CN103709044A - 一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，以3，4-二氯硝基苯为原料，包括氟置换、加氢还原、成盐三步反应，得到3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。副产物少，产物性质稳定，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，溶剂和Pd-C均可回收利用，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-氯-4-氟苯胺是合成抗癌药吉非替尼工艺中一个非常重要的起始原料，也是合成抗菌药氟哌酸的重要中间体。另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成含氟农药除草剂、植物生长调节剂、杀菌剂等的重要中间体。国内3-氯-4-氟苯胺生产能力约为1000吨，产量仅几百吨，且产品质量欠佳，不能满足国内尤其是制药业的需求。由于国内生产企业规模小，产品质量和产量不能满足需求，特别是高质量医药级产品远远不能满足国内市场需求，因此部分依靠进口，而3-氯-4-氟苯胺在国际市场上也十分紧俏。
常用的制备方法包括以下三类：
（1）、以邻二氯苯为原料，经过硝化、氟置换、还原的方法制备；
（2）、以对氯硝基苯为原料，经过氯化、氟置换、还原的方法制备；
（3）、以氟苯为原料，经过硝化、氯化、还原的方法制备。
这三种方法制备的3-氯-4-氟苯胺均是游离碱形式，长期保存不稳定。其中，方法（2）和方法（3）均需经过氯气氯化，毒性大，反应条件难控制，而且方法（3）中，是以价格昂贵的氟苯为原料，路线成本高，经济效益低。目前工业生产中硝基的还原仍以铁粉还原为主，后处理麻烦，总收率较低，原料消耗偏高，造成的工业废水对环境污染严重。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法。以3，4-二氯硝基苯为原料，包括如下步骤：
（1）、氟置换：向反应釜中加入3，4-二氯硝基苯，氟化盐，溶于溶剂中，回流反应，水蒸气蒸馏得3-氯-4-氟硝基苯；
氟化盐选自氟化钾或氟化铯；
（2）、加氢还原：3-氯-4-氟硝基苯，Pd-C、甲醇加氢反应完全，回收溶剂和Pd-C，精馏，冷却得3-氯-4-氟苯胺；
（3）、成盐：将3-氯-4-氟苯胺用溶剂溶解，向其中通无水HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。
优选地，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1~1:3。
更优选地，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1.2。
优选地，氟置换反应中，所述溶剂选自DMF或DMSO。
更优选地，氟置换反应中，所述溶剂为DMSO。
优选地，加氢还原反应中，Pd-C为10%Pd-C。
优选地，成盐反应中，所述溶剂为乙醇。
成盐反应中，所述碱液为30%NaOH溶液。
本发明提供的一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，以3，4-二氯硝基苯为原料，经氟置换、加氢还原、成盐等步骤，得到3-氯-4-氟苯胺盐酸盐，副产物少，产物性质稳定，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，溶剂和Pd-C均可回收利用，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
向反应釜中加入100kg 3，4-二氯硝基苯，36.3kg氟化钾及500L DMSO，开启搅拌，油浴加热，回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料完全消失。过滤，滤除无机盐，将过滤后的滤液进行水蒸气蒸馏，得淡黄色结晶3-氯-4-氟硝基苯78.4kg，收率为86%。
实施例2
向反应釜中加入100kg 3，4-二氯硝基苯，79.1kg氟化铯及500LDMF，开启搅拌，油浴加热，回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料完全消失。过滤，滤除无机盐，将过滤后的滤液进行水蒸气蒸馏，得淡黄色结晶3-氯-4-氟硝基苯82.1kg，收率为90%。
实施例3
向反应釜中加入40kg 3-氯-4-氟硝基苯、2kg 10%Pd-C及400L甲醇，用氢气置换空气两次后，通氢气，室温搅拌，反应6小时，经TLC跟踪反应至原料消失完全。排空残余氢气，过滤，将反应液滤去催化剂，回收溶剂后，减压蒸馏，收集116℃~120℃/21.33 kPa馏分，冷却析晶得白色晶体29.8kg，收率为90%，HPLC纯度为99.5%。
实施例4
向反应釜中加入20kg 3-氯-4-氟苯胺和200L乙醇，室温搅拌1小时，固体全溶，向该澄清液中通入无水HCl气体，调节pH至0.5，析出大量固体，多余的尾气通入30%的NaOH溶液中。过滤，滤饼用20L乙醇漂洗，固体经45℃减压真空干燥6小时得白色固体24kg，收率为96%，HPLC纯度为99.8%。
Claims (8)
1. 一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，包括如下反应步骤：
（1）、氟置换：向反应釜中加入3，4-二氯硝基苯，氟化盐，溶于溶剂中，回流反应5小时，水蒸气蒸馏得3-氯-4-氟硝基苯；
氟化盐选自氟化钾或氟化铯；
（2）、加氢还原：3-氯-4-氟硝基苯，Pd-C、甲醇加氢室温反应6小时，回收溶剂和Pd-C，精馏，冷却得3-氯-4-氟苯胺；
（3）、成盐：将3-氯-4-氟苯胺用溶剂溶解，向其中通HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1~1:3。
3. 根据权利要求2所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1.2。
4. 根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，所述溶剂选自DMF或DMSO。
5. 根据权利要求4所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，所述溶剂为DMSO。
6. 根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，加氢还原反应中，Pd-C为10%Pd-C。
7. 根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，成盐反应中，所述溶剂为乙醇。
8. 根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，成盐反应中，所述碱液为30%NaOH溶液。
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