CN109879986A - 一种制备舒更葡糖钠及其中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备舒更葡糖钠及其中间体的方法，所述方法包括以下步骤：a.将γ‑环糊精与卤化剂和三苯基膦在N,N‑二甲基甲酰胺中反应，反应完毕后，向反应液中加碱调节反应液的pH值至中性到碱性，再加入水，析出固体，过滤，再经打浆洗涤得中间体6‑全脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精(2)b.在有机溶剂中，将式(2)与3‑巯基丙酸在碱性条件下反应，生成舒更葡糖钠；c.将舒更葡糖钠粗品精制，得舒更葡糖钠。

Description

一种制备舒更葡糖钠及其中间体的方法

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的方法。

背景技术：

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)化学名称，6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，CAS号：343306-79-6，分子式：C72H104Na8O48S8，分子量：2178.01，是一种化学合成药物，用于快速逆转成年患者手术中麻醉剂罗库溴铵、维库溴铵引起的神经肌肉阻断。舒更葡糖是人工合成改良γ-环糊精，由亲脂核心和亲水外端组成。舒更葡糖经由静脉注射给药，可以显著改善手术后肌松的恢复，短时间内迅速逆转甾体类肌松药的神经肌肉阻滞作用，该药物2008年在欧洲上市，2015年在美国上市，2017年在中国上市。获批的适应症包括：1)在成人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。2)在儿童和青少年中，仅推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞(2～17岁)。

CN1402737公开了一种舒更葡糖钠的制备方法，其中实施例4公开的步骤如下：将3-巯基丙酸(1.22毫升，14.0毫摩尔)在室温下溶解在干燥的二甲基甲酰胺(45毫升)中。向此溶液分三批加入氢化钠(1.23克，30.8毫摩尔，60％)。继续搅拌混合物30分钟。向此混合物滴加在45毫升干燥的二甲基甲酰胺中的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.12克，1.40毫摩尔)溶液。加入后，反应混合物加热到70℃并保持12小时。冷却后，向此混合物加入水(10毫升)并且在真空中浓缩体积至40毫升，向此加入乙醇(250毫升)导致沉淀。通过过滤收集固体沉淀并渗析36小时。在真空中浓缩体积至20毫升，向此加入乙醇，通过过滤收集沉淀并干燥得到白色固体化合物，其反应式如下：

该路线物料价格贵，反应温度苛刻，且碘容易挥发，产生的较多三废，且该工艺需要进行C18柱层析纯化，不利于工业化生产。

WO2012025937以γ-环糊精起始原料，通过五氯化磷氯化，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，然后和3-巯基丙酸到目标化合物舒更葡糖钠，该工艺生产时较多废气和废液，造成严重的水污染。

CN105273095A以γ-环糊精起始原料，通过二氯亚砜和草酰氯，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，然后和3-巯基丙酸到目标化合物舒更葡糖钠。该路线氯化试剂为液体，不易运输和称量，生产时较多废气和废液，造成严重的水污染。

另外，多项中国和外国专利公开了舒更葡糖钠化合物的制备方法，如以下中国专利：

其中采用溴化的有关非专利文献如下：

文献1《Supramolecular Chemistry》,2000,12(2)：221-224

文献2《Bull Soc Chem Ev》1995，132,857-866

发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些专利的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高，大生产不易操作。

为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的舒更葡糖钠的制备方法，发明人经过深入研究，得到一种适用于工业化的舒更葡糖钠及其关键中间体的生产方法。

发明内容：

本发明通过二溴海因合成溴代-γ-环糊精，然后通过亲和取代合成舒更葡糖钠；本发明以氢氧化钠作为缚酸剂合成舒更葡糖钠。

本发明使用二溴海因作为溴化试剂，合成方法环保，便于生产操作，易于后处理，物料以运输保存，适用于工业化的舒更葡糖钠及其关键中间体的生产方法，使得生产成本大大降低。

本发明的合成路线如下：

(A)式(I)化合物和二溴海因反应的得式(II)，其中溴化式为二溴海因；

(B)式(II)化合物与三巯基丙酸得到反应制备舒更葡糖钠；

本发明提供一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法，所述方法包括以下步骤：

g.将γ-环糊精与卤化剂和三苯基膦在N,N-二甲基甲酰胺中反应，反应完毕后，向反应液中加碱调节反应液的pH值至中性到碱性，再加入水，析出固体，过滤，再经打浆洗涤得中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精(2)

其中X是Br；

h.在有机溶剂中，将式(2)与3-巯基丙酸在碱性条件下反应，生成舒更葡糖钠粗品；

i.将舒更葡糖钠粗品精制，得舒更葡糖钠。

步骤(b)所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚中的一种或几种的混合溶剂。

步骤(a)所述的方法，所用卤化剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因。

其中，制备中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精时，需要加水，其中N，N-二甲基甲酰胺：水的重量比例为1:0.4-1:4。

其中，中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应的溶剂为二甲基甲酰胺，碱为氢氧化钠甲醇溶液。

其中，舒更葡糖钠粗品精制过程中，重结晶溶剂选自：乙醇，水，甲醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮中的一种或几种的混合溶剂中的一种或几种的混合溶剂。

本发明优选的制备方法包括以下步骤：

步骤1：

将二甲基甲酰胺，γ-环糊精，三苯基磷混合溶剂；降温至0-5℃，滴加二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75-90℃，反应3-5小时；向反应混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠水溶液调节pH至8-10；然后再滴加水，滴加完毕，搅拌反应3-5小时；过滤，用甲醇洗涤，得到6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精；

步骤2

二甲基甲酰胺、步骤1得到的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和3-巯基丙酸混合降温至0-5℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液，滴加过程控温≤25℃，滴毕，反应3-5小时；反应完毕，将反应体系降温至40-60℃，加水搅拌反应1-2h，析晶，过滤，用甲醇洗涤，收集固体，再加水，滴加二甲基亚砜，搅拌析晶5h，过滤干燥，得到6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫醚-γ-环糊精(舒更葡糖钠)。

更优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

步骤1，

氮气保护下，在50L反应釜中依次加入4kg的二甲基甲酰胺、1.5kg的γ-环糊精(105℃干燥)和5.0kg的三苯基磷溶清。将反应体系降温至0～5℃，滴加3.5kg二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75～90℃，搅拌反应4h；反应完毕，将体系降温至室温，转移至100L搪瓷反应釜中，加入2.0kg甲醇，将反应体系降温至室温，滴加预先配置好的氢氧化钠水溶液调节pH至8～10；然后再滴加水30kg，滴加完毕控温室温搅拌4h。抽滤，滤饼用5kg的甲醇打浆洗涤，抽滤，滤饼在55～75℃真空干燥至恒重，得到中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精；

步骤2，

氮气保护，在50L搪瓷反应釜中依次加入13.6kg的二甲基甲酰胺、1.2kg的步骤1得到的中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和0.92kg的3-巯基丙酸。将反应体系降温至0～5℃，缓慢滴加预先配制的0.7kg氢氧化钠的甲醇溶液，滴加过程控温≤25℃，滴毕，控温80～100℃反应4h；反应完毕，将反应体系降温至40-60℃，滴加饮用水9.6kg，滴毕控温50～60℃搅拌反应1h。然后将反应体系降温至25～35℃，保温析晶5h。抽滤，滤饼用甲醇(2)1.8kg打浆2h，收集滤饼；在50L搪瓷反应釜中依次加入饮用水3.6kg和滤饼，然后氮气保护下反应体系升温至45～65℃，滴加17.2kg的二甲基亚砜。滴毕后，降至室温，搅拌析晶5h。抽滤，收集滤饼，65～75℃真空干燥20h，得到6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫醚-γ-环糊精(舒更葡糖钠)。

本发明的技术方案是经过筛选获得的，各步骤的条件，筛选结果如下：

步骤1中二溴海因的筛选：现有技术使用的是N-溴代琥珀酰亚胺和液溴进行溴化，但液溴不方便运输，反应污染较大，工业不易操作；NBS价格较贵，且所产生的废水较多，收率不高。

本发明的有益效果在于：发明一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的舒更葡糖钠的制备方法，发明人经过深入研究，得到一种适用于工业化的舒更葡糖钠及其关键中间体的生产方法

对比试验

将本发明的制备方法和现有技术中和本发明最接近的工艺进行比较，通过收率，纯度，成本，污染，环保，操作难度等指标值，说明本发明的效果大大优于现有技术。

文献1《Supramolecular Chemistry》,2000,12(2)：221-224

文献2《Bull Soc Chem Ev》1995，132,857-866

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

制备舒更葡糖钠的制备

第一步：关键中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精

氮气保护下，在50L反应釜中依次加入4kg的二甲基甲酰胺、1.5kg的γ-环糊精(105℃干燥)和5.0kg的三苯基磷溶清。将反应体系降温至0～5℃，滴加3.5kg二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75～90℃，搅拌反应4h。

反应完毕，将体系降温至室温，转移至100L搪瓷反应釜中，加入2.0kg甲醇，将反应体系降温至室温，滴加预先配置好的氢氧化钠水溶液调节pH至8～10；然后再滴加水30kg，滴加完毕控温室温搅拌4h。抽滤，滤饼用5kg的甲醇打浆洗涤，抽滤，滤饼在55～75℃真空干燥至恒重，得到产品1.5kg，收率100％。

HNMR(400MHZ，DMSO-d6):δ6.015(m,16H),5.020(d,8H),3.990(t 8H),3.830(dd,8H),3.698(dd,8H),3.612(m,8H),3.420(m,16H)

m/s:[M+8H]⁺＝1800.7

第二步：6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫醚-γ-环糊精(舒更葡糖钠)

氮气保护，在50L搪瓷反应釜中依次加入13.6kg的二甲基甲酰胺、1.2kg的式(II)和0.92kg的3-巯基丙酸。将反应体系降温至0～5℃，缓慢滴加预先配制的0.7kg氢氧化钠的甲醇溶液，滴加过程控温≤25℃，滴毕，控温80～100℃反应4h。

反应完毕，将反应体系降温至40-60℃，滴加饮用水9.6kg，滴毕控温50～60℃搅拌反应1h。然后将反应体系降温至25～35℃，保温析晶5h。抽滤，滤饼用甲醇(2)1.8kg打浆2h，收集滤饼。

在50L搪瓷反应釜中依次加入饮用水3.6kg和滤饼，然后氮气保护下反应体系升温至45～65℃，滴加17.2kg的二甲基亚砜。滴毕后，降至室温，搅拌析晶5h。抽滤，乙醇打浆，收集滤饼，65～75℃真空干约20h，得到舒更葡糖钠(1.2kg，收率：100％。HPLC:96.9％)。

HNMR(400MHZ，D2O):δ5.16(d,8H),5.020(t,8H),3.92(t 8H),3.630(t,16H),3.16(t 8H),3.00(t,16H),2.51(t,16H)

m/s:[M-7Na+6H]⁺＝2024.4

实施例2

关键中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(式II)的制备

氮气保护下，在5L反应瓶中依次加入400ml的二甲基甲酰胺、150g的γ-环糊精(未干燥)和550g的三苯基磷溶清。将反应体系降温至0～5℃，滴加400g二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75～90℃，搅拌反应4h。

反应完毕，将体系降温至室温，转移至5L玻璃反应釜中，加入200g甲醇，将反应体系降温至室温，滴加预先配置好的氢氧化钠水溶液调节pH至10；然后再滴加水3.0kg，滴加完毕控温室温搅拌4h。抽滤，滤饼用0.5kg的甲醇打浆洗涤，抽滤，滤饼在55～75℃真空干燥至恒重，得到产品82.5g，收率55％。

实施例3

关键中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(式II)的制备

氮气保护下，在500ml反应瓶中依次加入50ml的二甲基甲酰胺、15g的γ-环糊精(未干燥)和500g的三苯基磷溶清。将反应体系降温至0～5℃，滴加350g二溴海因的二甲基甲酰胺的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75～90℃，搅拌反应4h。

反应完毕，将体系降温至室温，转移至1L反应瓶中，加入30ml甲醇，将反应体系降温至室温，滴加预先配置好的氢氧化钠水溶液调节pH至10；然后再滴加水300g，滴加完毕控温室温搅拌5h。抽滤，滤饼用60ml的甲醇打浆洗涤，抽滤，滤饼在55～75℃真空干燥至恒重，得到产品6.0g，收率40％。

Claims (7)

1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

d.将γ-环糊精与卤化剂和三苯基膦在N,N-二甲基甲酰胺中反应，反应完毕后，向反应液中加碱调节反应液的pH值至中性到碱性，再加入水，析出固体，过滤，再经打浆洗涤得中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精(2)

其中X是Br；

e.在有机溶剂中，将式(2)与3-巯基丙酸在碱性条件下反应，生成舒更葡糖钠粗品；

f.将舒更葡糖钠粗品精制，得舒更葡糖钠。

2.根据权利要求1步骤(b)所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚中的一种或几种的混合溶剂。

3.根据权利要求1步骤(a)所述的方法，其特征在于，所用卤化剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精时，需要加水，其中N，N-二甲基甲酰胺：水的重量比例为1:0.4-1:4；中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应的溶剂为二甲基亚砜，碱为氢氧化钠甲醇溶液。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，舒更葡糖钠粗品精制过程中，重结晶溶剂选自：乙醇，水，甲醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮中的一种或几种的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：

将二甲基甲酰胺，γ-环糊精，三苯基磷混合溶剂；降温至0-5℃，滴加二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75-90℃，反应3-5小时；向反应混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠水溶液调节pH至8-10；然后再滴加水，滴加完毕，搅拌反应3-5小时；过滤，用甲醇洗涤，得到6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精；

步骤2

二甲基甲酰胺、步骤1得到的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和3-巯基丙酸混合降温至0-5℃，滴加氢氧化钠的甲醇溶液，滴加过程控温≤25℃，滴毕，反应3-5小时；反应完毕，将反应体系降温至40-60℃，加水搅拌反应1-2h，析晶，过滤，用甲醇洗涤，收集固体，再加水，滴加二甲基亚砜，搅拌析晶5h，过滤干燥，得到舒更葡糖钠。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1，

氮气保护下，在50L反应釜中依次加入4kg的二甲基甲酰胺、1.5kg的γ-环糊精105℃干燥和5.0kg的三苯基磷溶清，将反应体系降温至0～5℃，滴加3.5kg二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75～90℃，搅拌反应4h；反应完毕，将体系降温至室温，转移至100L搪瓷反应釜中，加入2.0kg甲醇，将反应体系降温至室温，滴加预先配置好的氢氧化钠水溶液调节pH至8～10；然后再滴加水30kg，滴加完毕控温室温搅拌4h，抽滤，滤饼用5kg的甲醇打浆洗涤，抽滤，滤饼在55～75℃真空干燥至恒重，得到中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精；

步骤2，

氮气保护，在50L搪瓷反应釜中依次加入13.6kg的二甲基甲酰胺、1.2kg的步骤1得到的中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和0.92kg的3-巯基丙酸，将反应体系降温至0～5℃，缓慢滴加预先配制的0.7kg氢氧化钠的甲醇溶液，滴加过程控温≤25℃，滴毕，控温80～100℃反应4h；反应完毕，将反应体系降温至40-60℃，滴加饮用水9.6kg，滴毕控温50～60℃搅拌反应1h，然后将反应体系降温至25～35℃，保温析晶5h，抽滤，滤饼用甲醇1.8kg打浆2h，收集滤饼；在50L搪瓷反应釜中依次加入饮用水3.6kg和滤饼，然后氮气保护下反应体系升温至45～65℃，滴加17.2kg的二甲基亚砜，滴毕后，降至室温，搅拌析晶5h，抽滤，乙醇打浆，收集滤饼，65～75℃真空干燥20h，得到舒更葡糖钠。