CN110105201B - 一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 - Google Patents

一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的技术方案为采用一种R‑(+)‑2‑（4‑羟基苯氧基）丙酸的制备方法，包括：将原料化合物和溶剂在惰性气体环境中混合，加热进行烷基化反应；烷基化烃化反应结束后，在密闭环境中加入碱性溶液调节pH≥8，搅拌后分层；分出下层产物，加入浓盐酸调节pH＜1，降温析晶、重结晶后，得到R‑(+)‑2‑（4‑羟基苯氧基）丙酸；回收所述溶剂重复利用。本发明提供的制备方法原料转化率高、产物纯度高，条件温和原料可再利用。

Description

一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物制备领域，尤其涉及一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。
背景技术
R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸是合成噻唑禾草灵、吡氟氯禾草灵、炔草酯及高效盖草能等芳氧丙酸类除草剂的重要中间体，白色或者类白色晶体粉末，熔点143-147℃。
在专利EP352168中提出用过量对苯二酚和s-2-卤代丙酸反应制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，该技术有两个问题：一是对苯二酚过度烷基化；二是对苯二酚的氧化问题。在EP352168中提供了复杂的纯化方案。
在专利CN100422129中采用碱液回收过量对苯二酚的方案，同时增加还原剂亚硫酸氢钠的使用，避免了对苯二酚的纯化问题，但对苯二酚过度烷基化反应仍不可避免。
在专利CN 102020568中采用氢醌单苄醚与2-溴丙酸乙酯制备2-(4-(苄氧基)苯氧基)丙酸乙酯，后碱性条件水解，再酸化制得2-(4-羟基苯氧基)丙酸，该方法避免了双酚的过度烷基化，但后处理较为麻烦，增加了水解步骤，三废较多。
在专利CN10619305中采用R-2-苯氧基丙酸为原料，利用假蜓丝酵母-1发酵制备而成，该方法酵母培养难度大，反应时间长，废水多，生产效率低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种原料转化率高、产物纯度高，条件温和原料可再利用的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明的技术方案为采用一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括：
S1、将式I、式II所示的化合物和溶剂在惰性气体环境中混合，加热进行烷基化反应；其中X为F、Cl、Br或I；
Figure BDA0001844843000000021
S2、烷基化烃化反应结束后，在密闭环境中加入碱性溶液调节pH≥8，搅拌后分层；
S3、分出下层产物，加入浓盐酸调节pH＜1，降温析晶、重结晶后，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
S4、回收所述溶剂重复利用。
优选的，所述回收所述溶剂重复利用具体为，分离所述搅拌后上层苯胺及其衍生物，洗涤，分层后循环利用。
优选的，所述式I所示的化合物为对氟苯酚，对氯苯酚或对溴苯酚。
优选的，所述式I所示的化合物为对氯苯酚。
优选的，所述溶剂选自苯胺、对甲基苯胺、二甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基-N-乙基苯胺、N,N-二乙基苯胺的一种或多种。
优选的，将式I所示的化合物、苯胺及其衍生物、式II所示的化合物按照当量比为1:(6～10):(0.9～1.2)进行混合。
优选的，所述加热温度为30～100℃。
优选的，所述惰性气体为氮气。
优选的，所述烷基化反应以式II所示的化合物的转化率大于99％为反应终止点，更优选的为以式II所示的化合物的转化率大于99.5％时反应结束。
优选的，所述式II所示的化合物的转化率的检测方法为：高效液相HPLC:AgilentC18色谱柱(5μm，250×4.6mm)；流动相：0.05％H3PO4:甲醇(90:10)；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样量：10μl。
本发明的首要改进之处为提供了一种新的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。在惰性气体保护下，以苯胺及其衍生物做为溶剂和催化剂，通过对式I与式II所示化合物或其盐反应制备光学纯R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸及其盐或酯。此路线具有原料简单易得，合成路线简单，反应条件温和。
本发明采用对卤苯酚为原料，苯胺及其衍生物为溶剂，在惰性气体保护下，可以有效减低酚羟基的氧化。同时，对卤苯酚中只有一个酚羟基，可以避免多酚过度烷基化杂质的产生。
本发明采用苯胺及其衍生物为溶剂，苯胺及其衍生物在反应中既是溶剂也是催化剂，可重复循环利用。反应过程中产生的氯化氢被苯胺吸收，经过碱液水洗，分离回收苯胺，苯胺重复循环利用，有效降低生产成本，反应过程不额外加入催化剂，且反应体系是密闭的，有利于环境保护，有利于工业化生产。
通过实施例可以看出本发明中S-2-羟基丙酸转换率不低于99％，整个工艺的平均收率不低于95％，产品纯度99％以上。
附图说明
图1：本发明实施例1制备的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸1H NMR 400MHz氢谱；
图2：本发明实施例1制备的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸IR(KBr)红外图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
本发明涉及一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将式I、式II所示的化合物和溶剂在惰性气体环境中混合，加热进行烷基化反应；其中X为F、Cl、Br或I；
Figure BDA0001844843000000041
2)烷基化烃化反应结束后，在密闭环境中加入碱性溶液调节pH≥8，搅拌后分层；
3)分出下层产物，加入浓盐酸调节pH＜1，降温析晶、重结晶后，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
4)回收所述溶剂重复利用。
按照本发明，所述烃化反应具体为：将式I所示的化合物、苯胺及其衍生物、式II所示的化合物按照当量比为1:(6～10):(0.9～1.2)进行混合，更优选的为1:(7～9):(1～1.1)；所述烷基化反应时间2～10小时，更优选的为4～6小时；所述烷基化反应温度为30～100℃，更优选的为50-70℃；所述惰性气体为优选为氮气；
按照本发明，所述烷基化反应以式II所示的化合物的转化率大于99％为反应终止点，更优选的为以式II所示的化合物的转化率大于99.5％时反应结束；所述式II所示的化合物的转化率的检测方法为本发明人根据本方案设计的检测方法，通过高效液相HPLC方法检测，具体条件如下:Agilent C18色谱柱(5μm，250×4.6mm)；流动相：0.05％H3PO4:甲醇(90:10)；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样量：10μl。
按照本发明，所述式I所示的化合物为对氟苯酚，对氯苯酚，对溴苯酚。更优选的为对氯苯酚；所述的碱性溶液为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等。更优选的为氢氧化钠溶液。
所述溶剂优选为苯胺及其衍生物，既能够起到溶剂作用，又能够催化反应。更优选选自苯胺、对甲基苯胺、二甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基-N-乙基苯胺、N,N-二乙基苯胺的一种或多种。更优选的为苯胺。
为了增加利用率，所述回收苯胺具体为：
分离的上层清液用水洗涤，分层，苯胺取样分析，气相纯度大于98％，更优选的气相纯度大于99％；所述苯胺的分析方法为：高效液相HPLC:Hpersil BDS 4.0mm×200mm不锈钢柱；流动相：甲醇/水，梯度洗脱；流速1ml/min；检测波长：254nm；进样量：10μl。
上述反应方程式为：
主反应：
Figure BDA0001844843000000051
副反应：
Figure BDA0001844843000000052
副反应中的杂质A处理：烷基化反应结束，加入30％液碱后，杂质A进入水层，经酸化，重结晶后进入废水中，不影响产品质量。
更为具体的，本发明提供的方案为：
在反应釜中加入对氯苯酚(1.0eq)，苯胺(6～10eq)和S-2-羟基丙酸(0.9～1.2eq)，氮气置换三次，加热至50-70℃，保温反应4～6小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转换率＞99.5％反应结束。降温，加入水200g，用30％液碱调节pH≥8，搅拌30分钟分层，水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，搅拌30分钟析晶，抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品，用水重结晶，干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，纯度≥99％。
分出的苯胺溶液用水洗涤一次，取样分析，纯度≥98％，直接套用至下一批次反应中；若纯度＜98％，则继续水洗，直至苯胺纯度纯度≥98％为止。
现将参照下面的实施例进一步举例说明本发明。
实施例1
在苯胺存在下制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，并回收苯胺。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(372.4g，4.0mol，8.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应4～6小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品94.5g(未干燥)。粗品用水94.5g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸89.1g，收率为97.8％，纯度：99.5％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：99.2％。
实施例2
使用回收苯胺制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，回收苯胺(372.4g，4.0mol，8.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应4～6小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品93.7g(未干燥)。粗品用水93.7g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸88.2g，收率为96.8％，纯度99.7％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：99.4％。
对比例1
减少苯胺用量，反应时间延长，产品收率减低，纯度变差。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(232.8g，2.5mol，5.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应18小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品84.5g(未干燥)。粗品用水84.5g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸79.3g，收率为87％，纯度98.2％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：98.4％。
对比例2
增加苯胺用量，产品收率偏低。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(465.5g，5.0mol，10.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应4～6小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品92.5g(未干燥)。粗品用水92.5g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸87.8g，收率为96.3％，纯度99.2％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：99.1％。
对比例3
减少S-2-羟基丙酸用量，收率降低，纯度变差。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(232.8g，2.5mol，5.0eq)和S-2-羟基丙酸(36.03g，0.4mol，0.8eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应4～6小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品81.1g(未干燥)。粗品用水81.1g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸78.8g，收率为86.5％，纯度98.9％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：98.6％。
对比例4
增加S-2-羟基丙酸用量，反应时间延长，收率和纯度降低。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(372.4g，4.0mol，8.0eq)和S-2-羟基丙酸(67.56g，0.75mol，1.5eq)，氮气置换三次，升温至50～70℃，保温反应15小时，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品89.7g(未干燥)。粗品用水89.7g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸84.1g，收率为92.3％，纯度：98.5％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：98.9％。
对比例5
降低反应温度，S-2-羟基丙酸转化率低，产品收率低，纯度差。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(372.4g，4.0mol，8.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至20～30℃，保温反应24h，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率为65％。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品54.7g(未干燥)。粗品用水54.7g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸39.3g，收率为43.1％，纯度：78.6％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：92.4％。
对比例6
升高反应温度，产品收率低，纯度差。
步骤1
在1000mL反应瓶中加入对氯苯酚(64.3g，0.5mol，1.0eq)，苯胺(372.4g，4.0mol，8.0eq)和S-2-羟基丙酸(45.04g，0.5mol，1.0eq)，氮气置换三次，升温至90～100℃，保温反应4h，HPLC监控S-2-羟基丙酸转化率大于99.5％反应结束。降温，加入30％液碱，调节pH≥8，搅拌30分钟分层，分出水层用31％盐酸调节pH＜1，降温至10℃以下，析晶抽滤得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品79.5g(未干燥)。粗品用水79.5g重结晶，抽滤干燥得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸71.8g，收率为78.7％，纯度：87.3％。
步骤2
回收苯胺：分出的苯胺用水50g洗涤，搅拌10分钟，静置15分钟分层，取上层有机相分析，纯度：93.5％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括：
S1、将式I、式II所示的化合物和溶剂在具有惰性气体的密闭环境中混合，加热进行烷基化反应；其中X为F、Cl、Br或I；
Figure FDA0003525374230000011
S2、烷基化反应结束后，在该密闭环境中加入碱性溶液调节pH≥8，搅拌后分层；
S3、分出下层产物，加入浓盐酸调节pH＜1，降温析晶、重结晶后，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
S4、回收所述溶剂重复利用；
所述溶剂选自苯胺、对甲基苯胺，二甲基苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基-N-乙基苯胺，N,N-二乙基苯胺的一种或多种；
其中，式I所示的化合物、式II所示的化合物按照当量比为1:(0.9～1.2)进行混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述回收所述溶剂重复利用具体为，分离所述搅拌后上层溶剂，洗涤，分层后循环利用。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I所示的化合物为对氟苯酚，对氯苯酚或对溴苯酚。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式I所示的化合物为对氯苯酚。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热温度为30～100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基化反应以式II所示的化合物的转化率大于99％为反应终止点。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式II所示的化合物的转化率的检测方法为：高效液相HPLC:Agilent C18色谱柱(5μm，250×4.6mm)；流动相：0.05％H3PO4:甲醇(90:10)；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样量：10μl。
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