CN113214050B - 一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成2,3,5,6‑四氟苯酚的方法，属于精细化工领域。采用位阻较大短链脂肪酸钠和五氟苯甲酸在极性溶剂中回流反应；反应完毕，强酸水解脱羧后水蒸气蒸馏；水蒸气蒸馏产物进行精馏得到2,3,5,6‑四氟苯酚，纯度99.8％以上，收率88％以上。本工艺具有操作简便和环境污染小的显著特点，在制备2,3,5,6‑四氟苯酚产品上具有较好的经济价值。

Description

一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
2,3,5,6-四氟苯酚是用途广泛的精细化工中间体，主要用于医药中间体和新材料领域。目前的合成工艺主要有两种。
CN104926617A报道了1,2,4,5-四氟苯在有机锂试剂作用下和硼酸酯反应得到2,3,5,6-四氟苯硼酸/酯；接着在双氧水作用下得到2,3,5,6-四氟苯酚，总收率86％，纯度99.7％。该方法在反应时需控温于-50℃以下在无水无氧的环境下进行反应，同时用到了合成中有着火风险的有机锂试剂，因而该方法合成成本较高且存在安全隐患。
CN108069832A报道了采用五氟苯甲酸为原料先与强碱反应得到4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酸；4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酸在N,N-二甲基苯胺中脱羧得到2,3,5,6-四氟苯酚，总收率80％(最佳)，纯度99.3％。该方法通过两步反应实现2,3,5,6-四氟苯酚，操作繁琐，且在制备4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酸时采用溶剂提取，成本较高；在对4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酸脱羧时用到了较多N,N-二甲基苯胺，且在160℃进行脱羧反应，不仅增加了成本而且能耗也有一定增加。
因此，需要开发操作简便、反应条件温和、高收率的制备2,3,5,6-四氟苯酚的技术方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的技术方法，该方法具有操作简便、收率高、纯度高的显著特点。操作简便体现在两步反应一锅完成；收率高体现在本技术方法以五氟苯甲酸计收率达到88％以上。由于采用了空间位阻较大短链脂肪酸钠进行苯环上氟元素的取代反应，因而选择性要比氢氧化钠的选择性好得多，反应选择性好带来杂质少，产品纯度高的特点。
本发明所述一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，反应方程式如下：
Figure BDA0003067546210000021
包括以下步骤：以短链脂肪酸钠与五氟苯甲酸为原料，在溶剂中取代反应得到4-羧酸酯-2,3,5,6-四氟苯甲酸钠，接着在强酸作用下水解脱羧为2,3,5,6-四氟苯酚，进行水蒸汽蒸馏，得到的有机相精馏后得到2,3,5,6-四氟苯酚纯品。
进一步地，在上述技术方案中，所述以短链脂肪酸钠与五氟苯甲酸在溶剂中加热回流，反应时间2-40小时，反应终点为反应液中原料含量低于1.0％。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自水、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等极性溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述五氟苯甲酸与溶剂重量比为1：0.5-40；较佳比例为1：2-10。
进一步地，在上述技术方案中，所述五氟苯甲酸与短链脂肪酸钠摩尔比为1：2-20；较优比例为1.5-5.0。
进一步地，在上述技术方案中，所述取代阶段已有部分4-羧酸酯-2,3,5,6-四氟苯甲酸水解为4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酸，在强酸作用下均水解脱羧为2,3,5,6-四氟苯酚。
进一步地，在上述技术方案中，所述强酸为盐酸或硫酸，盐酸浓度为1-36％；硫酸浓度为1-98％。采用盐酸或硫酸调节pH＝1以下。
进一步地，在上述技术方案中，所述水蒸气蒸馏是指将产物随水蒸气一同蒸出，通过水蒸汽蒸馏将产物蒸出后，所得馏出物水相与油相分层，分除水相得到有机相，即为粗品。
进一步地，在上述技术方案中，所述精馏阶段为将水蒸气蒸馏阶段得到有机相通过精馏脱水得到纯品。
典型操作技术方案为：将0.5-20份短链脂肪酸钠溶于1-40份溶剂中，控温于50-60℃加入五氟苯甲酸，接着升温回流反应。当反应液中五氟苯甲酸含量低于1.0％以下时，降至80℃以下，向釜中加入2～10份强酸，接着升温至回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到白色结晶。收率88％以上，纯度99.5％以上。
发明有益效果
本发明采用位阻较大短链脂肪酸钠和五氟苯甲酸在极性溶剂中回流反应；反应完毕，强酸水解脱羧后水蒸气蒸馏；水蒸气蒸馏产物进行精馏得到2,3,5,6-四氟苯酚，纯度99.8％以上。
本发明由五氟苯甲酸一锅法制备2,3,5,6-四氟苯酚操作便利，环境污染小，收率达到88％以上。
具体实施例
下面将结合本发明的实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
向1L玻璃反应釜中投入404克DMF和202.3克乙酸钠。控温50-55℃加入106.0克五氟苯甲酸。升温回流反应6小时。HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入350.0克30％浓盐酸调pH小于1。接着升温回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到74.0克2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率89％，HPLC纯度99.9％。
实施例2：
向1L玻璃反应釜中投入305克DMSO和202.3克乙酸钠。控温50-55℃加入106.0克五氟苯甲酸。升温回流反应2小时。HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入350.0克30％浓盐酸调pH小于1。接着升温回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到76.6克2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率92％，HPLC纯度99.8％。
实施例3：
向1L玻璃反应釜中投入800克水和202.3克乙酸钠。控温55-60℃加入106.0克五氟苯甲酸。升温回流反应40小时。HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入350.0克30％浓盐酸调pH小于1。接着升温回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到73.2克2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率88％，HPLC纯度99.8％。
实施例4：
向1L玻璃反应釜中投入404克DMF和202.3克乙酸钠。控温50-55℃加入106.0克五氟苯甲酸。升温回流反应6小时。HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入143.8克98％浓硫酸调pH小于1。接着升温回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到79.0克2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率95％，纯度99.8％。
实施例5：
向50L玻璃反应釜中投入20.23kgDMF和10.12kg乙酸钠。控温50-60℃加入5.3kg五氟苯甲酸。升温回流反应6小时。HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入7.2kg98％浓硫酸调pH小于1。接着缓慢升温至回流反应5小时。回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物。下层有机物进行精馏得到3.9kg 2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率94％，HPLC纯度99.8％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：向1L玻璃反应釜中投入404g DMF和202.3 g乙酸钠；控温50-55℃加入106.0g五氟苯甲酸；升温回流反应6小时，HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入350.0g 30％浓盐酸调pH小于1；接着升温回流反应5小时，回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物；下层有机物进行精馏得到74.0g 2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率89％，HPLC纯度99.9％。
2.一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：向1 L玻璃反应釜中投入305g DMSO和202.3g乙酸钠；控温50-55℃加入106.0g五氟苯甲酸。升温回流反应2小时；HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入350.0g 30％浓盐酸调pH小于1；接着升温回流反应5小时，回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物；下层有机物进行精馏得到76.6g 2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率92％，HPLC纯度99.8％。
3.一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：向1L玻璃反应釜中投入404g DMF和202.3g乙酸钠；控温50-55℃加入106.0g五氟苯甲酸；升温回流反应6小时，HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入143.8g 98％浓硫酸调pH小于1；接着升温回流反应5小时，回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物；下层有机物进行精馏得到79.0g 2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率95％，纯度99.8％。
4.一种合成2,3,5,6-四氟苯酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：向50 L玻璃反应釜中投入20.23kg DMF和10.12kg乙酸钠；控温50-60℃加入5.3kg五氟苯甲酸；升温回流反应6小时；HPLC检测反应液原料含量低于1.0％，降至80℃以下，向釜中加入7.2kg 98％浓硫酸调pH小于1；接着缓慢升温至回流反应5小时，回流完毕，进行水蒸气蒸馏，分出下层有机物；下层有机物进行精馏得到3.9kg 2,3,5,6-四氟苯酚，降温后变为白色结晶，收率94％，HPLC纯度99.8％。
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