 공정에 의해 이루어진다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 화학식(IX)의 화합물을 만드는 방법이 제시된다;
Figure pct00005
여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 3번 위치의 치환체에서 대사 반응을 직간접적으로 방지하는 기능을 하는 차단기가 되며;
R3 및 R4는 수소이고;
V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R5는 H, C1 -6 알킬 또는 OH이며;
상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 화학식(X)의 화합물을 니트로화시켜 화학식(XI)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00006
Figure pct00007
(b) 환원 조건하에 화학식 (XI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00008
(c) 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 R6SO2T의 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물과 유기 염기와 반응시켜, 화학식(XIII)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00009
여기서, R6는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 화학적으로 가능하게 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 T는 할로(halo)이며;
(d) 화학식 (XIII)의 화합물을 유기 염기 및 화학식(XIV)의 글리신 유도체와 반응시켜, 화학식(XV)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00010
Figure pct00011
여기서,
R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며;
(e) 환원 조건하에서 화학식 (XV)의 화합물을 반응시켜, 화학식(XVI)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00012
(f) 브롬시안화(bromocyanation) 조건하에 화학식(XVI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 만드는 단계:
Figure pct00013
(g) 사이클로알킬화 조건하에 화학식(XVII)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (IX)의 화합물을 만드는 단계.
Figure pct00014
본 발명의 제 2 측면에 따라, 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 R6SO2T의 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물과 유기 염기와 반응시켜, 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 방법이 제시된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서;
V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R6는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및 -CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 화학적으로 가능하게 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 T는 할로(halo)이다.
한 구체예에서, 알킬 또는 아릴-술포닐 할로겐화물은 염화물이다. 그러나, 대체 할로(halo) 유도체, 가령, 술포닐 풀루오르화물을 사용하는 것도 가능하다.
또다른 구체에에서, R6SO2T의 무수물 등가체, 화학식 (R6SO2)2O가 대신 사용되어, 화학식 (XIII)의 니트로벤질술포네이트를 제조할 수 있다. 이 무수물은 대칭적 무수물이거나 또는 각 R6가 상이한 혼합된 무수물일 수 있다.
본 발명의 제 3 측면에 따라, 화학식 (XIII)의 화합물을 유기 염기 및 화학식(XIV)의 글리신 유도체와 반응시켜, 화학식(XV)의 화합물을 제조하는 방법이 제시된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
여기서;
V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
R1 및 R2는 H; 시아노; C1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬을 포함하는 기로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬기는 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 카르복시알킬; 그리고 술파이드를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R1 및 R2는 이들에 부속된 탄소와 함께, C3 -8 카브로사이클 링을 만들고, 이 링은 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH을 포함하는 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R1 및 R2는 이들에 부속된 탄소와 함께, 이중결합을 통하여 링에 결합된 C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐기를 나타내며, 이 링은 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH을 포함하는 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1-6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 제 4 측면에 따라, 화학식 (XIII)의 화합물이 제시된다:
Figure pct00020
여기서, V, W, X, Y 및 R6 는 상기에서 이미 정의된 것과 같다.
다음은 본 발명의 제1, 제2, 제3 및 제4 측면의 각각이 관련된 본 발명의 구체예들이다.
한 구체예에서, Y는 바람직하게는 할로이고, 더 바람직하게는 클로로이다.
한 구체예에서, X는 바람직하게는 할로이고, 더 바람직하게는 클로로이다.
한 구체예에서, V는 H 이다.
한 구체예에서, W는 H 이다.
한 구체예에서, R1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬기이다.
한 구체예에서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬기 또는 C3 -8 사이클로알킬이다.
한 구체예에서, R1 및 R2는 모두 메틸이거나 또는 함께 사이클로프로필기를 만든다.
상기 R1 및 R2에 대한 상기 각 구체예에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체될 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 탄소 원자는 13C로 대체될 수 있다.
한 구체예에서, R3은 수소 또는 중수소다. 바람직하게는, R3은 수소다.
한 구체예에서, R4는 수소 또는 중수소다. 바람직하게는, R4는 수소다.
한 구체예에서, R5는 수소 또는 중수소다. 바람직하게는, R5는 수소다.
한 구체예에서, R6는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이다. R6가 아릴일 때, R6는 바람직하게는 페닐이다. 더 바람직하게는 R6는 메틸 또는 톨일이다. 가장 바람직하게는 R6는 메틸이다.
한 구체예에서, R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기이며, 그리고 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
한 구체예에서, T는 클로로, 플루오르 또는 브로모이다. 바람직하게는, T는 클로로이다.
금속 수소화물 복합체를 이용함으로써 화합물 (XI)가 화합물(XII)로 환원될 수 있다. 적합한 환원제는 나트륨 붕소 수소화물이다.
한 구체예에서, 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는데 이용된 유기 염기는 지방족 또는 방향족 아민이다. 바람직하게는 염기는 지방족 아민이다. 더 바람직하게는 염기는 3차 지방족 아민이다. 특히 적합한 염기는 트리(C1 -10 알킬) 아민 예를 들면, 트리에틸아민이다.
한 구체예에서, 화학식(XIII)의 화합물의 제법에 이용된 용매는 극성 비양자성 용매이다. 적합한 극성 비양자성 개량제(amendments)는 다음을 포함한다: 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디알킬 에테르 가령, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 그리고 에틸렌 글리콜과 같은 글리콜. 바람직하게는 용매는 디클로로메탄이다.
한 구체예에서, 화학식(XIII)의 화합물을 만드는 공정은 실온(25℃) 이하의 온도에서 실시된다. 더 바람직하게는, 공정은 -10℃ 내지 +15℃ 사이의 온도, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 +10℃ 사이의 온도에서 실시된다. 반응은 10분 내지 60분의 기간에 걸쳐, 그리고 바람직하게는 약 30분에 걸쳐 실행되는 것이 바람직하다.
추가 구체예에서, 반응의 결과 산물(화학식(XIII)의 화합물)이 분리된다. 바람직하게는 크로마토그래피에 의한 정제 또는 재결정화 필요없이, 화학식(XV)의 화합물을 만들기 위해 다음 단계에 이용된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (XV)의 화합물을 만드는 과정에 이용되는 유기 염기는 지방족 또는 방향족 아민이다. 염기는 화학식(XIII)의 화합물을 만들 때 사용된 것과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 바람직하게는, 염기는 3차 지방족 아민이다. 특별히 적합한 염기는 트리(C1 -10 알킬) 아민, 가령, 트리에틸아민이다.
화학식(XV)의 화합물을 만드는 공정은 바람직하게는 극성 비양자성 용매를 이용한다. 화학식(XIII)의 화합물의 제법에서 설명된 것과 동일한 용매가 이용될 수 있지만, 70℃ 미만의 끓는점을 가진 용매들은 제외된다. 용매는 70℃ 이상의 더 높은 끓는점을 가지는 것이 바람직하다. 디메틸포름아미드가 특별히 바람직한 용매다.
화학식(XV)의 화합물을 만드는 반응을 완료하기 위하여 유기 염기 첨가후 반응 혼합물에 HBr이 첨가된다. 따라서, 생성된 산물은 브롬화수소산 염이다. 균등하게, HCl가 이용될 수 있다. 술폰산, 가령, 메탄술폰산과 같은 다른 산이 이용될 수도 있다.
한 구체예에서, 반응은 상승된 온도, 가령 실온(25℃)이상의 온도에서 실시된다. 더 바람직하게는, 반응은 70℃ 내지 130℃ 사이의 온도에서 실시되며, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 실시된다.
한 구체예에서, 촉매에 의한 수소첨가 공정을 이용하여 화학식(XV)의 화합물이 화학식(XVI)의 화합물로 환원된다. 촉매는 전이 금속일 수 있다. 반응은 동질성 또는 이질성 조건하에 실시될 수 있다. 상 전이 촉매반응이 이용될 수도 있다. 바람직한 촉매는 Pd/C이다.
본 발명은 모두 약제학적으로 수용가능한 동위원소로 라벨된 화학식(IX) 내지 (XVII)의 화합물의 합성을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원소들은 동일한 원자 번호를 가지지만, 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시킬 수 있는 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소(2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소(36Cl), 플로오르의 동위원소(18F), 요오드의 동위원소(123I 및 125I), 질소의 동위원소(13N 및 15N), 산소의 동위원소(15O, 17O 및 18O), 인의 동위원소(32P), 그리고 황의 동위원소(35S)를 포함한다.
특정 동위원소가 라벨된 화합물, 예를 들면, 방사능활성 동위원소가 결합된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사능 동위원소 트리튬, 3H 및 탄소-14, 14C는 결합의 용이성, 용이한 탐지 수단인 측면에서 본 발명의 목적에 특히 유용하다.
중수소, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환으로 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소로 인하여 치료측면에서 장점을 부여할 수 있으며, 따라서, 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 가령, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소가 라벨된 화합물들은 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 일반적으로 제조되거나 또는 기존에 이용된 비-라벨된 시약을 대신하여 적절하게 동위원소 라벨된 시약을 이용하여 설명된 공정과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
도 4는 이 공정이 아나그레리드 자체에 어떻게 적용되는 지를 도식적으로 나타낸다. 놀랍게도, 2,3-디클로로벤즈알데히드 (화합물 XVIII)는 6번 위치에서 선호적으로 질화되어 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데히드 (화합물 XIX)가 형성되며, 이의 이성질체로부터 분리되고, 그리고 표준 환원 조건하에서 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올 (화합물 XX)로 환원된다. 6번 위치에서 선호적인 질화는 기존의 치환체의 공지된 지시 효과(directing effect)를 고려할 때, 초기 예측과는 반대된다. 벤즈알데히드는 주요 이성질체로 메타(3-니트로) 산물을 대략 72%의 수율로 생산하고, 오르소 이성질체는 단지 19%만을 포함하는 것으로 알려져 있다. 질화(nitrating) 물질은 농축된 황산중 발연 질산(fuming nitric acid)이다. 주요 산물로써 원하는 이성체를 생산하기 위한 질화 과정과 그 다음, 결정화와 크로마토그래피에 의해 실시될 수 있는 용이한 분리는 본원 발명의 또다른 신규한 측면을 형성한다. 알코올을 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물로 처리하면 2,3-디클로로-6-니트로벤술포네이트 유도체 (화합물 XXI)가 수득된다.
도 4
Figure pct00021

아나그레리드 또는 아나그레리드 유도체들을 제조하는 본 발명의 공정의 또 다른 유용한 특징은 도 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2(1 H) 이미노퀴나졸린-3-아세테이트 HBR (화합물 II)로부터 6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2,1-b] 퀴나졸린-2(3H) 온 (화합물 III)을 만들기 위한 최종 결정화 과정은 실온에서 유기 염기, 가령, 트리에틸아민 (TEA), 피리딘, 또는 트리메틸아민, 바람직하게는 TEA와 같은 유기 염기를 물속의 출발 물질 현탁액에 첨가함으로써 실시될 수 있다. HPLC에 의해 확인된 약 99.8% 순도의 아나그레리드 염기가 수득된다. 에틸 5,6-디클로로-3,4-디하이드로-2 (1H) 이미노퀴나졸린-3-아세테이트로부터 하이드로브롬화물 (화합물 II) 형태의 아나그레리드 염기의 제조는 염기 존재하에 유기 알코올의 환류에서 고리형성 반응과, 이어서 아나그레리드 염기를 브롬화수소로 처리함으로써 통상적으로 이루어진다.
이 공정은 최종 산물에 잔류 용매 또는 유기 불순물의 폐쇄를 유도한다. 대부분의 유기 용매내에서 아나그레리드 자유 염기는 용해도가 낮기 때문에, 이 단계에서 추가 정제는 제한적이다. 이미노퀴나졸린 중간생성물인 5,6-디클로로-3, 4-디하이드로-2(1H) 이미노퀴나졸린-3-아세테이트 하이드로브롬화물 (화합물 II)은 실온의 물에서 불용성이기 때문에, 이러한 수단이 더 순수한 아나그레리드 염기 (화합물 III)를 공급한다는 발견은 놀랍다.
이러한 발견은 또한 개선된 순도 및 방대한 정제 과정의 필요성을 회피하는 것과 같은 초기 공정의 이점들을 유지시키고, 이러한 이점들은 합성 초기 단계에서 신규한 술포네이트 중간생성물을 이용하여 얻어진다.
메탄올/염산 환류내에서 아나그레리드 염화수소산염의 형성은 유기 및 용매 불순물들을 바로 제거하여 강력한 정제 효과를 발휘한다. 그러나, 환류 조건에서, 산 가수분해는 빠르고, 그리고 염화수소산염의 수율은 시간이 경과 함에 따라 급속하게 감소한다.
상업적 제조를 위해 요구되는 배취 크기는 더 크기 때문에, 반응 혼합물이 환류에 머무르는 시간은 중요하다. 따라서, 염화수소산염의 형성은 본 발명의 방법을 이용하여 고순도의 아나그레리드 염기 (화합물 III)을 제조하는 것보다 효율이 떨어지는 정제 수단이다.
도 5는 본 발명의 공정을 3,3-디메틸 아나그레리드 합성에 어떻게 적용할 수 있는지를 보여준다. 각 개별 단계에서 설명된 조건들은 유사하게 치환된 또는 치환안된 아나그레리드를 제조함에 있어서 다른 유사한 전환에 일반적으로 적용될 수 있다.
도 5
Figure pct00022

당업자는 여기에서 설명하고 있는 방법들의 개조 및/또는 당업계에 공지된 방법들을 개조하여 본 발명의 공정에 적용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
예를 들면, 당업자는 "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional 기 Transformations", RC Larock , Wiley - VCH (1999 or later editions ), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions , Mechanisms and Structure ”, MB Smith , J. March , Wiley , (6 th edition (2007) or later ) “ Advanced Organic Chemistry , Part B, Reactions and Synthesis ”, FA Carey , RJ Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publications , (2001 or later editions ), " Organic Synthesis - The Disconnection Approach ", S Warren ( Wiley ), (1982 or later editions ), " Designing Organic Syntheses " S Warren ( Wiley ) (1983 or later editions ), " Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith ( Longman ) (1982 or later editions ), etc ., 그리고 여기에서 지침서로 설명된 참고문헌들과 같은 표준 교재들을 잘 알고 있을 것이다. 표준 합성 변형을 실행하는 과정들은 또한 www.orgsyn.org에서 찾아볼 수도 있다.
도 4를 참고하면, 이미 논의한 바와 같이, 2,3-디클로로벤즈알데히드 (화합물 XVIII)은 6번 위치에서 놀랍게도 선호적으로 질화되어, 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데히드 (화합물 XIX)를 형성하고, 이의 이성체로부터 분리시키고, 그리고 표준 환원 조건하에서 환원되어 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올 (화합물 XX)가 된다. 원하는 6-니트로 유도체가 선호적인 형성되기 때문에, 니트로 이성질체의 분리는 결정화에 의해 편리하게 실행될 수 있다. 이것은 상당한 처리 장점을 의미한다.
2,3 디클로로-6-니트로 벤즈알데히드 (화합물 XIX)를 만들기 위하여 2,3-디클로로벤즈알데히드 (화합물 XVIII)의 질화는 반응 온도를 -10℃ 내지 40℃로, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃로 유지시키기 위하여 얼음 용기를 이용하여, 농축된 질산을 황산 용액내 화합물 (XVIII)에 첨가함으로써 실시된다. 반응 혼합물은 1시간 이상 동안 이 온도에서 일반적으로 교반되고, 그 다음 바람직하게는 물에 현탁되고, 여과된다. 필터 케익을 바람직하게는 물로 세척하면, 화합물 XIX과 이의 이성질체 5-니트로벤즈알데히드의 혼합물이 제공된다. 이성질체는 헥산과 같은 유기 용매를 이용하여 5-니트로 이성질체가 제거될 때까지 분리된다.
2,3-디클로로-6-니트로 벤즈알데히드 (화합물 XIX)로부터 2,3-디클로로-6-니트로벤질알코올 (화합물 XX)를 만들기 위하여, 화합물 XIX은 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물, 가령, 톨루엔 및 메탄올 혼합물에 용해시킨다. 화합물 XIX의 용액은반응 온도를 약 40℃ 미만, 바람직하게는 25℃로 유지시키기 위한 시간 동안 유기 용매안의 나트륨 붕소수소화물과 같은 환원 용액에 첨가한다. 반응물을 바람직하게는 질소하에, 실온에서 24시간 동안 교반하며, 그 다음 물로 세척한다. 수성 층을 제거한 후, 유기 층은 공비적(azeotropically)으로 건조하고, 농축시켜 2,3-디클로로-6-니트로벤질알코올 (화합물 XX)을 만든다.
용액내 알코올은 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물 또는 무수물, 가령, 메탄술포닐 염화물과 유기 염기와 반응에 의해, 술폰산 유도체가 형성되고, 이를 실온 이하, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃ 범위에서 유지된 용액에 첨가한다.
따라서, 반응은 우선 질소와 같은 비활성 대기하에서 적절한 용매내의 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올 (화합물 XX)과 트리에틸아민과 같은 염기를 메탄술포닐 염화물과 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물, 또는 메탄술폰 무수물과 같은 무수물과의 반응에 의해 실시된다.
본 발명의 일부분인 후속 단계에서, 생성된 술포네이트 유도체를 적절한 용매내에서 취하고, 트리에틸아민 및 관련 글리신 유도체로 처리한다. 술포네이트 유도체를 분리하거나 또는 분리하지 않고, 다음 단계로 넘길 수 있다. 예를 들면, 3,3-디메틸아나그레리드를 제조하는 경우, 생성된 글리신 유도체는 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 유도체 (화합물 XXII)다:
Figure pct00023
본 발명의 한 가지 이점은 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 유도체 (화합물 XXII)와 이의 1-치환안된 또는 치환된 유사체들은 기존 기술에서 설명된 것과 같이, 중간생성물 할로 유도체를 만들 필요없이, 대응하는 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올 (화합물 XX)로부터 바로 제조될 수 있다는 점이다. 이러한 점은 이와 같은 특정 단계에서 그리고 전반적인 합성에서 예상치못한 여러 장점으로 이어진다.
그 다음 글리신 유도체의 방향족 니트로기는 주석 염화물 및 염산의 혼합물과 같은 통상적인 환원제 또는 하기에서 논의되는 기타 환원제에 의해 환원된다. 본 발명에 따른 한 공정에서, 글리신 (화합물 XXII) 용액을 주석 염화물 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 2시간 동안 약 40-50℃의 상승된 온도에서 가열하였다. 고체는 여과되고, 여과된 케익을 물 및 메틸렌 염화물과 같은 유기 용매에 용해한다. 용액의 pH 는 수산화나트륨을 이용하여 약 12.5로 조정하고, 유기상을 분리하고, 수성 상은 메틸렌 염화물로 추출한다. 복합된 유기 상은 물로 세척하고, 공비적으로 건조하고, 용액을 농축하고, 유기 용매를 첨가하고, 그리고 용액을 -20℃ 내지 -30℃로 냉각시킨다. 침전된 고체는 여과를 통하여 수거하고, 정제안된 산물은 헵탄 또는 다른 유기 용매로부터 재결정화한다.
가능하다면, 본 발명은 환원에 영향을 주는 주석-시약의 사용을 회피하는 방법을 찾는다. 따라서, 본 발명에 따른 또다른 과정에서, 1,1-디메틸-에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질) 글리신 (화합물 XXII)은 수소 기압하에, 탄소 상에서 금속 또는 금속-계 촉매, 가령, 백금, 백금 산화물, 로듐 및 팔라듐을 이용하여 촉매적으로 수소첨가될 수 있다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축하고, 물 및 유기용매로 희석시키고, 알칼리를 이용하여 pH를 약 9-10으로 조정하여 염기화한다. 유기 상은 분리하고, 농축하고, 정제안된 물질을 저온 재결정에 의해 정제하면, 1,1-디메틸-에틸-(6-아미노-2,3-디클로로벤질) 글리신이 수득된다.
뜨거운 알코올 용액내에서 시아노겐 브롬화물을 이용하거나 또는 비양자성 용매내에 시아노겐 브롬화물을 이용하여 화학식(I)의 글리신 유도체로부터 화합물(II)을 제조한다.
6,7-디클로로-1,5-디하이드로이미다조 [2, 1-b] 퀴나졸린-2 (3H) 온 (화합물 III)은 5,6-디클로로-3,4-디하이드로 2(1H) 이미노퀴나졸린-3-아세테이트 HBr (화합물 (II))을 물에 현탁하고, 그리고 TEA와 같은 유기 염기를 첨가하여, 화합물 (II)로부터 제조할 수 있다. 용액을 여과한 후, 여과된 케익은 물로 세척하고, 고체는 알코올에 현탁한다. 여과 후, 고체를 알코올로 헹구고, 건조시키면, 화합물(III)을 수득한다.
특히, 3,3-디메틸아나그레리드의 경우, 본 발명의 합성 공정은 하기 도 6 에 나타낸 것과 같이 설명될 수 있다:
도 6
Figure pct00024

실시예
2,3- 디클로로 -6- 니트로벤즈알데히드
Figure pct00025

농축된 황산(100 mL)내의 2,3-디클로로벤즈알데히드 (20 g, 114 mmol)에 주의하면서 연기가 나는 질산(5.4 mL, 8.16 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였고, 그 다음 얼음/물 슬러리 위에 붓고, 침전물은 여과를 통하여 수거하였다. 침전물을 디에틸 에테르 (400 mL)에 용해시키고, 용액은 물로 및 포화된 탄산나트륨염으로 세척하고, 그 다음 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 잔유물은 최소량의 뜨거운 디에틸 에테르에 다시 용해시키고, 그 다음 활발하게 교반된 페트롤(1 L)에 신속하게 붓는다. 추가 10분간 교반한 후, 침전물은 흡입 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켜 기본적으로 이성질체가 없는 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데히드, 9.98 g (40 %)를 얻었다.
R f 0.32 (페트롤 - 디에틸 에테르, 8 : 2 v/v)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.34 (s, 1 H, CHO), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, ArH), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, ArH).
2,3- 디클로로 -6- 니트로벤질 알코올
Figure pct00026
테트라하이드로퓨란 (75 mL)내의 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데히드 (7.62 g, 34.9 mmol) 용액에 나트륨 붕소수소화물 (1.31 g, 34.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 에탄올(1.75 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 포화된 수성 염화 암모니움(75 mL)을 첨가하였고, 용액은 EtOAc으로 3회 추출하였다. 복합된 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 농축시키면 오일로 된 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올이 수득되며, 이는 결정화되었다, 7.62 g (98 %).
R f 0.37 (페트롤 - 디에틸 에테르, 8 : 2 v/v)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 4.96 (s, 2H, 벤질 CH2), 2.77 (broad s, 1H, OH).
메틸 2- 아미노이소부티레이트 염화수소산염
Figure pct00027
메탄올(300 mL)내의 2-아미노이소부틸산 (25.0 g, 243 mmol) 현탁액에 염화 티오닐(27.0 mL, 43.0 g, 365 mmol)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 생성된 용액을 농축하고, 그리고 디에틸 에테르 - 테트라하이드로퓨란으로 가루화하여, 백색 분말로 된 산물을 수득하였다, 29.8 g (80 %).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.80 (broad s, 3H, NH3 +), 3.74 (s, 3H, CH3O), 1.48 (s, 6H, 2 × CH3).
메틸 1-[(2,3- 디클로로 -6- 니트로벤질 )아미노] 이소부티레이트
Figure pct00028
질소하에, 5℃에서 무수 디클로로메탄(200 mL)내의 2,3-디클로로-6-니트로벤질 알코올 (9.00 g, 40.5 mmol) 및 트리에틸아민 (8.35 mL, 6.06 g, 60.0 mmol) 용액에 메탄술포닐 염화물 (3.48 mL, 5.15 g, 45.0 mmol)을 점적하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 분별 깔때기로 옮기고, 얼음-냉각된 1M 염산, 포화된 수성 탄산나트륨염 그리고 물을 이용하여 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 농축하면, 납질성 고체로 된 메실레이트가 수득되었다.
메실레이트를 무수 DMF (200 mL)안에서 취한 후, 트리에틸아민 (13.9 mL, 10.1 g, 100 mmol) 및 메틸-2-아미노이소부티레이트 염화수소산염 (7.68 g, 50 mmol)으로 처리하고, 그리고 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(500 mL)과 디에틸 에테르 (500 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 층은 디에틸 에테르 (2 × 200 mL)로 재-추출하였고, 복합된 유기 층들은 물(5 × 200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 짧은 실리카 패드를 통하여 여과시키고, 농축시키면 오일이 수득되며(10.78 g (83 %)), 이 오일은 추가 정제없이 사용하였다.
R f 0.49 (페트롤 디에틸 에테르, 8 : 2 v/v)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 3.98 (s, 2H, 벤질 CH2), 3.75 (s, 3H, CH3O), 1.36 (s, 6H, 2 × CH3).
메틸 1-[(6-아미노-2,3- 디클로로벤질 )아미노] 이소부티레이트
Figure pct00029
에탄올(350mL)내의 메틸 1-[(2,3-디클로로-6-니트로벤질)아미노]이소부티레이트 (10.70 g, 33.3 mmol) 용액에 SnCl2.2H2O (30.1 g, 133 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 3시간 동안 55℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 포화된 수성 탄산 나트륨염(200 mL) 및 EtOAc (200 mL)의 빠르게 교반된 혼합물에 부었다. 5분 후, 셀라이트(Celite)를 첨가하였고, 생성된 슬러리는 또 다른 셀라이트 슬러리를 통하여 진공하에서 여과하였다. 층들을 분리하였고, 수성 층은 추가 EtOAc로 재추출하였다. 복합된 유기 층들은 건조시켰고(MgSO4), 실리카 패트를 통하여 여과시키고, 농축시키면, 오일이 수득되며, 이 오일은 추가 정제, 정량적 산출없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 3.69 (s, 2H, 벤질 CH2), 3.66 (s, 3H, CH3O), 1.29 (s, 6H, 2 × CH3).
3,3- 디메틸아나그레리드 하이드로브롬화물
Figure pct00030
톨루엔 (120 mL)내의 메틸 1-[(6-아미노-2,3-디클로로벤질)아미노]이소부티레이트 (8.73 g, 30.0 mmol) 용액에 톨루엔 (30 mL)내의 시아노겐 브롬화물 (3.44 g, 32.0 mmol) 용액을 점적하였다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 1시간 동안 100℃에서 교반하였고, 최종 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 기화시키고, 잔유물은 메탄올(100 mL)에 현탁하였다. 트리에틸아민 (7.0 mL, 5.05 g, 50 mmol)을 첨가하였고, 생성된 현탁액은 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 원심분리하여 고운 침전물을 분리하였고, 웃물을 가만히 따르고, 원심분리 방식으로 메탄올로 2회 세척하였다. 생성된 농후한 슬러리를 플라스크로 옮기고, 용매를 기화시키면, 3,3-디메틸아나그레리드 자유 염기가 수득되었다. 그 다음 새로운 메탄올(50 mL)에 현탁하고, 48 wt % 브롬화수소산(2.0 mL, 3.0 g, 18 mmol)으로 처리하고, 그리고 용액이 환류되도록 간단히 가열하였다. 숯(ca. 1 g)을 첨가하였고, 셀라이트를 통하여 용액을 여과시켰고, 여과 동안 환류 온도에 근접해 있었다. 냉각시킨 후, 메탄올을 기화시켰고, 잔유물을 환류 에탄올(50mL)로부터 재결정화시키면, 백색 결정 고체로된 3,3-디메틸아나그레리드 브롬화수소화물이 수득되었으며, 이 결정은 흡입 여과를 통하여 수거하였고, 디에틸 에테르로 세척하고, 70℃ 고진공하에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 수득된 수율(모액으로부터 추가 수확을 포함)은 전반적으로 60%였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.62 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 4.64 (s, 2H, 벤질 CH2), 1.43 (s, 6H, 2 × CH3).

Claims (18)

  1. 화학식(IX)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00031

    여기서:
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 3번 위치의 치환체에서 대사 반응을 직간접적으로 방지하는 기능을 하는 차단기가 되며;
    R3 및 R4는 수소이고;
    V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    R5는 H, C1 -6 알킬 또는 OH이며;
    상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
    (a) 화학식(X)의 화합물을 니트로화시켜 화학식(XI)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    (b) 환원 조건하에 화학식 (XI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00034

    (c) 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 R6SO2T의 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물과 유기 염기와 반응시켜, 화학식(XIII)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00035

    여기서, R6는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 화학적으로 가능하게 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 T는 할로(halo)이며;
    (d) 화학식 (XIII)의 화합물을 유기 염기 및 화학식(XIV)의 글리신 유도체와 반응시켜, 화학식(XV)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    여기서,
    R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며;
    (e) 환원 조건하에서 화학식 (XV)의 화합물을 반응시켜, 화학식(XVI)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00038

    (f) 브롬시안화(bromocyanation) 조건하에 화학식(XVI)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00039

    (g) 사이클로알킬화 조건하에 화학식(XVII)의 화합물을 반응시켜, 화학식 (IX)의 화합물을 만드는 단계:
    Figure pct00040
  2. 화학식 (XIII)의 화합물을 유기 염기와 화학식(XIV)의 글리신 유도체와 반응시켜, 화학식(XV)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    여기서;
    V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    R1 및 R2는 H; 시아노; C1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 사이클로알킬을 포함하는 기로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬기는 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 카르복시알킬; 그리고 술파이드를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
    R1 및 R2는 이들에 부속된 탄소와 함께, C3 -8 카브로사이클링을 만들고, 이 링은 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH을 포함하는 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
    R1 및 R2는 이들에 부속된 탄소와 함께, 이중결합을 통하여 링에 결합된 C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐기를 나타내며, 이 링은 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알킬술포닐 및 COOH를 포함하는 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1-6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고
    R6은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및-CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 화학적으로 가능하게 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
  3. 청구항 2에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기인 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, R7은 메틸 또는 에틸인 방법.
  5. 임의의 전술한 항에 있어서, R1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬 또는 C3 -8 사이클로알킬기인 방법.
  6. 임의의 전술한 항에 있어서, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬기 또는 C3 -8 사이클로알킬인 방법.
  7. 임의의 전술한 항에 있어서, R1 및 R2는 모두 메틸이거나 또는 함께 사이클로프로필기를 형성하는 방법.
  8. 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 R6SO2T의 알킬- 또는 아릴-술포닐 할로겐화물과 유기 염기와 반응시켜, 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00044

    Figure pct00045

    여기서;
    V, W, X, 및 Y는 H, F, Cl, I, Br, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C1 -6 알카노일을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    R6는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기이며, 이들 각각은 C1 - 6알킬, C1 -6 할로알킬, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, 할로겐, -C(O)R8, -CN, 및 -CF3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 화학적으로 가능하게 선택적으로 치환될 수 있으며, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 T는 할로(halo)이다.
  9. 임의의 전술한 항에 있어서, Y는 할로인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, Y는 클로로인 방법.
  11. 임의의 전술한 항에 있어서, X는 할로인 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, X는 클로로인 방법.
  13. 임의의 전술한 항에 있어서, V는 H인 방법.
  14. 임의의 전술한 항에 있어서, W는 H인 방법.
  15. 청구항 2-14항중 한 항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴기인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, R6은 메틸 또는 톨일인 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, R6은 메틸인 방법.
  18. 화학식(XIII)의 화합물:
    Figure pct00046

    V, W, X, Y 및 R6은 청구항 1에서 언급된 정의와 같다.
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