CN102256981A - 阿那格雷和类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在治疗中有用的喹唑啉化合物的新的制备方法。更具体地，本发明的方法所制备的化合物在治疗许多心血管疾病中有用。本发明的方法以干净和有效的方式提供了更通常称为阿那格雷的6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉2(3H)-酮及其类似物。

Description

阿那格雷和类似物的制备方法
本发明涉及在治疗中有用的喹唑啉化合物的新的制备方法。更具体地，所述化合物在多种心血管疾病的治疗方面有用。更具体地，本发明涉及以干净且有效的方式制备更通常称为阿那格雷的6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉2(3H)-酮及其类似物的方法。
下面以其盐酸盐的形式显示的阿那格雷(6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉2(3H)-酮)是有效的血小板还原剂。
Figure BPA00001389812100011
许多美国专利已发表了关于阿那格雷及其制备方法，包括第3,932,407号；第4,146,718号；第4,208,521号；第4,357,330号；第Re 31,6173号及第5,801,245号美国专利。公开的欧洲专利申请EP1373268、EP 1700840、EP 1700841、EP 1700842、EP 1700843和EP170859也公开了阿那格雷的制备方法。
如在第5,801,245号美国专利中所讨论的，以及如方案1所示的，商业上，已经从中间体乙基-N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸(化合物I)，通过在热的醇溶液中与溴化氰反应或优选地通过在诸如甲苯的非质子溶剂中与溴化氰反应以生成亚胺喹唑啉中间体(化合物II)，分离该亚胺喹唑啉中间体，然后在热的醇溶液中与碱反应以形成阿那格雷碱(化合物III)，来将阿那格雷制备为盐酸单水合物(化合物IV)。
方案1
Figure BPA00001389812100021
通过将盐酸加至阿那格雷碱(化合物III)的甲醇浆状物中并且加热至回流来制备阿那格雷盐酸盐单水合物(化合物IV)。然后，在高湿度腔室中使盐酸盐水合。这两个步骤是消耗时间的，然而盐酸盐的产率很低，因为内酰胺环的酸解和甲酯的形成相互竞争。回流15分钟后，分离产率为62％并且两个小时后该产率降低至40％。
通常，当游离碱具有不理想的性质，例如溶解度低或非固体物理状态时，制备盐。在这种情况下，阿那格雷碱(化合物III)和盐酸盐(化合物IV)都是具有低水溶性的固体。此外，结晶水可通过内酰胺环的水解来加速母体分子的降解并且这表现出药物阿那格雷制剂的长期稳定性问题。
放射性标记的阿那格雷碱已用于人类和猴子中的药代动力学研究并且结果显示完全吸收进入血浆中，这说明该碱是可生物利用的。游离碱在胃中被转化为盐酸盐以提高吸收。盐和碱这两者表现出相同的药理学效果，并且将盐酸盐单水合物用作活性药剂没有内在优势。
如方案2所示，已从2，3-二氯-6-硝基苄基胺(化合物V)来制备作为阿那格雷合成中的重要中间体，乙基-N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸(化合物I)。该材料不再容易地从商业上获得，然而，作为前体的2，3-二氯-硝基苄腈具有很强的毒性并且具有皮肤刺激性。
方案2
从1，2，3-三氯苯生成乙基-N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸(化合物I)的常规方法在第4,146,718号美国专利中显示。
已发展了作为环境可接受的替换方案的使用中间体2，3-二氯-6-硝基苄基卤化物(化合物VIII)来形成乙基-N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸(化合物I)的改进方法(方案3)，其中卤化物是碘化物、氯化物或溴化物。从2，3-二氯-6-硝基甲苯(化合物VII)开始的制备路线在第5,801,245号美国专利中描述，并且包括甲苯基团的自由基卤化作用。自由基条件可以是无选择的，然而，难以有效进行大规模商业制备。
方案3
Figure BPA00001389812100032
在方案2和方案3所示的两个反应中，通过氯化锡还原(SnCl2/HCl)将乙基-N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸(化合物VI)还原为6-氨基-2，3-二氯苄基甘氨酸(化合物I)。该路线的缺点在于形成大量含锡的废产品。此外，强酸反应条件可促进芳环的氯化作用，产生三氯代杂质的混合物，其难以在后续步骤中除去。
现有技术中进一步的问题是在公开的方法中许多合成步骤需要生成喹唑啉化合物，这导致每个合成步骤产率都降低并且增加了竞争性副反应的可能性。因此常规路线需要致力于纯化中间体和最终产物并且不可产生最优的产率。因此，一个或多个中间步骤之后需要整理和纯化并且通常需要最终纯化。
基于现有技术中存在的问题和缺陷，因此，本发明的目的是提供用于制备碱或盐形式的阿那格雷的改进的合成方法。
本发明的目的是提供生成喹唑啉衍生物的合成上有效的方法，所述方法避免了现有技术方法中的问题。本发明的目的还提供了最大化集聚(即，将合成的片段放在一起)的方法。本发明的进一步的目的是确保纯化和整理的需要最小化。本发明的特定目的是提供使中间体和最终纯化步骤的需要最小化的方法。因此，本发明的目的是提供通式(I)化合物的路线，所述路线相对于已有的路线提供改善的产率。本发明的方法的进一步的目的是避免使用锡化合物，其中可能由于其危险性质和麻烦的副产物。
本发明的额外的目的是从容易获得的起始材料制备合适的中间体。理想的是通过环境可接受的方法来实现。
通过说明书中提供的细节，本发明进一步的目的和优势将是显而易见的。
我们已发现通过某些新的中间体到上述通式(I)喹唑啉衍生物的改善的路线。因此，本发明满足上述目的中的一些或全部上述目的。通过使用涉及作为中间体的硝基苄基磺酸酯的方法来实现。
根据本发明的第一个方面，本发明提供制备通式(IX)化合物的方法：
Figure BPA00001389812100041
其中：
R1和R2独立地表示氢或保护基，所述保护基起直接地或间接地防止3-位取代的代谢反应的作用；
R3和R4是氢；
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；以及
R5是氢、C1-6烷基或OH；
所述方法包括下列步骤：
(a)硝化通式(X)化合物硝化：
Figure BPA00001389812100051
以形成通式(XI)化合物：
Figure BPA00001389812100052
(b)在还原条件下使通式(XI)化合物反应以形成通式(XII)化合物：
(c)使通式(XII)化合物与式R6SO2T的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物和有机碱反应以形成通式(XIII)化合物：
Figure BPA00001389812100054
其中R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，在化学上合理的情况下它们中的每一个可被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基，-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；并且T为卤素；
(d)使通式(XIII)化合物与有机碱和通式(XIV)甘氨酸衍生物反应从而形成通式(XV)化合物：
Figure BPA00001389812100061
其中R7为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，它们中的每一个被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基，
(e)在还原条件下使通式(XV)化合物反应以形成通式(XVI)化合物：
Figure BPA00001389812100063
(f)在溴代氰化条件下，使通式(XVI)化合物反应以形成通式(XVII)化合物：
(g)在环烷化条件下，使通式(XVII)化合物反应以形成通式(IX)化合物：
Figure BPA00001389812100071
根据本发明的第二方面，本发明提供了通过使通式(XII)化合物与式R6SO2T的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物和有机碱反应来制备通式(XIII)化合物的方法：
其中：
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；以及
R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，在化学上合理的情况下它们中的每一个可被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；并且T为卤素。
在实施方案中，烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物为氯化物。然而，能够使用可替换的卤代衍生物，例如磺酰基氟化物。
在另一实施方案中，能够替换使用等量的R6SO2T的酐，通式(R6SO2)2O化合物来制备通式(XIII)的硝基苄基磺酸酯。酐可以为对称的酐或混合的酐，其中每一R6是不同的。
根据本发明的第三方面，本发明提供了通过使通式(XIII)化合物与有机碱和通式(XIV)甘氨酸衍生物反应以形成通式(XV)化合物来制备通式(XV)化合物的方法：
其中：
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；并且
R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个基团任选取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟基烷基；C1-6羧基烷基；以及硫化物；
或R1和R2与和它们相连的碳一起形成C3-8碳环，所述碳环可被1至5个基团任选取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或R1和R2与和它们相连的碳原子一起表示通过双键与和其相连的环键合的C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH；以及
R7是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，它们中的每一个可被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了通式(XIII)化合物：
其中V、W、X、Y和R6如上面所定义的。
下面是与本发明的第一，第二，第三和第四方面有关的本发明的实施方案。
在实施方案中，Y优选为卤素，更优选地为氯。
在实施方案中，X优选为卤素，并且更优选地为氯。
在实施方案中，V是H。
在实施方案中，W是H。
在实施方案中，R1是H或任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基。
在实施方案中，R2是H或任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基。
在实施方案中，R1和R2均为甲基或一起形成环丙基。
上述实施方案中的R1和R2中的每一个中，一个或多个氢原子可被氘代替。类似地，一个或多个碳原子可被13C代替。
在实施方案中，R3是氢或氘。优选地，R3是氢。
在实施方案中，R4是氢或氘。优选地，R4是氢。
在实施方案中，R5是氢或氘。优选地，R5是氢。
在实施方案中，R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基。当R6是芳基时，优选为苯基。更优选地，R6是甲基或甲苯基。最优选地，R6是甲基。
在实施方案中，R7是任选取代的C1-6烷基，并且更优选地为甲基或乙基。
在实施方案中，T为氯、氟或溴。优选地，T为氯。
使用络合的金属氢化物，可实现将化合物(XI)还原为化合物(XII)。合适的还原剂是硼氢化钠。
在实施方案中，制备通式(XIII)化合物所使用的有机碱是脂肪族胺或芳香族胺。优选地，所述碱是脂肪族胺。更优选地，所述碱是脂肪族叔胺。特别合适的碱是三(C1-10烷基)胺，例如三乙胺。
在实施方案中，制备通式(XIII)化合物所使用的溶剂是极性非质子溶剂。合适的极性非质子改良溶剂包括：二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、诸如二甲醚、乙醚的二烷基醚、以及诸如乙二醇的二醇。优选地，所述溶剂是二氯甲烷。
在实施方案中，在低于室温(25℃)的条件下进行形成通式(XIII)化合物的方法。更优选地，在-10℃至+15℃的温度下进行所述方法，并且最优选地，在0℃至+10℃的温度下进行所述方法。优选地，在10至60分钟的时间内进行所述反应，并且优选在约30分钟内进行所述反应。
在进一步的实施方案中，分离所述反应得到的产物(通式(XIII)化合物)。优选地，在下一个步骤中使用以形成通式(XV)化合物而不需要色谱分离纯化或重结晶。
在另一实施方案中，在形成通式(XV)化合物的方法中所使用的有机碱是脂肪族胺或芳香族胺。所述碱可以与用于形成通式(XIII)化合物的碱相同或者不同。优选地，所述碱是脂肪族叔胺。特别合适的碱是三(C1-10烷基)胺，例如三乙胺。
形成通式(XV)化合物的方法优选地使用极性非质子溶剂。除了那些沸点低于70℃的溶剂，可使用与通式(XIII)化合物的形成有关的描述相同的溶剂。优选地，所述溶剂具有较高的沸点，即大于70℃。二甲基甲酰胺是特别优选的溶剂。
为了使反应完全以形成通式(XV)化合物，在加入有机碱之后，将HBr加入反应混合物中。因此，得到的产品是氢溴酸盐。同样，可使用HCl。也可使用诸如磺酸的其他酸，例如甲磺酸。
在实施方案中，反应在升高的温度下进行，即，高于室温(25℃)。更优选地，反应在70℃至130℃的温度下进行，并且最优选地，在80℃至100℃的温度下进行。
在实施方案中，使用催化氢化的方法将通式(XV)化合物还原为通式(XVI)化合物。催化剂可以是过渡金属。反应可以在均质条件下或异质条件下进行。也可使用相转移催化。优选的催化剂是Pd/C。
本发明包括所有药物可接受的同位素标记的通式(IX)至通式(XVII)化合物的合成，其中，一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与自然界通常发现的原子量或质量数不同的原子代替。
本发明的化合物中所包括的合适的同位素的实例包括氢(2H和3H)、碳(11C、13C和14C)、氯(36Cl)、氟(18F)、碘(123I和125I)、氮(13N和15N)、氧(15O、17O和18O)、磷(32P)以及硫(35S)的同位素。
某些同位素标记的化合物，例如，那些并入了放射性同位素的化合物在药物和/或基质组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C，由于它们容易并入，且检测方法容易，所以对这种目的特别有用。
用较重的同位素例如氘，即2H取代可提供一些治疗优势，所述优势由较大的代谢稳定性来提供，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在某些情况下这可以是优选的。
用正电子发射诸如11C、18F、15O和13N的同位素取代在用于检测底物受体占据的正电子发射断层扫描(PET)研究中有用。
同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过与使用合适的同位素标记的试剂来代替先前使用的未标记的试剂所描述的那些类似的方法来制备。
方案4方案示了怎样将所述方法用于阿那格雷自身。意外地，优先将2，3-二氯苯甲醛(化合物XVIII)在6-位上硝化以形成2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(化合物XIX)，分离其异构体并且在标准还原条件下将其还原为2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)。因为已知的存在的取代基的直接作用，所以在6位的优先硝化与最初的预期相反。已知苯甲醛产生作为主要异构体的间(3-硝基)产物，产率为约72％，包含的邻位异构体仅为19％。硝化剂为含发烟硝酸的浓硫酸。这种硝化步骤产生了作为主要产物的期望异构体，并且后续容易分离，其能通过结晶以及通过色谱分离来实现，由此形成本发明的另一新方面。用烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物处理醇得到2，3-二氯-6-硝基苄基磺酸酯衍生物(化合物XXI)。
方案4
Figure BPA00001389812100121
制备阿那格雷或阿那格雷衍生物的本发明方法的另一有用特征是发现了能够在室温下通过将诸如三乙胺(TEA)、吡啶或三甲胺，优选为TEA的有机碱加入起始材料的水悬浮液中来实现从5，6-二氯-3，4-二氢-2(1H)亚胺喹唑啉-3-乙酸酯HBR(化合物II)形成6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)酮(化合物III)的诸如方案1所示的最终环化反应。通过HPLC以约99.8％的纯度获得阿那格雷碱。通常通过在碱存在的条件下在回流的有机醇中环化，然后用溴化氢处理阿那格雷碱来实现从氢溴酸盐形式的5，6-二氯-3，4-二氢-2(1H)亚胺喹唑啉-3-乙酸乙酯(化合物II)制备阿那格雷碱。
这导致在最终产品中吸收了残留溶剂或有机杂质。由于阿那格雷游离碱在大多数有机溶剂中溶解度低，限制了在该阶段的进一步纯化。因为亚胺喹唑啉中间体5，6-二氯-3，4-二氢-2(1H)亚胺喹唑啉-3-乙酸酯氢溴酸盐(化合物II)在室温下不溶于水，该中间体提供了更高纯度的阿那格雷碱(化合物III)的发现是令人惊讶的。
该结果也保留了较早的方法的优点，例如提高的纯度以及避免了广泛的纯化步骤的需要，这是由在合成的较早阶段使用新的磺酸酯中间体得到的。
在回流的甲醇/盐酸中形成阿那格雷盐酸盐发挥了很强的纯化作用，容易除去有机杂质和溶剂杂质。然而，在回流条件下，酸解很快并且盐酸盐的产率随时间快速降低。
由于商业生产需要更大批量，反应混合物回流所花费的时间是显著的。因此，与使用本发明的方法制备高纯度的阿那格雷碱(化合物III)相比，盐酸盐的形成是有效性较低的纯化方法。
方案5方案示了怎样将本发明的方法用于3，3-二甲基阿那格雷的合成。可以一般术语将在每一单独步骤中描述的条件用于在制备取代或未取代阿那格雷类似物方面的其他类似的转化。
方案5
Figure BPA00001389812100131
本领域技术人员理解本文所述的方法的改变和/或本领域已知的方法的改变可用于本发明的方法。
例如，本领域技术人员将会立即熟悉标准教科书，例如“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations(综合有机转化-官能团转化指南)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或后期版本)，“March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure(March高等有机化学-反应、机理与结构)”，MB Smith，J.March，Wiley，(第6版(2007)或后期版本)“Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis(高等有机化学，B部分，反应和合成)”，FA Carey，RJ Sundberg，KluwerAcademic/Plenum Publications，(2001或后期版本)，“Organic Synthesis-The Disconnection Approach(有机合成-分离方法)”，S Warren(Wiley)，(1982或后期版本)，“Designing Organic Syntheses(设计有机合成)”SWarren(Wiley)(1983或后期版本)，“Guidebook To Organic Synthesis(有机合成指南)”RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或后期版本)等等，并且以其中的参考文献作为指导。
参考方案4，意外地，优先在6-位硝化2，3-二氯苯甲醛(化合物XVIII)以形成前面讨论的2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(化合物XIX)，分离其异构体，并且在标准还原条件下将其还原为2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)。因为优先形成期望的6-硝基衍生物，所以能够通过结晶方便地实现硝基异构体的分离。这代表了显著的方法优势。
优选通过使用冰浴将浓硝酸加入化合物(XVIII)的硫酸溶液中以保持反应温度为约-10℃至40℃，优选为20℃至25℃来硝化2，3-二氯苯甲醛(化合物XVIII)以形成2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(化合物XIX)。
通常在该温度下搅拌反应混合物一个小时或多个小时，然后优选地将其悬浮于水中并过滤。优选地，用水洗涤滤饼以得到化合物XIX及其异构体5-硝基苯甲醛的混合物。可使用诸如己烷的有机溶剂来分离该异构体直至5-硝基异构体被除去。
为了从2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(化合物XIX)形成2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)，优选将化合物XIX溶于诸如甲苯和甲醇的溶剂或溶剂混合物中。将化合物XIX的溶液加入在有机溶剂中的诸如硼氢化钠的还原溶液中持续一段时间以保持反应温度低于约40℃，优选25℃。优选地，在氮气下在室温条件下搅拌反应24小时，然后用水洗涤。除去水层之后，将有机层并浓缩形成2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)。
通过使溶液中的醇与有机碱和诸如甲磺酰氯的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物或酐反应来形成磺酸衍生物，将所述有机碱和诸如甲磺酰氯的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物或酐加入保持在低于室温，优选0℃至10℃的范围内的溶液中。
因此，通过在诸如氮气的惰性气体条件下，在合适的溶剂中，首先使2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)和诸如三乙胺的碱与诸如甲磺酰氯的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物，或诸如甲磺酸酐的酐反应来进行反应。
在随后的步骤中，所述步骤也是本发明的一部分，将得到的磺酸酯衍生物溶于合适的溶剂中并用三乙胺和相关甘氨酸衍生物来处理。磺酸酯衍生物可被分离或带入下一步骤而不分离。在制备3，3-二甲基阿那格雷的情况下，例如，得到的甘氨酸衍生物是1，1-二甲基-乙基N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸衍生物(化合物XXII)：
本发明的一个优点在于能从相应的2，3-二氯-6-硝基苄基醇(化合物XX)直接形成1，1-二甲基-乙基N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸衍生物(化合物XXII)及其1-未取代或取代类似物，而不需形成诸如现有技术中所描述的中间体卤代衍生物。这个事实导致在该特定步骤和全部合成中许多意想不到的优势。
然后，通过诸如氯化锡和盐酸的混合物的常规还原剂，或通过下面讨论的其他还原剂来还原甘氨酸衍生物上的芳香族硝基基团。在本发明的一个步骤中，将甘氨酸(化合物XXII)的溶液缓慢加至氯化锡溶液中，在约40℃-50℃的升高温度下加热得到的反应混合物约2小时。过滤固体并将滤饼溶于水和诸如二氯甲烷的有机溶剂中。用氢氧化钠将溶液的pH调节至约12.5，并分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。用水洗涤合并的有机相并共沸干燥，浓缩溶液，加入有机溶剂并将溶液冷却到-20℃至-30℃。通过过滤收集沉淀的固体，从庚烷或另外的有机溶剂中重结晶粗产物。
在可能的情况下，本发明试方案避免使用锡试剂来实现还原。因此在本发明的另一步骤中，在氢气压力下，也可使用诸如碳上的铂、氧化铂、铑和钯的金属或金属基催化剂来催化氢化1，1-二甲基-乙基N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸(化合物XXII)。然后，通过过滤除去所述催化剂，浓缩滤液，用水和有机溶剂稀释，并使用碱碱化至pH为约9-10。分离有机相并浓缩，通过低温重结晶纯化粗材料以得到1，1-二甲基-乙基-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸。
使用热的醇溶液中的溴化氰或通过在非质子溶剂中溴化氰的反应来实现从通式(I)甘氨酸衍生物来制备化合物(II)。
从化合物(II)，通过将5，6-二氯-3，4-二氢2(1H)亚胺喹唑啉-3-乙酸酯HBr(化合物(II))悬浮于水中并加入诸如TEA的有机碱来制备6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)酮(化合物III)。过滤溶液之后，在水中洗涤滤饼并将固体悬浮于醇中。过滤之后，在醇中冲洗固体并干燥以得到化合物(III)。
特别地，在3，3-二甲基阿那格雷的情况下，本发明的合成步骤由此可如下方案6方案解例示的。
方案6
Figure BPA00001389812100171
实施例
2，3-二氯-6-硝基苯甲醛
Figure BPA00001389812100172
向2，3-二氯苯甲醛(20g，114mmol)的浓硫酸(100mL)中小心地加入发烟硝酸(5.4mL，8.16g，130mmol)。搅拌得到的溶液1小时，然后将其倒入冰/水浆状物中，通过过滤收集沉淀。将沉淀溶于乙醚中(400mL)，并用水和饱和碳酸钠洗涤溶液，然后干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物再溶于最少量的热乙醚中，然后快速导入剧烈搅拌的石油醚(1L)中。再搅拌10分钟之后，通过抽滤收集沉淀，并在真空下干燥，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醛，9.98g(40％)，基本不含异构体。
Rf 0.32(石油醚-乙醚，8∶2v/v)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.34(s，1H，CHO)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)。
2，3-二氯-6-硝基苄基醇
Figure BPA00001389812100181
向2，3-二氯-6-硝基苯甲醛(7.62g，34.9mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中加入硼氢化钠(1.31g，34.9mmol)，随后加入乙醇(1.75mL)，搅拌混合物1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(75mL)，用EtOAc萃取溶液三次。干燥(MgSO4)合并的有机层，然后浓缩，得到油状物2，3-二氯-6-硝基苄基醇，将其结晶，7.62g(98％)。
Rf 0.37(石油醚-乙醚，8∶2v/v)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，4.96(s，2H，苄基CH2)，2.77(宽s，1H，OH)。
2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐
Figure BPA00001389812100182
向2-氨基异丁酸(25.0g，243mmol)的甲醇(300mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(27.0mL，43.0g，365mmol)并回流加热反应12小时。浓缩得到的溶液并用乙醚-四氢呋喃磨碎，得到白色粉末产物，29.8g(80％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.80(宽s，3H，NH3 +)，3.74(s，3H，CH3O)，1.48(s，6H，2×CH3)。
1-[(2，3-二氯-6-硝基苄基)氨基]异丁酸甲酯
Figure BPA00001389812100183
在氮气条件下，在5℃下，向2，3-二氯-6-硝基苄基醇(9.00g，40.5mmol)和三乙胺(8.35mL，6.06g，60.0mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(3.48mL，5.15g，45.0mmol)。搅拌溶液1小时，然后将其转移至分离漏斗并依次用冰冷的1M盐酸，饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到蜡状固体甲磺酸酯。
将甲磺酸酯溶于无水DMF(200mL)中，并用三乙胺(13.9mL，10.1g，100mmol)和2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(7.68g，50mmol)来处理，搅拌混合物并在90℃加热过夜。冷却后，将混合物在水(500mL)和乙醚(500mL)之间分配，并分离层。用乙醚(2×200mL)再萃取水层，并用水(5×200mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，通过短的二氧化硅垫来过滤并浓缩，得到油状物，10.78g(83％)，其无需进一步纯化就可使用。
Rf 0.49(石油醚-乙醚，8∶2v/v)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.65(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，3.98(s，2H，苄基CH2)，3.75(s，3H，CH3O)，1.36(s，6H，2×CH3)。
1-[(6-氨基-2，3-二氯苄基)氨基]异丁酸甲酯
Figure BPA00001389812100191
向1-[(2，3-二氯-6-硝基苄基)氨基]异丁酸甲酯(10.70g，33.3mmol)的乙醇溶液(350mL)中加入SnCl2·2H2O(30.1g，133mmol)，在55℃加热得到的溶液3小时。冷却之后，将溶液倒入饱和碳酸钠水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)的快速搅拌的混合物中。5分钟之后，加入硅藻土，在真空下通过另一硅藻土浆状物过滤得到的浆状物。分离层并用另外的EtOAc再萃取水溶液。干燥(MgSO4)合并的有机层，通过二氧化硅垫过滤并浓缩，以得到油状物，其无需进一步纯化就可使用，定量产率。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.18(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，3.69(s，2H，苄基CH2)，3.66(s，3H，CH3O)，1.29(s，6H，2×CH3)。
3，3-二甲基阿那格雷氢溴酸盐
Figure BPA00001389812100201
向1-[(6-氨基-2，3-二氯苄基)氨基]异丁酸甲酯(8.73g，30.0mmol)的甲苯溶液(120mL)中逐滴加入溴化氰(3.44g，32.0mmol)的甲苯溶液(30mL)。在室温下搅拌得到的溶液1.5小时，然后在100℃搅拌1小时，最后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物悬浮于甲醇中(100mL)。加入三乙胺(7.0mL，5.05g，50mmol)并搅拌得到的悬浮液1小时。部分离心处理混合物以分离细的沉淀，通过倾析和离心用甲醇洗涤所述沉淀两次。将得到的稠的浆状物转移到烧瓶中，蒸发溶剂以得到3，3-二甲基阿那格雷游离碱。然后将其悬浮于新鲜的甲醇(50mL)中，用48wt％氢溴酸(2.0mL，3.0g，18mmol)处理，简单地加热溶液至回流。在仍接近回流温度的同时，加入炭(约1g)并通过硅藻土过滤溶液。冷却之后，蒸发甲醇，并从回流的乙醇(50mL)中重结晶残留物以得到白色结晶固体3，3-二甲基阿那格雷氢溴酸盐，通过抽滤收集所述固体，用乙醚洗涤，在高真空，70℃条件下过夜干燥。得到的总产率(包括来自母液的另外的产量)为60％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.62(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝9Hz，1H，ArH)，4.64(s，2H，苄基CH2)，1.43(s，6H，2×CH3)。

Claims (18)

1.制备通式(IX)化合物的方法：
Figure FPA00001389812000011
其中：
R1和R2独立地表示氢或保护基，所述保护基起直接或间接地防止3-位取代的代谢反应的作用；
R3和R4是氢；
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；以及
R5是氢、C1-6烷基或OH；
所述方法包括下列步骤：
(a)硝化通式(X)化合物：
Figure FPA00001389812000012
以形成通式(XI)化合物：
Figure FPA00001389812000013
(b)在还原条件下使通式(XI)化合物反应以形成通式(XII)化合物：
Figure FPA00001389812000021
(c)使通式(XII)化合物与通式R6SO2T的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物和有机碱反应以形成通式(XIII)化合物：
Figure FPA00001389812000022
其中：
R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，在化学上合理的情况下它们中的每一个能被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；并且T是卤素；
(d)使通式(XIII)化合物与有机碱和通式(XIV)的甘氨酸衍生物反应以形成通式(XV)化合物：
Figure FPA00001389812000023
其中R7为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，它们中的每一个能被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；
Figure FPA00001389812000024
(e)在还原条件下，使通式(XV)化合物反应以形成通式(XVI)化合物：
Figure FPA00001389812000031
(f)在溴代氰化条件下，使通式(XVI)化合物反应以形成通式(XVII)化合物：
Figure FPA00001389812000032
(g)在环烷化条件下，使通式(XVII)化合物反应以形成通式(IX)化合物：
2.制备通式(XV)化合物的方法：
Figure FPA00001389812000034
其通过使通式(XIII)化合物：
Figure FPA00001389812000041
与有机碱和通式(XIV)的甘氨酸衍生物反应来形成通式(XV)化合物：
Figure FPA00001389812000042
其中：
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；
R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个基团任选取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH；C1-6羟基烷基；C1-6羧基烷基；以及硫化物；
或R1和R2与和它们相连的碳一起形成C3-8碳环，所述碳环可被1至5个基团任选取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH；
或R1和R2与和它们相连的碳原子一起表示通过双键与和其相连的环键合的C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH；
R7是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，它们中的每一个能被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；以及
R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，在化学上合理的情况下它们中的每一个能被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其中R7为任选取代的C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其中R7为甲基或乙基。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中R1为H或任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基。
6.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中R2为H或任选取代的C1-4烷基或任选取代的C3-8环烷基。
7.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中R1和R2都为甲基或一起形成环丙基。
8.制备通式(XIII)化合物的方法：
Figure FPA00001389812000051
其通过使通式(XII)化合物与通式R6SO2T的烷基磺酰基卤化物或芳基磺酰基卤化物和有机碱反应来进行：
Figure FPA00001389812000052
其中：
V、W、X和Y独立地选自：H、F、Cl、I、Br、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6烷酰基；
R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基，在化学上合理的情况下它们中的每一个能被1至3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、卤素、-C(O)R8、-CN和-CF3，其中R8和R9独立地为H或C1-6烷基；并且T为卤素。
9.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中Y是卤素。
10.如权利要求9所述的方法，其中Y是氯。
11.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中X是卤素。
12.如权利要求11所述的方法，其中X是氯。
13.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中V是H。
14.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中W是H。
15.如权利要求2至14中任一权利要求所述的方法，其中R6为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基。
16.如权利要求15所述的方法，其中R6为甲基或甲苯基。
17.如权利要求16所述的方法，其中R6为甲基。
18.通式(XIII)化合物：
Figure FPA00001389812000061
其中V、W、X、Y和R6是如上文权利要求1中所定义的。
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