CN113372195A - 一种间苯三酚的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种间苯三酚的制备方法，将起始原料间苯二酚采用N‑氯代丁二酰亚胺氯化得到中间体4‑氯间苯二酚，再由中间体4‑氯间苯二酚与氢氧化钾反应制得间苯三酚。本合成方法具有反应步骤少，反应条件温和，操作安全，与现有制备方法相比生产成本更低，产生的高污染废物量更少。本发明还提供了中间体4‑氯间苯二酚新的合成方法，并且通过优化，整个反应过程均避免使用有毒溶剂，同时很好地解决了间苯三酚成品颜色发黄的问题。

Description

一种间苯三酚的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种间苯三酚的制备方法。

背景技术

间苯三酚是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，优于广泛的抗胆碱类解痉药。间苯三酚具有解痉镇痛快、效果显著、安全系数高和没有毒副作用的优点，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛和妇科痉挛性疼痛。

间苯三酚以黄酮、儿茶素、香豆素、花色素、黄嘌呤及糖苷的衍生物的形式存在于许多天然植物。1897年，首次出现了间苯三酚的工业合成品。在间苯三酚合成工艺发展历程中，开发了许多合成方法，大致可归纳为以下几类：

(1)1，3，5－三氨基苯水解法：一般是以三硝基苯类化合物(三硝基苯、三硝基甲苯、三硝基苯甲酸等)经过还原得到1,3,5-三氨基苯，此路线中三硝基苯为炸药，存在安全隐患，且反应过程中会产生大量三废，对环境污染严重。或者以苯的卤化物(1,2,3,5-四氯苯、1,3,5-三氯溴苯等)为原料，经氨化制得1,3,5-三氨基苯，氨化反应在高温高压条件下进行，存在安全隐患。

(2)1，3，5－三烷氧基苯水解法：以1，3，5－三溴苯或六氯苯为原料，经烷氧化、水解制备。其中1，3，5－三溴苯是以苯胺为原料，经过溴化、脱氨基制得，合成收率高，原料来源广泛，但是溴化试剂用量很大，在实际工业生产中，为了降低成本，需要进行溴素回收使用，增加了工艺难度。此外，关键步骤是甲氧基取代溴，需要使用甲醇钠，对生产设备和环境要求很高，而且甲醇钠价格高，用量大，将会进一步增加生产成本。第三步反应，需要使用大量强酸去除甲基，产生大量酸性废水。

(3)1，3，5－三异丙基苯(TIP)氧化法：该方法其主要过程可分为3步，第l步是苯与丙烯进行烷基化反应，生成TIP；第2步是TIP经过两步氧化生成1，3，5－三(2－羟过氧基－2－甲基乙基)苯(THPO)；第3步是THPO在酸存在条件下分解为间苯三酚。缺点是反应收率比较低，氧化反应过程比较复杂，生产副产物较多，分离提纯比较困难；此外，TIP合成技术难度大，在国内尚未规模化生成，因此原料来源困难，价格昂贵，生产成本较高。

(4)卤代苯酚消除加成法：卤代苯酚(包括4-氯间苯二酚、4-溴间苯二酚、2,4-二氯苯酚或2,6-二氯苯酚等)经强碱性同时发生卤素消除(形成苯炔)与羟基取代反应，再加入酸化试剂进行酸化即可制得间苯三酚。上述各卤代苯酚可采用苯酚或者间苯二酚经卤化制得。该方法得到的间苯三酚成品颜色发黄，且所使用的卤代苯酚中，2,4-二氯苯酚和2,6-二氯苯酚毒性较大，与4-溴间苯二酚相比，4-氯间苯二酚成本更低。但是，现有的4-氯间苯二酚合成方法需要采用真空减压精馏分离设备，投资成本极高。

美国专利US3904695公开了一种间苯三酚制备方法，在氢氧化钾中加入少量水，加热熔化后，分批加入4-氯间苯二酚、2,4-二氯苯酚或2,6-二氯苯酚，该方法氢氧化钾用量很大，此外卤代苯酚采用固体粉末加入方式，操作不方便，且易粘附在反应容器壁上，产生大量黑色降解产物。

在US3904695基础上，美国专利US3959388公开了选择三甲苯作为反应溶剂，同时将4-氯间苯二酚或2,6-二氯苯酚用三甲苯加热(约100℃)溶解后加入。该方法使用了大量有毒溶剂，后处理操作十分繁琐，产生大量高污染废液；而且4-氯间苯二酚或2,6-二氯苯酚本身在三甲苯中溶解不好，滴加过程中容易析出晶体堵塞加料口。也有文献报道使用二甲苯作溶剂，同样存在上述问题。

因此，目前急需提供一种间苯三酚的制备方法来解决以上现有技术存在的制备工艺繁琐，环境污染大，产品收率低和成品颜色发黄的问题。

发明内容

本发明提供了一种间苯三酚的制备方法，用以解决现有间苯三酚的制备方法存在的污染环境，制备的工艺复杂，产品收率低和成品颜色发黄的技术问题。

有鉴于此，本发明提供了一种间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：

(1)取间苯二酚至反应容器中，加入反应溶剂，搅拌至溶解；取N-氯代丁二酰亚胺分批加入至反应容器中，控制温度不超过60℃；加完后，在20～60℃条件下搅拌反应1h；然后降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的反应溶剂洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液，取出备用；

(2)取氢氧化钾加至反应容器中，氮气保护下，加热至120℃～180℃熔融，搅拌下滴加步骤(1)制得的4-氯间苯二酚溶液，控制滴加时间为1～2h；滴加结束后反应2～3h，得到半固状物；氮气保护下，降温至120℃加入纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至10～25℃，得到水溶液；

(3)酸化、析晶：取步骤(2)制得的水溶液缓慢加入到酸化试剂溶液中，控制反应过程中温度不超过60℃，控制终点pH值为6以下，然后在20～25℃下搅拌30～60min后过滤，滤渣用冷水洗涤，抽干，得到间苯三酚粗品；

(4)间苯三酚一次精制品的制备：取步骤(3)制得的间苯三酚粗品，加入至纯化水中，升温至80～90℃溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液在20℃以下冷却析晶1h后，过滤，抽干，即得到间苯三酚一次精制品；

(5)间苯三酚成品的制备：取步骤(4)得到的间苯三酚一次精制品，加入至纯化水中，加热至80～90℃溶解，加活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却到20℃以下，搅拌析晶1h后再过滤，结晶用冷水洗涤后在30～40℃下干燥2～5小时，即得间苯三酚成品。

可选地，步骤(1)中，反应溶剂包括氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚或乙醚中的任意一种。

可选地，步骤(1)中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚的摩尔比为0.8～1.5：1。

可选地，步骤(1)中，反应温度为30～60℃。

可选地，步骤(2)中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为6～20：1。

可选地，步骤(2)中，反应温度为120～180℃。

可选地，步骤(3)中，控制终点pH值为3.0～6.0，滤渣用10～30℃冷水洗涤。

可选地，步骤(3)中，酸化试剂包括盐酸、磷酸、硫酸、枸橼酸、乙酸或者三氟乙酸。

从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：

1、本发明采用廉价易得的间苯二酚为起始原料制备间苯三酚，降低了生产成本，原料来源充足，具有广大的生产应用价值。

2、本发明以N-氯代丁二酰亚胺为卤化试剂，与氯气、溴素、磺酰氯等卤化试剂相比，反应条件十分温和；与N-溴代丁二酰亚胺相比成本更低。

3、本发明步骤(1)反应生产的副产物丁二酰亚胺在反应溶剂中不溶解，通过过滤便可分离，后处理简单。得到的4-氯间苯二酚溶液无需纯化即可直接投入下一步反应，且不影响间苯三酚成品的质量，解决了现有制备方法在步骤(2)中采用二甲苯或三甲苯等溶剂加热溶解且易析出的问题，而且蒸馏出来的反应溶剂可以直接回收利用，大大降低了生产成本。

4、本发明将步骤(2)反应过程将氢氧化钾直接熔融进行反应，而避免使用二甲苯或三甲苯等有毒溶剂，且反应过程更加平稳。

5、本发明制备方法将间苯三酚合成反应水溶液加入到酸化试剂中，与现有制备方法将酸化试剂加入到反应水溶液相比，避免了反应过程中间苯三酚在碱性条件下氧化生成黄色降解产物，从而很好地解决了成品颜色发黄的问题。

6、利用本发明技术方案制备间苯三酚，成品为白色结晶或结晶性粉末，产品纯度达到99.9％以上。

本发明提供的一种间苯三酚的制备方法，用以解决现有间苯三酚的制备方法制备工艺繁琐，使用大量高沸点有毒溶剂，环境污染大，产品收率低和成品颜色发黄等技术问题。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例中提供的一种间苯三酚的制备方法的流程示意图；

图2本发明实施例2中提供的中间体4-氯间苯二酚含量测定的高效液相色谱图；

高效液相色谱条件：色谱柱为YMC-PACK Pro C18，检测波长为275nm，流速1.0ml/min，流动相为2.7g/L磷酸二氢钾溶液(pH4.0)-甲醇(50:50)；

图3为本发明实施例2中提供的间苯三酚成品的高效液相色谱图。

高效液相色谱条件：色谱柱为Welch Ultimate AQ-C18，检测波长为265nm，流速1.0ml/min，流动相A为0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(pH3.0)，流动相B为乙腈，洗脱梯度见下表：

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

如图1所示，一种间苯三酚的制备方法，包括如下步骤：

(1)取间苯二酚至反应容器中，加入反应溶剂，反应溶剂包括氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚或乙醚中的任意一种。搅拌至溶解；取N-氯代丁二酰亚胺分批加入至反应容器中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚加入的摩尔比为0.8～1.5：1，控制温度不超过60℃；加完后，在20～60℃条件下搅拌反应1h，优选反应温度为30～60℃。然后降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的反应溶剂洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液，取出备用。

(2)取氢氧化钾加至反应容器中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为6～20：1。氮气保护下，加热氢氧化钾至120℃～180℃熔融，搅拌下滴加步骤(1)制得的4-氯间苯二酚溶液，控制滴加时间为1～2h；滴加结束后反应2～3h，反应温度为120～180℃，得到半固状物；氮气保护下，降温至120℃加入纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至10～25℃，得到水溶液。

(3)酸化、析晶：取步骤(2)制得的水溶液缓慢加入到酸化试剂溶液中，酸化试剂包括盐酸、磷酸、硫酸、枸橼酸、乙酸或者三氟乙酸，优选盐酸，当本发明采用盐酸进行酸化时，产生的固体废渣相对较少，使得后处理简单。控制反应过程中温度不超过60℃，控制终点pH值为6以下，优选控制终点pH值为3.0～6.0，然后在20～25℃下搅拌30～60min后过滤，滤渣用10～30℃冷水洗涤，抽干，得到间苯三酚粗品。

(4)间苯三酚一次精制品的制备：取步骤(3)制得的间苯三酚粗品，加入至纯化水中，升温至80～90℃溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液在20℃以下冷却析晶1h后，过滤，抽干，即得到间苯三酚一次精制品。

(5)间苯三酚成品的制备：取步骤(4)得到的间苯三酚一次精制品，加入至纯化水中，加热至80～90℃溶解，加活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却到20℃以下，搅拌析晶1h后再过滤，结晶用冷水洗涤后在30～40℃下干燥2～5小时，即得间苯三酚成品。

实施例1

本实施例提供了一种间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：

(1)取110.0g间苯二酚至反应容器中，加入乙醚440ml，搅拌至完全溶解。

取N-氯代丁二酰亚胺分10批加入至反应容器中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚加入的摩尔比为1.1：1，控制温度不超过40℃。加完后，在40℃条件下搅拌回流反应1h；然后降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的乙醚洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液，取出备用。

(2)取氢氧化钾至反应容器中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为8：1。氮气保护下，在145℃环境中加热氢氧化钾至熔融后，充分搅拌下滴加步骤(1)制得的4-氯间苯二酚溶液，控制滴加时间为1～2h。滴加结束后反应3h，反应温度为145℃，得到半固状物；氮气保护下，降温至120℃加入400ml纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至20～25℃，得到水溶液。

(3)酸化、析晶：取步骤(2)制得的水溶液搅拌下缓慢滴加至1000ml30％硫酸溶液中，控制滴加过程中温度不超过50℃，控制终点pH至2.0～3.0；冷却至20～25℃下继续搅拌30min后过滤，滤渣用200ml 10～30℃的冷水洗涤，抽干，弃滤液，收集滤渣，即为间苯三酚粗品。

(4)间苯三酚一次精制品制备：取步骤(3)得到的间苯三酚粗品加入500ml纯化水，升温至80～90℃溶解，加入10.0g活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液在20℃以下冷却析晶1h后再过滤，抽干，所得滤渣为间苯三酚一次精制品。

(5)间苯三酚成品制备：取步骤(4)得到的间苯三酚一次精制品，加入500ml纯化水，加热至80～90℃溶解，加入10.0g活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液冷却到20℃以下，搅拌析晶1h后再过滤，抽干，结晶用冷水洗涤后在40℃下干燥5小时，称重，得到白色结晶，得到97.5g白色结晶(总收率60.2％)，检测间苯三酚成品纯度为99.92％。

实施例2

本实施例提供了一种间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：

(1)取110.0g间苯二酚至反应容器中，加入反应溶剂甲基叔丁基醚330ml，搅拌至完全溶解。

取N-氯代丁二酰亚胺分10批加入至反应容器中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚加入的摩尔比为1：1，控制温度不超过50℃。加完后，在45℃条件下搅拌反应1h；然后降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的甲基叔丁基醚洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液，4-氯间苯二酚含量测定高效液相色谱图如图2所示。

(2)取氢氧化钾至反应容器中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为10：1。氮气保护下，在145℃环境中加热氢氧化钾至熔融后滴加步骤(1)制得的4-氯间苯二酚溶液，同时进行搅拌，控制滴加时间为2h。滴加结束后反应3h，反应温度为145℃，得到半固状物。氮气保护下，降温至120℃加入400ml纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至20～25℃，得到水溶液。

(3)酸化、析晶：取步骤(2)制得的水溶液滴加至722ml盐酸中，控制滴加过程中温度不超过40℃，控制终点pH值至2.0～3.0；冷却至20～25℃下继续搅拌30min后过滤，滤渣用200ml 10～30℃的冷水洗涤，抽干，弃滤液，收集滤渣，即为间苯三酚粗品。

(4)间苯三酚一次精制品制备：取步骤(3)得到的间苯三酚粗品加入500ml纯化水，升温至80～90℃溶解，加入10.0g活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液在10℃下冷却析晶1h后再过滤，抽干，所得滤渣为间苯三酚粗品。

(5)间苯三酚成品制备：取步骤(4)得到的间苯三酚一次精制品，加入400ml纯化水，升温至80～90℃溶解，加入8.0活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液在10℃下冷却析晶1h后再过滤，抽干，滤渣用冷水洗涤后在40℃下干燥2小时，即得99.2g白色结晶(总收率61.2％)，检测间苯三酚成品纯度为99.99％，间苯三酚成品的高效液相色谱图如图3所示。

实施例3

本实施例提供了一种间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：

(1)取22kg间苯二酚至反应容器中，加入反应溶剂甲基叔丁基醚66000ml，搅拌至完全溶解。

取N-氯代丁二酰亚胺分10批加入至反应容器中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚加入的摩尔比为1：1，控制温度不超过45℃。加完后，在45℃条件下搅拌反应1h；然后降温至10℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的甲基叔丁基醚洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液。

(2)取氢氧化钾至反应容器中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为9：1。氮气保护下，在155℃条件下加热氢氧化钾至熔融后滴加步骤(1)制得的4-氯间苯二酚溶液，同时进行搅拌，控制滴加时间为1～2h。滴加结束后反应2h，反应温度为155℃，得到半固状物。氮气保护下，降温至120℃加入80.0kg纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至20～25℃，得到水溶液。

(3)酸化、析晶：取步骤(2)制得的水溶液滴加至150kg盐酸中，控制滴加过程中温度不超过40℃，控制终点pH值为2.0～3.0；冷却至20～25℃下继续搅拌60min后过滤，滤渣用20kg 10～30℃的冷水洗涤，抽干，弃滤液，收集滤渣，即为间苯三酚粗品。

(4)间苯三酚一次精制品制备：取步骤(3)制得的间苯三酚粗品加入120kg纯化水，升温至80～90℃溶解，加入2.4kg活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液在10℃下冷却析晶1h后再过滤，抽干，所得滤渣为间苯三酚粗品。

(5)间苯三酚成品制备：取步骤(4)制得的间苯三酚一次精制品，加入100kg纯化水，升温至80～90℃溶解，加入2.0kg活性炭脱色15min。趁热过滤，滤液在10℃下冷却析晶1h后再过滤，抽干，滤渣用冷水洗涤后在40℃下干燥2小时，得19.7kg白色结晶(总收率60.8％)。检测间苯三酚成品纯度为99.95％。

本实施例为间苯三酚制备方法在工业中放大生产的实施方式，可以看出本实施例与实施例1～2中间苯三酚的小批量生产所得的收率和纯度几乎无差别，说明本发明提供的间苯三酚的制备方法在工业生产中具有较高的生产应用价值。

以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种间苯三酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）取间苯二酚至反应容器中，加入反应溶剂，搅拌至溶解；取N-氯代丁二酰亚胺分批加入至反应容器中，控制温度不超过60℃；加完后，在20～60℃条件下搅拌反应1h；然后降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，用预冷的反应溶剂洗涤滤渣，合并滤液得到4-氯间苯二酚溶液，取出备用；

（2）取氢氧化钾加至反应容器中，氮气保护下，加热至120℃～180℃熔融，搅拌下滴加步骤（1）制得的4-氯间苯二酚溶液，控制滴加时间为1～2h；滴加结束后反应2～3h，得到半固状物；氮气保护下，降温至120℃加入纯化水，搅拌至完全溶解，再降温至10～25℃，得到水溶液；

（3）酸化、析晶：取步骤（2）制得的水溶液缓慢加入到酸化试剂溶液中，控制反应过程中温度不超过60℃，控制终点pH值为6以下，然后在20～25℃下搅拌30～60min后过滤，滤渣用冷水洗涤，抽干，得到间苯三酚粗品；

（4）间苯三酚一次精制品的制备：取步骤（3）制得的间苯三酚粗品，加入至纯化水中，升温至80～90℃溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液在20℃以下冷却析晶1h后，过滤，抽干，即得到间苯三酚一次精制品；

（5）间苯三酚成品的制备：取步骤（4）得到的间苯三酚一次精制品，加入至纯化水中，加热至80～90℃溶解，加活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却到20℃以下，搅拌析晶1h后再过滤，结晶用冷水洗涤后在30～40℃下干燥2～5小时，即得间苯三酚成品。

2.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应溶剂包括氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚或乙醚中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，N-氯代丁二酰亚胺与间苯二酚的摩尔比为0.8～1.5：1。

4.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为30～60℃。

5.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，氢氧化钾与4-氯间苯二酚的摩尔比为6～20：1。

6.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为120～180℃。

7.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，控制终点pH值为3.0～6.0，滤渣用10～30℃冷水洗涤。

8.根据权利要求1所述的间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，酸化试剂包括盐酸、磷酸、硫酸、枸橼酸、乙酸或者三氟乙酸。

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