CN112279938A - 一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法 - Google Patents

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郭炳华
孙伟振
钱若灿
刘春河
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，本发明方法以γ‑环糊精为原料，在催化剂下，以N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)为卤代试剂，方便快捷高效地制得6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精。该制备方法的原料获取容易，操作简单，收率及纯度均较高，更易于6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精的工业化生产。

Description

一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体领域为一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠是一种不通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的神经肌肉阻滞的恢复剂，是第一个选择性松弛结合剂(SRBA)，是20年来麻醉药领域的第一重大进展。本品可使麻醉师在手术整个过程中很好的控制肌肉松弛的程度，提高数以百万计手术的质量，使手术麻醉有了逆转的可能。在临床研究中，本品逆转罗库溴铵的时间为3min。
舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八-S-(2-羧基乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八硫基-γ-环糊精钠盐(1:8)，化学结构式如下：
Figure BDA0002742485690000011
6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精是制备舒更葡糖钠的重要中间体。
专利WO0140316提供了一种舒更葡糖钠中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精制备路线，方法如下：
Figure BDA0002742485690000021
该方法以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，与三苯基膦、碘、N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。此路线会生产副产物三苯氧磷，后续需要多次纯化才能清除，导致收率较低。
WO2012025937以γ-环糊精起始原料，通过五氯化磷氯化，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，然后和3-巯基丙酸到目标化合物舒更葡糖钠，该工艺生产时较多废气和废液，造成严重的水污染。
CN105273095A以γ-环糊精起始原料，通过二氯亚砜和草酰氯，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，然后和3-巯基丙酸到目标化合物舒更葡糖钠。该路线氯化试剂为液体，不易运输和称量，生产时较多废气和废液，造成严重的水污染。
CN201910186747.3将二甲基甲酰胺，γ-环糊精，三苯基磷混合溶剂；降温至0-5℃，滴加二溴海因的DMF的溶液，滴加过程控温≤60℃，滴加完毕，将反应体系升温至75-90℃，反应3-5小时；向反应混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠水溶液调节pH至8-10；然后再滴加水，滴加完毕，搅拌反应3-5小时；过滤，用甲醇洗涤，得到6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。
鉴于舒更葡糖钠药物在逆转罗库溴铵的重要性，因此开发一种收率更高、更为经济、更利于工业化生产的制备中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的新方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、更为经济的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，以解决现有技术中舒更葡糖钠药物中间体制备过程需要多次纯化清除副产物三苯氧磷的难题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，以γ-环糊精为原料，在催化剂下，以N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为卤代试剂，制得6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精；
Figure BDA0002742485690000031
其中，γ-环糊精、催化剂和卤代试剂的摩尔比为1：4～8：10～16。
其中，所述催化剂为N，N-二甲基硫脲或N，N-二乙基硫脲。优选的，所述的催化剂为N，N-二甲基硫脲。
其中，反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。优选的，反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
其中，反应温度为0～50℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的制备方法以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基硫脲为催化剂，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为卤代试剂，方便快捷高效地得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。原料获取容易，操作简单，收率及纯度均较高，更易于6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002742485690000041
将γ环糊精(20g，15mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(54g，240mmol)，N，N-二甲基硫脲(12.48g，120mmol)。室温反应过夜，体系溶液滴加到1000mL水中，析出固体，过滤得粗品，粗品用甲醇打浆2次，固体50℃鼓风干燥箱烘至恒重，得白色粉状固体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精纯度96.58％，重26.5g产物，收率81.2％。1HNMR(500HZ,DMSO-d6)：δ3.30(t,J＝9.08Hz,8H),3.40-3.49(m,16H),3.60-3.66(m,16H),3.84(d,J＝4.75Hz,8H),5.05(d,J＝1.58Hz,8H),5.93-5.96(m,16H)。
实施例2
Figure BDA0002742485690000042
将γ环糊精(20g，15mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(33.75g，150mmol)，N，N-二甲基硫脲(6.24g，60mmol)。室温反应过夜，体系溶液滴加到1000mL水中，析出固体，过滤得粗品，粗品用甲醇打浆2次，固体50℃鼓风干燥箱烘至恒重，得白色粉状固体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精纯度97.84％，重28.2g产物，收率86.4％。
实施例3
Figure BDA0002742485690000051
将γ环糊精(20g，15mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(33.75g，150mmol)，N，N-二乙基硫脲(7.93g，60mmol)。室温反应过夜，体系溶液滴加到1000mL水中，析出固体，过滤得粗品，粗品用甲醇打浆2次，固体50℃鼓风干燥箱烘至恒重，得白色粉状固体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精纯度96.74％，重27.2g产物，收率83.4％。
实施例4
Figure BDA0002742485690000052
将γ环糊精(20g，15mmol)溶解于DMAc(200mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(33.75g，150mmol)，N，N-二甲基硫脲(6.24g，60mmol)。室温反应过夜，体系溶液滴加到1000mL水中，析出固体，过滤得粗品，粗品用甲醇打浆2次，固体50℃鼓风干燥箱烘至恒重，得白色粉状固体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精纯度95.34％，重27.5g产物，收率84.3％。
实施例5
Figure BDA0002742485690000061
将γ环糊精(20g，15mmol)溶解于DMSO(200mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(33.75g，150mmol)，N，N-二甲基硫脲(6.24g，60mmol)。室温反应过夜，体系溶液滴加到1000mL水中，析出固体，过滤得粗品，粗品用甲醇打浆2次，固体50℃鼓风干燥箱烘至恒重，得白色粉状固体，6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精纯度94.54％，重26.2g产物，收率80.3％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：以γ-环糊精为原料，在催化剂下，以N-碘代丁二酰亚胺为卤代试剂，制得6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精；
Figure FDA0002742485680000011
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：γ-环糊精、催化剂和卤代试剂的摩尔比为1：4～8：10～16。
3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂为N，N-二甲基硫脲或N，N-二乙基硫脲。
4.根据权利要求3所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为N，N-二甲基硫脲。
5.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠药物中间体的制备方法，其特征在于：反应温度为0～50℃。
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