CN100418953C - 制备替米沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是涉及一种制备替米沙坦的新方法，其包括使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑与下述通式(IV)化合物反应，其中Z表示离去基团，以得到化合物2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯，接着水解该腈官能团，得到酸官能团。
Description
技术领域
本发明涉及制备4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸(INN：替米沙坦(telmisartan))的新方法。
背景技术
替米沙坦是一种血管紧张肽-II-受体拮抗剂，如EP-502314B1所述，其适于治疗高血压及其它医学病症。该活性物质具有以下结构：
替米沙坦通常以游离酸的形式制备及出售。如WO 00/43370所示，结晶型替米沙坦以两种具不同熔点的多态形式(polymorphic forms)存在。受到热及水份的影响，较低熔点的多态形式B会不可逆地改变成较高熔点多态形式A。
迄今，替米沙坦的工业合成法包括使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑(I)与4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(II)反应，接着根据以下流程图1进行皂化：
图1
在EP-502314B1的通用名词说明中，在第一反应步骤中通过亲核取代进行的偶合反应称为方法b，并且在该专利说明书内，以实验室规模使用三氟甲基乙酸进行叔丁酯基团的皂化反应作为实施例1。在工业上，直到现在仍使用浓缩的水性氢溴酸进行皂化反应。由专利说明书中已知的合成法按照比例扩大成大规模工业法时，令人惊讶地发现存在许多问题。因此，由已知方法制备的活性物质，需在进行一系列处理步骤后(粗产物并不具有所需纯度，除非进行再结晶两次)，才能得到令人满意的品质，并且在分离该物质时需要很长的离心及干燥时间。根据流程图1进行工业规模合成的替米沙坦，需要将其产物进行第二结晶反应以完成纯化。在绝对必要的所述结晶步骤中，结晶出的目的产物的形态会导致预想不到的问题。
呈长针形式沉淀的产物很难被过滤，洗涤并分离，并且由于含有溶剂，所以也需要很长干燥时间，并在进行所述干燥方法时会形成很硬的大块状物。将这些块状物磨碎会产生干燥粉末，其很容易产生静电，因此实际上很难倾注。
产物的上述不良性质已经常被证明是大规模制备化合物的主要障碍，因为其会使该产物不能够大量地再现性制备，并且很难得到高纯度产物或仅在额外高的技术成本的条件下可以得到。
因此，本发明的目的为提供另一种制备替米沙坦的方法，其可大规模使用，并可以容易地处理、纯化、分离替米沙坦，且不会产生上述的缺点。
发明内容
从技术观点令人惊讶的发现，使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑
与通式(IV)化合物
反应，其中Z表示离去基团，例如，卤原子，如氯、溴或碘原子，或取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基，苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，以得到化合物2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯，
如果需要，可以对其进行处理(步骤(a))，并接着使腈水解产生酸官能团(步骤(b))，如果需要，在处理时可以使化合物(V)向其盐酸盐转化，这与流程图1所示合成法相比较具有许多优势，具体地，其并不具有上述由传统方法大规模制备的缺点。
实施方式
步骤(a)
化合物(I)与通式(IV)化合物的反应，可以在例如0至100℃的温度下，在溶剂或溶剂混合物例如，二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇、二甲基乙酰胺/叔丁醇、甲苯及苯中，任选在酸结合剂例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔戊醇钾(potassium-tert.pentoxide)、叔丁醇钾(potassium tert.butoxide)、正丁醇钾(potassium-n-butoxide)、氢化钠、三乙胺或吡啶的存在下进行，其中三乙胺或吡啶也可作为溶剂，其中通式(IV)中的Z优选为卤原子，特别优选为溴原子。其中若碱为固体，优选以粉末形式使用。
优选在0至30℃的温度下，在氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾的存在下，在下述溶剂或溶剂混合物中进行化合物(I)与通式(IV)化合物的反应，其中所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇及二甲基乙酰胺/叔丁醇。
更优选在0至20℃的温度下，在氢氧化钾存在下，在二甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺/叔丁醇中进行化合物(I)与通式(IV)化合物的反应。处理步骤：
反应结束后，除去溶剂，如在水注真空(water-jet vacuum)下馏去，使残留物用溶剂处理，在所述溶剂中腈(V)在该温度下仅具有有限的溶解性或在一定程度上是可溶的，例如，经醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇处理，经芳香烃例如苯或甲苯处理，经醚性溶剂(etherealsolvent)例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或叔丁基甲基醚处理，优选醚性溶剂具体为叔丁基甲基醚，或者经水处理，吸滤由冷却至10-20℃后所沉淀的晶体，然后先用所用溶剂洗涤，再用水洗涤。如果需要，将该产物在升高的温度下例如50-100℃，于真空干燥柜内干燥。通常可得到具有介于理论产率的80-90％的优良产率以及优良品质(根据HPLC，纯度＞99.5％)的腈(V)。
步骤(b)：
使该腈官能团转化成羧基的后续水解，在80-200℃的温度下，在酸例如三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸或磷酸的存在下，或在碱或在其酐的存在下，其中碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化钙，可以方便地在水、有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中进行，其中有机溶剂可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷，乙二醇、丙二醇、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或二乙二醇单甲醚，其中该反应所需的水也可以是一种所使用试剂如一种上述水性酸(aqueous acid)的成分，或可以在反应条件下由试剂产生，可能由上述碱金属氢氧化物之一产生。
优选地，该腈官能团的水解，在140-200℃的温度下，优选在155-185℃的温度下，在碱具体是在氢氧化钾的存在下，在选自乙二醇/水和丙二醇/水的高沸点溶剂体系中进行。
处理步骤：
在反应结束后，例如通过在水注真空中蒸馏而移去溶剂，残留物经水稀释，并溶解在盐酸，例如，用5-约32％(浓)盐酸，优选5-20％的盐酸，从而使替米沙坦盐酸盐结晶析出。使结晶悬浮液冷却至10-25℃，若需要，可以在该温度下搅拌一些时间，如至多3小时。吸滤晶体后，将其用水洗涤，并且如果需要，可以在升高的温度下例如50-120℃，将其置于真空干燥柜内干燥。
可以按照常用方法，例如通过用碱金属氢氧化物溶液的滴定，由替米沙坦盐酸盐释放出酸形式的替米沙坦。例如，可以使用类似WO 0043370(第3页第6行-第4页第38行，以及实施例1-3)中所述的方法释放出酸形式。
就大规模制备而言，根据本发明的方法具有下述显著优点：
●式(IV)化合物，具体是4′-溴甲基-2-氰基联苯，可进行大量生产并且可廉价得到；
●根据步骤(a)的组份(I)及(IV)的偶合，可以在高浓度和相应高的通过物料量的条件下进行，具体使用叔丁基甲基醚所进行的处理可以产生呈沉淀物形式的腈(V)，所述腈(V)很容易过滤并洗涤，因此不需要额外烦琐的处理程序；
●所得腈(V)具有介于理论产率的80-90％的优良产率，并且具有优良品质(根据HPLC的纯度＞99.5％)；
●在步骤(b)中，腈(V)的皂化反应也可达到＞理论产率的95％的优良产率；
●可以以两性电解质的形式，或优选使用以盐酸沉淀得到的盐酸盐形式分离目的产物替米沙坦，其中所述盐酸盐易于过滤，因此易于被纯化。
以根据本发明具体优选方案，可采用以下方法：
步骤(a)：全部所述数量是指0.1摩尔化合物(I)的批量大小，若改变批量大小，则必需乘以相对系数。
将每0.1摩尔化合物(I)的50-200毫升，优选80-120毫升溶剂置于适合尺寸的反应容器内，使化合物(I)悬浮在溶剂内，并在搅拌下向其中分批式地添加0.1-0.2摩尔，优选0.102-0.12摩尔的碱，并将温度维持在10-50℃，优选15-30℃，当放热反应结束时，可以在该温度下持续搅拌至多3小时。将混合物冷却至约0-10℃，例如约5℃，然后于10-30℃，优选约20℃的温度下滴加0.1-0.2摩尔，优选0.100-0.12摩尔的通式(IV)化合物与50-200毫升溶剂(每0.1摩尔化合物(IV))的混合物。可通过冰浴的冷却，使反应混合物的温度任选维持在约0-20℃，优选5-10℃的温度下。然后用几毫升溶剂冲洗，并在0-20℃的温度下再搅拌至多3小时。
在另一项实施方案中，在10-30℃如约20℃的温度下，将碱置于30-100毫升溶剂，优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇或二甲基乙酰胺/叔丁醇中，搅拌至多1小时，然后，在该温度下缓慢地计量化合物(I)在30-100毫升溶剂中的悬浮液。所有其它步骤与前面实施方案的相同。所述溶剂混合物所使用的酰胺：叔丁醇体积比为10∶1-2.5∶1，如5∶1。处理步骤：
在减压下如水注真空下大量蒸馏溶剂，因此结晶析出产物。当残留物冷却至约40-80℃，优选约60℃后，用100-300毫升溶剂(以化合物(I)为基准计，每0.1摩尔的批量大小)稀释，所述溶剂优选为叔丁基甲基醚，并在不需要供给任何能源的条件下搅拌至多5小时。使混合物冷却至0-30℃，优选15-20℃，并于该温度下再搅拌至多5小时。吸滤晶体，并先用50-150毫升溶剂再用200-300毫升水进行分批式地洗涤。在50-100℃，优选约60℃，在真空干燥柜内干燥产物。
步骤(b)：除非另有指定，全部所述数量是以0.05摩尔化合物(V)的批量大小为基准，若批量大小改变，则必需乘以相对系数。
合并0.05摩尔化合物(V)、200-300毫升有机溶剂、0.5-5毫升水和0.3-0.5摩尔碱，并加热至所用溶剂系统的沸腾温度，即，若使用优选的乙二醇/水混合物，则加热至140-200℃，优选至155-185℃。在该温度下搅拌混合物至多24小时。
在另一项实施方案中，将0.361摩尔腈(V)置于1.5-2升的有机溶剂，优选乙二醇内，添加25-50毫升水及2.5-3摩尔碱，在搅拌下将混合物加热至140-200℃，优选155-185℃，至多24小时。所有其它步骤参照前述实施方案。
处理步骤：
所给出的数量是以0.05摩尔化合物(V)的批量大小为基准的。可方便地在减压下去除溶剂，例如在水注真空下蒸馏出溶剂，残留物用30-100毫升，优选约5毫升水稀释，并搅拌至100-150毫升水(优选约125毫升)及40-60毫升(优选约50毫升)浓盐酸(约32％)的混合物中，可经水冲洗。使结晶析出的替米沙坦盐酸盐冷却至10-25℃，并于该温度下搅拌至多3小时。吸滤晶体后，用50-200毫升水洗涤，并于50-120℃在真空干燥柜内干燥。
以下实施例用以说明本发明，并与例举用于制备替米沙坦的本发明合成法的实施方案有关，但是其并不限制本发明的内容。
实施例1
2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯
将32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O置于100毫升二甲基乙酰胺(DMA)中，在约20℃分批式地搅拌添加11.8克叔丁醇钾，然后于约20℃搅拌混合物一小时。将混合物冷却至5℃，然后以约30分钟滴加28.6克4-溴甲基-2′-氰基-联苯和95毫升DMA(已于约20℃溶解)的混合物。通过用冰浴冷却，使反应混合物的温度维持在约5-10℃。然后用5毫升DMA冲洗，并于5-10℃再搅拌1.5小时。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，同时结晶析出产物。将残留物冷却至60℃，用230毫升叔丁基甲基醚稀释，在不供给任何能源的条件下搅拌一小时，接着冷却至15-20℃，并于该温度下再搅拌一小时。吸滤晶体，并先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗涤，接着于80℃在真空干燥柜内干燥。
产率：43.3克(理论产率的87.5％)。
熔点：196-197℃
HPLC：＞99.9％
实施例2
2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯
将32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O置于100毫升DMA内，在约20℃分批式地搅拌添加6.9克氢氧化钾(粉末)，然后于约20-25℃搅拌一小时。将混合物冷却至5℃，然后以约30分钟滴加28.6克4-溴甲基-2′-氰基-联苯和95毫升DMA(已于约20℃溶解)。通过用冰浴冷却，将反应混合物的温度维持在约5-10℃。然后用5毫升DMA冲洗，并于5-10℃再搅拌1.5小时。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，同时结晶析出产物。使残留物冷却至60℃，用225毫升叔丁基甲基醚稀释，在不供给任何能源的条件下搅拌一小时，然后冷却至15-20℃，并于该温度下再搅拌一小时。吸滤晶体，先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗涤，然后于80℃在真空干燥柜内干燥。
产率：40.45克(理论产率的81.7％)。
熔点：196-197℃
HPLC：＞99.9％
实施例3
2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯
将6.9克氢氧化钾(粉末)置于50毫升DMA中，在约20-25℃搅拌15分钟，然后在20-25℃计量加入32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O在50毫升DMA中的悬浮液。全部添加后，用10毫升DMA冲洗容器，然后在20-25℃再搅拌一小时。将混合物冷却至5℃，然后计量加入28.6克4-溴甲基-2′-氰基-联苯的95毫升DMA(已于约20℃溶解)溶液。通过冰浴冷却，使反应混合物的温度维持在约5-10℃。然后用5毫升DMA冲洗，并于5-10℃再搅拌一小时。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，同时结晶析出产物。使残留物冷却至60℃，用250毫升叔丁基甲基醚稀释，在不供给任何能源的条件下搅拌二小时。吸滤晶体，先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗涤，然后于80℃在真空干燥柜内干燥。
产率：43.37克(理论产率的87.5％)。
熔点：196-198℃
HPLC：＞99.1％
实施例4
2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯
将53.4克氢氧化钾(粉末)置于385毫升DMA中，然后于20-25℃，计量加入248.25克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O在385毫升DMA中的悬浮液。全部添加后，用77毫升DMA冲洗容器，然后于20-25℃再搅拌一小时。将混合物冷却至5℃，然后计量加入209.5克4-溴甲基-2′-氰基-联苯的731.5毫升DMA(已于约20℃溶解)溶液。通过冰浴冷却，使反应混合物的温度维持在约5-10℃。然后用38.5毫升DMA冲洗，并于5-10℃再搅拌一小时。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，同时结晶析出产物。使残留物冷却至60℃，用1925毫升叔丁基甲基醚稀释，并在不供给任何能源的条件下搅拌二小时。吸滤晶体，分批式地先用770毫升叔丁基甲基醚/DMA＝9∶1，再用1925毫升水洗涤，然后用250毫升叔丁基甲基醚洗涤两次，接着于80℃在真空干燥柜内干燥。
产率：322.15克(理论产率的84.4％)。
熔点：197-198.5℃
HPLC：＞99.6％
实施例5：替米沙坦×HCl
合并25克2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯、250毫升乙二醇、0.9毫升水和24.75克苛性钾(＞85％)，并在搅拌下加热至160℃。在该温度下搅拌混合物13.5小时。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，使残留物冷却至100℃，用50毫升水稀释，并搅拌至125毫升水及50毫升浓盐酸(约32％)的混合物中，用50毫升水冲洗。使结晶析出的替米沙坦盐酸盐冷却至15-20℃，并于该温度下搅拌约一小时。吸滤晶体后，用100毫升水洗涤，并于100℃在真空干燥柜内干燥。
产率：27.3克(理论产率的98.2％)。
HPLC：＞99.9％
实施例6：替米沙坦×HCl
将179克2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1″′-甲基苯并咪唑-2″′-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯置于1611毫升乙二醇中，并添加32.5毫升水和178.7克氢氧化钾(粉末)，然后将混合物在搅拌下加热至150-160℃。在该温度下搅拌混合物约15小时，然后冷却至100℃。
在水注真空下大量蒸馏溶剂，使残留物冷却至100℃，用358毫升水稀释，并搅拌至716毫升水及358毫升浓盐酸(约32％)的混合物中，用179毫升水冲洗。结晶析出的替米沙坦盐酸盐在60℃搅拌一小时，冷却至15-20℃，并于该温度下搅拌约一小时。吸滤晶体后，用716毫升水洗涤，并于100℃在真空干燥柜内干燥。
产率：192.1克(理论产率的96.5％)。
HPLC：＞99.9％
实施例7：替米沙坦
使5.51克替米沙坦×HCl溶解在50毫升40％乙酸内，同时回流。然后将该褐色溶液热滤通过1.1克炭，用2.5毫升40％乙酸洗涤，并于80-90℃将2.5毫升4N NaOH在搅拌下滴加至浅褐色滤液中。结晶析出替米沙坦，用30毫升水稀释悬浮液，并缓慢冷却至环境温度。吸滤替米沙坦，并用50毫升水洗涤。于80℃在真空干燥柜内干燥替米沙坦。
产率：4.80克(理论产率的93.3％)。
Claims (13)
1. 制备替米沙坦的方法，其中
(a)使如下通式的2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑
与如下通式的化合物反应
其中，Z表示离去基团卤素原子或取代的磺酰氧基，并且如果需要，后处理得到的化合物，
(b)将如此得到的下式化合物2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1′″-甲基苯并咪唑-2′″-基)苯并咪唑-1″-基甲基]联苯的氰基，
水解转化为酸官能团，所述的水解在80-200℃的温度下，在碱的存在下，在水、有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中进行。
2. 权利要求1的方法，其特征在于，水解在选自乙二醇、丙二醇、二乙二醇二甲醚、二乙二醇单甲醚的溶剂中进行。
3. 权利要求1的方法，其特征在于，水解在140-200℃的温度下，在选自乙二醇/水和丙二醇/水的高沸点溶剂体系中进行。
4. 权利要求1、2或者3的方法，其特征在于，水解在选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化钙的碱或其酐存在下进行。
5. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，Z表示溴原子。
6. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)任选在酸结合剂的存在下，在溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇、二甲基乙酰胺/叔丁醇、甲苯和苯。
7. 按照权利要求所述的方法，其特征在于，酸结合剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔戊醇钾、叔丁醇钾、正丁醇钾、氢化钠、三乙胺或吡啶。
8. 按照权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(a)在0至30℃的温度下进行。
9. 按照权利要求1至8任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中化合物(I)与通式(IV)化合物的反应，在氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾的存在下，在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇和二甲基乙酰胺/叔丁醇。
10. 按照权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于，在进行步骤(a)之后，除去溶剂，使残留物用溶剂处理，在所述溶剂中腈(V)在该温度下仅具有有限的溶解性或在一定程度上是可溶的，任选在冷却后沉淀的结晶进行吸滤并任选进行清洗，如果需要可将该产物在升高的温度下干燥。
11. 按照权利要求10所述的方法，其特征在于，用于处理残留物的溶剂是醇、芳香烃、醚或水。
12. 按照权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于，水解之后去除溶剂，残留物任选用水进行稀释并溶解于盐酸水溶液中，如果需要，将结晶析出的替米沙坦盐酸盐冷却，然后吸滤并任选被干燥。
13. 按照权利要求12所述的方法，其特征在于，替米沙坦盐酸盐被转化为酸的形式。
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