CN100488951C

CN100488951C - 奥卡西平及其中间体的合成方法

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Publication number: CN100488951C
Application number: CNB2006101550998A
Authority: CN
Inventors: 张胜建; 应丽艳; 张洪
Original assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Current assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2026-12-08
Also published as: CN100999497A

Abstract

本发明公开了一种合成OCBZ及其中间体的方法，以5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料，通过加成卤化、氨解、水解等反应得到OCBZ，其合成步骤短，得率高，成本低。

Description

奥卡西平及其中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种合成奥卡西平(OCBZ)及其中间体的新方法，特别是以5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料，通过加成卤化、氨解、水解等反应得到OCBZ的新方法。

背景技术

OCBZ是一种二类西药，是目前在使用的为数不多的新的抗癫痫药中的一种，有着较为广阔的市场。自1990年在丹麦上市以来已在多国上市。现奥卡西平正以前其独特的抗癫痫机理，及确切的疗效和安全性而逐渐成为全球性的一线广谱搞癫痫药物。OCBZ及中间体的合成报道较多。以起始中间体来分类，归纳起来，主要有Kawashima K等发明的卡马西平法(Kawashima K，Ishiguro TA.DE 2 246 842，1973；Zergenyi Iones Dr.CH 633 271，1982)，Beutler Ulrich等发明的10-甲氧基卡马西平法(Beutler Ulrich，Kaufmann Daniel，et al.US 032800(2003)；Learmonth David Alexander，Benes Jan，et al.US 5 866 566，1999)以及亚氨基芪法。卡马西平法原料价格高，得率低，因此成本高；10-甲氧基卡马西平法同样存在着原料价格高的问题。

而亚氨基芪法包括有：

Aufderhaar Ernest等发明的硝基水解法(Aufderharr Ernest，EP 0 028 028，1981；ZergenyiJanoes，Aufderhaar Ernst，et al.，EP 0 029 409，1981)：

这个方法要用氮氧化物进行硝化，且要用价格昂贵的BF₃去进行水解，工业上很难行得通.

还有一种是Schindler Walter等人发明的卤基水解法(Schindler Walter，Blatter Hans.CH3 92 515，1965；Schindler Walter，Gansser Charles.CH 372 682，1964；Schindler Walter，Blatter Hans.US 27 622，1973；Bundy Gordon Leonard.JP 56 073 066，1981；EidenhammerGerhard，Schwendinger Karl，et al.WO 055 138，2000)：

这条路线工艺冗长，共有7步，得率较低。

Bundy Gordon Leonard(JP 56 073 066，1981)发明的卡马西平法反应式如下：

它需要以卡马西平为原料，成本高。若从亚氨基芪开始，相当于还有甲酰化、氨解两步，共为5步。

发明内容

本发明的目的在于针对以上问题，提供一种合成奥卡西平-OCBZ及其中间体的方法，该方法以5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料，工艺路线短，收率高。

本发明合成OCBZ及其中间体的方法，以5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料，通过加成卤化、氨解、水解得OCBZ，其关键一步是氨解反应，反应式如下：

式中：(X)5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯

(XI)双卤加成产物

(IX)10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

OCBZ-奥卡西平

其步骤是：

1)加成卤化反应

将原料5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(X)，用卤素进行加成生成双卤加成产物(XI)；

2)氨解反应

在氨解锅中加入双卤加成产物(XI)和卤代烃溶剂，卤代烃溶剂用量为原料(X)量的2～20重量倍，通入氨，氨的用量为原料(X)的3～15mol倍，氨解反应的温度在-10～30℃间，反应时间在5～50h间，反应压力在0.1～2MPa间；

停止反应，排出剩余的氨，过滤得到母液，滤渣用溶剂洗涤2～4次，合并母液，在不超过60℃常压或减压浓缩母液至无溶剂蒸出，生成产物10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)；

3)水解反应

用90～96％硫酸水解10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)，得奥卡西平-OCBZ。

本发明的第一步加成卤化反应，将原料5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(X)溶于氯仿卤代烃溶剂中，卤代烃用量为原料(X)量的5～10重量倍，然后在25～35℃滴加1～1.2摩尔倍的溴素或在35～55℃通入1.1～1.2摩尔倍的氯气，搅拌反应3～4h后，减压浓缩，然后在0～5℃冷却结晶，离心分离，产品用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，得双卤加成产物(XI)。

本发明的第一步的卤素可以是溴素或氯气，溴素、氯气为原料5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(X)量的1～1.2摩尔倍，过少，反应不完全，过多料浪费。

本发明的第一步的卤化反应温度，溴化在25～35℃间，氯化在35～55℃间，时间在3～4h间。

本发明的第一步卤化反应的溶剂为卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、邻二氯苯等，用量为原料5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(X)量的5～10重量倍。

本发明的第二步中的氨可以是液氨或气体氨或由氨水汽化脱水后生成的氨气。

本发明氨的用量为原料双卤加成产物(XI)量的3～15mol倍，过少，反应不完全，过多原料浪费，最优为5～10mol倍。

本发明第二步氨解反应的温度在-10～30℃间，反应时间在5～50h间，反应压力在0.1～2MPa间。

本发明第二步氨解反应的溶剂为卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、邻二氯苯等，用量为原料双卤加成产物(XI)量的2～20重量倍，最优为5～10重量倍。

本发明的第三步水解反应，将10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)加到含有6～10重量倍的90～96％硫酸中，并加入10～100重量倍的卤代烃溶剂，15～30℃搅拌50～80h，加冰水稀析后，然后分出有机层，干燥，减压浓缩，冷却结晶得奥卡西平(OCBZ)粗品。水解后重结晶的溶剂为DMF与甲醇的混合溶剂，DMF与甲醇的重量比为0.5：1～1：0.5混合溶剂重结晶得OCBZ精品。

本发明的第三步水解反应所用的硫酸浓度为90～96％，用量为原料10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)6～10重量倍。

本发明的第三步水解反应的温度为15～30℃间，时间在50～80h间。

本发明的第三步水解反应的溶剂为卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、邻二氯苯等，用量为原料10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)量的10～100重量倍。

本发明的第三步水解后重结晶的溶剂为DMF与甲醇的混合溶剂，DMF与甲醇的重量比为1∶1，用量为原料10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)量的4～8重量倍。

本发明的特点在于：

使原来较长的合成OCBZ的工艺步骤缩短，得率增加，降低了生成成本；同时，可使卡马西平和奥卡西平的生产从同一种原料开始，增加了生产率。

具体实施方式

以下将通过实例进一步说明本发明，但不限于以下实例。

实施例1

在500mL四口烧瓶中加入氯仿300mL，5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯15.3g(20mmol)，然后在30℃以下10min内滴加溴素4.8g(20mmol)，然后在20～30℃搅拌反应3h，在0.02MPa下浓缩除去氯仿70mL，冷到5～10℃过滤分离得褐色结晶10，11-二溴-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(XI)23.2g，熔点163～165℃；HPLC含量98.6％，收率93％；

在500mL高压反应锅中加入氯仿200mL，上述10，11-二溴-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯23.2g，然后在常温下通入液氨3.8g(224mmol)压力约0.5MPa，搅拌反应至压力不下降，约30h。然后放出氨气，并通入氮气赶净氨气，然后取出反应液过滤除去生成的氯化铵和溴化铵固体，并分别用50mL氯仿洗涤固体2次，然后合并母液，然后将母液加到500mL四口烧瓶中在低于60℃下减压蒸除氯仿至无溶剂，得棕色半固体物质10-溴-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)20.0g，HPLC含量98.1％，收率98％；

在500mL四口烧瓶中加入200mL96％硫酸，加入上述10-溴-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)20.0g，在室温下搅拌下反应76h，然后将上述反应液慢慢加到由4000g冰水和400mL氯甲烷组成的体系中，分离有机层，再用900mL氯甲烷分3次萃取水层，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后在30℃以下减压蒸除氯甲烷至有固体出现，然后用冰水冷却到0℃结晶得浅黄色结晶；结晶加入40mLDMF和30mL甲醇组成的溶剂中加热回流溶解，加活性炭脱色，趁热过滤，然后冷却结晶，过滤，用少量冷甲醇洗涤，干燥，得淡黄色产品OCBZ粉末结晶10.9g，熔点221～223℃，HPLC含量99.2％，收率68％。

实施例2

通氨4.7g，二氯甲烷用量为330mL，氨解反应起始压力约1.2MPa，常温反应约22h，其它同实例1，得到(IX)18.8g，HPLC含量96.8％，收率95％。

后同实例1处理，得OCBZ结晶9.5g，熔点219～221℃，HPLC含量96.8％，收率63％。

实施例3

通氨1.0g，四氯甲烷用量为33mL，氨解反应起始压力约0.2MPa，-10℃反应约50h，其它同实例1，得到(IX)19.8g，HPLC含量97.5％，收率97％。

后同实例1处理，得0CBZ结晶9.5g，熔点220～222℃，HPLC含量98.2％，收率64％。

实施例4

通氨1.6g，氯仿用量为300mL，氨解反应起始压力约0.5MPa，30℃反应约25h，其它同实例1，得到(IX)19.5g，HPLC含量97.8％，收率96％。

后同实例1处理，得OCBZ结晶9.6g，熔点220～222℃，HPLC含量98.3％，收率64％。

实施例5

通氨3.2g，二氯乙烷用量为165mL，洗涤溶剂也用二氯乙烷，其它同实例1，得(IX)19.7g，HPLC含量98.1％，收率98％；

后同实例1处理，得淡黄色产品OCBZ结晶10.8g，熔点221～223℃，HPLC含量99.0％，收率67％。

Claims

1、一种合成奥卡西平的方法，以5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料，通过加成卤化、氨解、水解得奥卡西平，其关键一步是氨解反应，反应式如下：

式中：(X)5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯

(XI)双卤加成产物

(IX)10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

OCBZ：奥卡西平

其步骤是：

1)加成卤化反应

2)氨解反应

●在氨解锅中加入双卤加成产物(XI)和卤代烃溶剂，卤代烃溶剂用量为原料(X)量的2～20重量倍，通入氨，氨的用量为原料(X)的3～15mol倍，氨解反应的温度在-10℃～30℃间，反应时间在5～50h间，反应压力在0.1～2MPa间；

●停止反应，排出剩余的氨，过滤得到母液，滤渣用溶剂洗涤2～4次，合并母液，在不超过60℃常压或减压浓缩母液至无溶剂蒸出，生成产物10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)；

3)水解反应

用90～96％硫酸水解10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)，得奥卡西平。

2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述卤化反应，将原料5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯(X)溶于卤代烃溶剂中，卤代烃用量为原料(X)量的5～10重量倍；然后在25～35℃滴加1～1.2摩尔倍的溴素或在35～55℃通入1.1～1.2摩尔倍的氯气，搅拌反应3～4h后，减压浓缩，然后在0～5℃冷却结晶，离心分离；用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，得双卤加成产物(XI)。

3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述第二步氨是液氨或气体氨，氨的用量为原料(X)的5～10mol倍。

4、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述卤代烃溶剂是氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、邻二氯苯的一种。

5、根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征是所述卤代烃溶剂的用量为5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰氯原料量的5～10重量倍。

6、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述水解反应，将10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)加到6～10重量倍的90～96％硫酸中，并加入10～100重量倍的卤代烃溶剂，15～30℃搅拌50～80h，加冰水稀析后，然后分出有机层，干燥，减压浓缩，冷却结晶得奥卡西平粗品；水解后重结晶的溶剂为DMF与甲醇的混合溶剂，DMF与甲醇的重量比为0.5：1～1：0.5，用量为原料10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)量的4～8重量倍，重结晶得奥卡西平精品。

7、根据权利要求6所述的合成方法，其特征是所述水解反应的卤代烃溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、邻二氯苯的一种，用量为原料10-卤--5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(IX)量的10～100重量倍。

8、根据权利要求6所述的合成方法，其特征是所述水解反应的混合溶剂DMF：甲醇为1∶1。