TWI335916B - Process for manufacture of telmisartan - Google Patents

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TWI335916B
TWI335916B TW093108537A TW93108537A TWI335916B TW I335916 B TWI335916 B TW I335916B TW 093108537 A TW093108537 A TW 093108537A TW 93108537 A TW93108537 A TW 93108537A TW I335916 B TWI335916 B TW I335916B
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dimethyl
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Norbert Hauel
Rolf Dach
Helmut Heitger
Oliver Meyer
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

1335916 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】’ 本發明係關於製備4·-[2-正-丙基-4一曱基-6-(1-曱基苯并咪 唑-2-基）笨并咪唑-1-基甲基]聯苯-2-羧酸（INN :替米沙坦 (TELMISARTAN))。 【先前技術】 替米沙坦（TELMISARTAN)是一種血管收縮肽-II-受體拮 抗劑，如EP-502314 B1所述，其適於治療高血壓及其它醫 學病徵。該活性物質具有以下結構：
替米沙坦通常以其游離態酸之形式製備及出售。如 W0 00/43 3 7 0所揭示’結晶型替米沙坦以兩種具不同溶點 之多形體形式存在。受到熱及水份之影響，較低熔點之多 形體形式B會不可逆地改變成較高熔點多形體形式a。 迄今，替米沙坦之工業合成法包括使2-正-丙基-4-甲基 -6-(Γ-甲基苯并咪唑-2'-基）-苯并咪唑（I)與4，-溴甲基.聯苯 -2-敌酸第二-丁 S旨（II)反應’接著根據以下流程圖進行皂化 9l967.doc 1335916 流程圖1 :
在EP-502314 B1中以通用义 用名51 S兄明之該第一反應步驟中藉 由親核取代進行之偶合反應稱為方料，且在該專利說明書 内’使用三氟甲基乙酸以實驗室規模進行第三丁§旨基團之 ^化反應稱為實例卜在工業上，直到現在已使用漢水性 氫肩皂化反應。已令人驚舒地發現將自本專利說明 書内已知之合成法擴大成大規模工業法充滿問題。因此， 於操作許多方法步驟後，直到現在藉由該已知方法製備之 活性物質為唯一可以以令人滿意之品質得到之活性物質 (S亥粗產物並未具有所要純度，除非進行再晶化兩次），且 91967.doc 1335916 當離析該物質日f ’需要很長的離心、及乾燥時間。使呈產物 形式之β亥物貝進行第二晶化反應以完成純化步驟後，根據 >7U呈圖1可以m業規模合成替米沙坦。在絶對必要之晶化 步驟中，該晶化之目的產物之形態會導致預想不到之問題。 很難過渡，洗務並離析該呈長針型式沈殿之產物，且由 於έ有洛4所以亦需要报長乾燥時間並於該乾燥方法進 行N·會形成很硬的大塊狀物。將這些塊狀物磨碎會產生乾 燥粉末，其很容易產生靜電，所以實際上很難傾注。 上述產物之不想要性質已證明隨時為大規模製備化合物 之主要障礙，因為其會使該產物不能夠大量地再製性製 備，且很難（或需要額外高的技術成本）得到高純度產物。 因此，本發明之目標為提供另一種製備替米沙坦之方 法，其可大規模使用，並可以容易加工，純化，離析替米 沙坦’且不會產生上述之缺點。 【發明内容】 令人驚訝的是，頃發現自技術之觀點可知，2_正_丙基 甲基-6-(1，-甲基笨并咪唑·2，-基苯并咪唑
與通式（IV)化合物 9l967.doc (iv), (iv), 1335916
(其中Z表示脫離基，例如，鹵原子，例如，氯，溴或碘 原子；或經取代磺醯氧基，例如，曱烷磺醯氧基，苯基磺 酿氧基或對-曱苯磺醯氧基）反應，得到該化合物2-氰基 -4'-[2"-正·丙基-4"-曱基-6，’-(1”，_曱基苯并咪唑-2，'，-基）苯并 咪唑-1"-基甲基]聯苯，
若必要，可以使其進行加工（步驟（a))，並接著使腈水解 產生酸官能（步驟（b))，且若必要，於加工時使化合物（v) 轉化成其鹽酸鹽之步驟比流程圖丨所示合成法好得多，且更 詳細地說，其並未具有上述藉由習用方法大規模製借之缺 點。 【實施方式】 步驟（a) 最好於，例如，介於_1〇(rc間之溫度下，視需要於酸 結合劑（例如，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化納氫氧化卸，甲 氧基納，甲氧基_，第三· 丁氧基卸，第三丁氧基卸，正 丁乳基m鋼’三乙胺或且後㈣亦可作為溶 9l967.doc 1335916 劑）存在下，在溶劑或溶劑混合物（例如，二氣甲烷，二乙醚， 四氫呋喃，二》号烷，二甲基亞礪，二曱基曱醯胺，二甲基 乙醯胺，二甲基甲醯胺/第三-丁醇，二甲基乙醯胺/第三-丁 醇，甲苯及苯）内進行化合物⑴與通式（IV)化合物（其中2較 佳為鹵原子，特別為溴原子）之反應。其中若該鹼為固體， 其較佳以粉末型式使用。 車父佳於介於0與3(TC間之溫度下，於氫氧化鈉，氫氧化鉀 或第三-丁氧基鉀存在下，在選自二甲基亞颯，二甲基曱醯 胺，二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺/第三·丁醇及二甲基乙醯 胺/第二-丁醇之溶劑或溶劑混合物中進行化合物⑴與通式 (IV)化合物之反應。 更特佳於介於0與20。(：間之溫度下，於氫氧化鉀存在下， 在二甲基乙醯胺或二甲基乙醯胺/第三_ 丁醇中進行化合物 ⑴與通式（IV)化合物之反應。 加工步驟： 該反應結束後，移除該溶劑（例如，在水注真空内蒸餾）， 使殘留物經溶劑處理，其中該腈（V)僅具有有限溶解性或在 *玄熱中具適當可溶性，例如，經醇（例如，甲醇，乙醇，正 -丙醇，異-丙醇，正-丁醇或異_丁醇）處理，經芳香烴（例如， 苯或曱苯）處理，經醚系溶劑（例如，二乙醚，四氫呋喃，二 崎烷或第三-丁基甲基醚）處理（該醚系溶劑且特別為第三_ 丁基甲基蜱較佳），經水處理，吸濾冷卻至⑺^❹^後所沈澱 之晶體，並先後使其經所使用溶劑及水洗滌。若必要，於 高溫（例如，5〇-1〇0。〇下，使該產物在真空乾燥碗植内乾 91967.doc 1335916 燥。通常可得到優良品質（根據HPLC，純度> 99.5%)及優良 產率（介於80與90%間之理論產率）之該腈（ν；)。 步驟（b): 最好於介於80與200°C間之溫度下，於酸（例如，三氟乙 酸’三氣乙酸，鹽酸’硫酸或磷酸）或鹼（例如，氫氧化鋰， 氫氡化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鉋或氫氧化鈣或其酸酐）存在 下在水有機 >谷劑或有機溶劑與水之混合物内進行使該 猜S能基轉化成羧基之後續水解作用，其中該有機溶劑可 以是，例如，曱醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，四氫呋喃， 一 17了烷乙二醇，丙二醇，二乙醇二曱醚，二曱基亞砜或 二乙二醇單曱醚，且該反應所需之水亦可以是所使用試劑 之一（例如，上述水性酸之一）的一種成份，或可以於該反應 條件下自該試劑（可能得自上述鹼金屬氫氧化物之一）内產 生。 可以於"於140與200C間之溫度下，較佳於155與185。匸 間之溫度下，於鹼（更佳為氫氧化鉀）存在下，在選自乙二醇 /水及丙二醇/水之高沸點溶劑系統内進行該腈官能基之水 解。 加工步驟： 已結束該反應後，移除溶劑（例如，在水注真空中蒸餾）， 使殘留物經水稀釋，並溶解在鹽酸（例如，5至約32%濃鹽 酉欠車乂佳$至2〇〇/°鹽酸）内，藉以使替米沙坦鹽酸鹽晶化析 出。使該結晶懸浮液冷卻至10_25t：，若需要，可以於該溫 度下搜拌某-時間，例如，多至3小時。已吸渡該晶體後， 91967.doc • 11 - 1335916 50至120。〇下使 使其經水洗蘇，且若必要：於冑溫（例如 其在真空乾燥碗櫃内乾燥。 可以使用常用方法（例如，藉由驗金屬氫氧化物水溶液滴 疋）使王酉文形式之替米沙坦自替米沙坦内釋出。例如，可 以使用類似WO 〇〇4337G(第3頁第6行至第4頁第38行及實 例1至3)所述之方法釋放該酸形式。 、 就大規模製倩而言’尤其值得—提的是根據本發明該方 法具有下述優點： •式（IV)化合物（特別為4，_溴f基_2_氰基聯苯）可大量生 產’真可廉價得到； •根據步驟⑷，組份⑴及（IV之偶合可以以高濃度及相應高 的通過物料量進行，且尤其使用第三_甲基_進行之加工 可以產生呈沈澱物形式之該腈（V)，其报容易過濾並洗 務因此，不需要額外費力的麻煩加工程序； 〃所得到該腈（V)之優良產率介於80與90%理論產率之間， 且其具有優異品質（根據HPLC，純度> 99.5%); ►步驟（b)中，該腈（v)之皂化反應亦可得到>95%理論產率 之優良產率； •可以以兩性電解質之形式離析目的產物替米沙坦或較 佳使其經鹽酸沈澱，呈鹽酸鹽形式，其很容易過濾，因 此很谷易純化。 以根據本發明一項更特佳方式使用以下程序： 步驟（a):全部所述數量係指〇」莫耳該化合物⑴之分批大 小’且若改變該分批大小，則必需乘以相對係數。 9l967.doc 1335916 將每0.1莫耳該化合物（1)5 〇至200毫升（較佳8〇至i2〇亳升） 溶劑置於適合尺寸之反應容器内，使化合物（I)懸浮在該溶 劑内’並以攪拌分批添加〇·1至0.2莫耳（較佳〇.1〇2至〇12莫 耳）驗於其中’並維持該溫度介於10與50°C之間，較佳15至 30 C ’且當已結束放熱反應時，可以於該溫度下，持續攪 拌’再費時多至3小時。使該混合物冷卻至約〇_丨〇。〇，例如， 約5°C ’然後於1〇至3(rc下，較佳於約2(rc下一滴滴添加〇 j 至0.2莫耳（較佳o.ioo至〇·ΐ2莫耳）通式（iv)化合物與50至 200毫升溶劑（每〇.丨莫耳該化合物（IV))之混合物。可視需要 藉由冰芩冷卻，使該反應混合物之溫度維持於約0至2〇。(3 下’較佳5至1〇。(：下，然後使其經幾毫升溶劑沖洗析出，並 於0至20°C下再攪拌至多3小時。 在另一項具體實施例中，於10至30°C下將該鹼置於30至 100毫升溶劑（較佳為二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲 基曱醯胺/第三-丁醇或二曱基乙醯胺/第三-丁醇）内，於約2〇它 下攪拌多至例如，一小時，然後，於該溫度下緩慢計量加 入化合物（I)之30至100毫升溶劑之懸浮液。全部其它步驟如 同先前具體實施例。所述溶劑混合物之使用體積比為醯 胺：第三-丁醇=1〇: 1至2.5: 1，例如，5: 1。 加工步驟： 最好於減壓下（例如，於水注真空下）大量蒸餾出該溶 劑’藉以晶化析出該產物。使殘留物冷卻至約40至80°C (較 佳約60°C)後，使其經100至300毫升溶劑（以化合物（I)為基 準計，每0.1莫耳分批大小）稀釋，該溶劑較佳為第三-丁基 91967.doc 13 1335916 曱基醚，並攪拌至多5小時，且不需要使用任何能源。使該 π σ物冷卻至〇_3〇 c，較佳15_2〇〇c ,並於該溫度下再攪拌 至夕5小時。使該晶體經吸濾，並先後經別至毫升該溶 劑及200至3〇〇毫升水批式洗滌。於⑽至丨⑼它下（較佳約6〇。〇， 在真空乾燥碗櫃内乾燥該產物。 v驟（b) ·除非另有指疋，全部所述數量係以〇 莫耳化 &物（V)之为批大小為基準，且若分批大小改變，則必需乘 以相對係數。 合併0.05莫耳化合物（V)，200至3〇〇毫升該有機溶劑，〇 5 至5毫升水及〇.3至〇·5莫耳該鹼，並加熱至所使用該溶劑系 統之沸騰溫度，亦即，若使用較佳乙二醇/水混合物，則加 熱至140-200 C，較佳至155-1 85t。於該溫度下攪拌該混合 物，費時至多24小時。 在另一項具體實施例中，係將0·361莫耳腈（v)置於丨5至2 升該有機溶劑（較佳為乙二醇）内，添加25至5〇毫升水及2 $ 至3莫耳該鹼，並使該混合物加熱至14〇_2〇〇<>c (較佳至 155-185°C)，費時多至24小時，並攪拌。所有其它步驟與前 述具體實施例相同。 加工步驟： 該特定數量係以0.05莫耳化合物（v)之分批大小為基準。 最好於減壓下去除該溶劑，例如，於水注真空下蒸餾出該 溶劑，使埤留物經30至100毫升水（較佳約5毫升）稀釋並^ 100至150毫升水（較佳約125毫升）及4〇至6〇毫升（較佳約 毫升）濃鹽酸（約32%)之混合物内攪拌，亦可經水沖洗'。使 91967.doc 14 1335916 已晶化析出之替米沙坦鹽酸冷卻至1 〇_25°C，並於該溫度下 撥拌夕至3小時β已吸遽該晶體後’使其經5 Q至2 〇 〇毫升水 洗蘇’並於50至12〇t下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 以下貫例用以5兄明本發明’並與根據本發明製備替米沙 坦之合成法之具體實施例說明有關，但是其並不會限制本 發明之内容。 實例1 2-氰基-4’-[2”-正-丙基-4，，-甲基-6，，-(1，，，-甲基苯并咪唑 -2”’-基）苯并咪唑_1"·基甲基】聯苯 將32.2.4克2-正-丙基-4 -曱基- 6- (1’ -曱基苯并咪〇坐基）_ 苯并咪唑χΗ2〇置於100毫升二甲基乙醯胺（DMA)内，於約2〇°C 下分批擾拌添加11.8克第三-丁氧基鉀，然後於約2 〇 下授 拌該混合物，費時一小時。使該混合物冷卻至5，然後以 約30分鐘一滴滴添加28.6克4-溴甲基-2，-氰基-聯苯及95毫 升D Μ A (已於約2 0 C下溶解）之混合物。藉由經冰浴冷卻， 使反應遇合物之溫度維持於約5 -1 0 °C下。然後經5毫升D Μ A 沖洗，並於5-10°C下再攪拌1.5小時。 於水注真空下大量蒸餾該溶劑，於此時該產物晶化析 出。使殘留物冷卻至60°C，經230毫升第三-丁基甲基醚稀 釋，並攪拌一小時’且不需要使用任何能源，接著冷卻至 1 5-20°C，並於該溫度下再攪拌一小時。吸濾該晶體，並先 後_經10 0毫_升第二-丁基甲基趟及2 5 0毫升水分批洗蘇，接著 於80°C下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：43.3克（87.5%理論產率）。 9l967.doc -15- 1335916 熔點：196-197°C HPLC ： > 99.9% · 實例2 2-氰基正-丙基_4，，_甲基甲基苯并咪嗅 -2”’-基）苯并味唑-1”-基子基】聯苯 將32.24克2-正-丙基-4-甲基-6-(1曱基苯并咪唑-2，-基）_ 苯并咪唑χΗζΟ置於1〇〇毫升DMA内，於約2(TC下分批搜拌 添加6.9克氫氧化鉀（粉末），然後於約20至25°C下攪拌一小 時。使該混合物冷卻至5。(：，然後以約30分鐘一滴滴添加 28.6克4-瑋甲基-2'-氰基-聯苯及95毫升DMA(已於約20°C下 溶解）。可藉由經冰浴冷卻，維持反應混合物之溫度於約5_1〇。匚 下。然後使其經5毫升DMA沖洗，並於5-10。(：下再攪拌1.5 小時。 於水注真空下大量蒸餾該溶劑，於此時，該產物晶化析 出。使殘留物冷卻至60 °C，經225毫升第三-丁基甲基醚稀 釋，並攪拌一小時，且不需要使用任何能源，然後冷卻至 15-20°C ’並於該溫度下再攪拌一小時。吸濾該晶體，先後 經100毫升第三-丁基曱基醚及250毫升水分批洗滌，然後於 80°C下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：40.45克（81.7%理論產率）。 熔點：196-197°C HPLC ： > 99.9% 實例3 2-氰基正-丙基-4'’-甲基-6，，-(l”，-甲基苯并咪咬 9l967.doc -16· 1335916 -2’’’·基）苯并咪唑^、基曱基】聯苯 將6.9克氫氧化鉀（粉末）置於5〇毫升1)]^八中於約汕至乃艽 下攪拌15分鐘，然後於2〇至25。(：下計量加入32 24克2_正_ 丙基甲基甲基苯并咪唑-2，-基）-苯并咪唑xH20之 5〇毫升DMA懸浮液。已全部添加後，以1〇毫升]〇]^八沖洗該 合器，然後於20至25。(：下再攪拌一小時。使該混合物冷卻 至5C，然後計量加入28 6克4-溴甲基_2，_氰基-聯苯之95毫 升DMA(已於約2〇°c下溶解）。藉由冰浴冷卻，使反應混合 物之/息度維持於約5-1 〇°c下。然後經5毫升DMA沖洗，並於 5-l〇°C下再攪拌一小時。 於水注真空下大量蒸餾該溶劑，於此時，該產物晶化析 出。使殘留物冷卻至6〇°c，經250毫升第三-丁基曱基趟稀 釋，並攪拌二小時，不需要使用任何能源。吸濾該晶體， 先後經100毫升第三-丁基甲基醚，25〇毫升水分批洗滌，然 後於80°C下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：43.37克（87.5%理論產率）。 熔點：196-198°C HPLC ： > 99.1% 實例4 2 -氰基-4，-[2” -正-丙基·4，’_甲基_6，，-(1，，，-曱基苯并咪唑 -2"’-基）苯并味嗓_1”·基甲基】聯苯 將53.4¾氫氧化鉀（粉末）置於385毫升dma内，然後於20 至25°C下，計量加入248.25克2_正-丙基-4-曱基-6-(1，-曱基 苯并。米。全-2'-基）-苯并咪唑xH2〇之385毫升DMA懸浮液。已 91967.doc $ P添加後，以77毫升DMAW洗容器，然後於20至25°c下 再搜掉_ * —小時。使該混.合物冷卻至5。(：，然後計量加入2〇9.5 4 -、、臭甲其 '基_2，-氰基-聯苯之73 1.5毫升DMA(已於約2(rc下 '。精由冰浴冷卻，使反應混合物之溫度維持於約5-lOt： ’、、、後使其經38.5毫升〇]\/^沖洗，並於5_1〇。(：下再攪拌 一小時。 於水'主真空下大量蒸餾該溶劑，於此時，該產物晶化析 出。使殘留物冷卻至6〇〇c，經1925毫升第三丁基甲基鍵稀 釋並攪拌二小時，且不需要使用任何能源。吸濾該晶體， 先後經770毫升第三-丁基曱基醚/DMA(9 : 1)及1925毫升水 分批洗滌，然後經25〇毫升第三_丁基曱基醚洗滌兩次，接 著於80。(：下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：322.15克（84.4%理論產率）。 熔點：197-198.5T： HPLC ： > 99.6% 實例5 :替米沙坦xHCl 合併25克2-氰基-4，-[2"-正-丙基-4"-甲基-6，，-(l，，'-曱基笨 并咪唑-2”’-基）苯并咪唑-1，，-基曱基]聯苯，250毫升乙二 醇’ 0.9毫升水及24.75克苛性鉀（> 85%)，並加熱至i6〇t， 同時攪拌。於該溫度下攪拌該混合物，費時13.5小時。 於水注真空下大量蒸餾該溶劑，使殘留物冷卻至l〇(TC， 經50毫升水稀釋，並在125毫升水及50毫升濃鹽酸（約32%) 之混合物内擾拌，經5 0毫升水沖洗。使該晶化析出之替米 沙坦鹽酸鹽冷卻至1 5至20°C ’並於該溫度下攪拌約一小 9l967.doc • 18- 1335916 時。已吸濾該晶體後，使其經1 〇〇毫升水洗滌，並於1 〇〇°C 下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：27.3克（98.2%理論產率）。 HPLC ： > 99.9% 實例6 :替米沙坦xHCl 將179克2·氰基-4’-[2"-正-丙基-4Π-甲基-6'’-(1，Μ-甲基苯并 咪。坐_2"’-基）苯并咪唑-1"-基甲基]聯苯置於1611毫升乙二 醇内’並添加32.5毫升水及178.7克氫氧化鉀（粉末），然後 使該展合物加熱至150-160°C，同時授拌。於該溫度下搜拌 該 >'昆合物’費時15小時，然後冷卻至1 〇〇ec。 於水注真空下大量蒸餾該溶劑’使殘留物冷卻至1 〇〇。〇， 經358毫升水稀釋’並在716毫升水及358毫升濃鹽酸（約 32%)之混合物内攪拌，經179毫升水沖洗。於60〇c下搜拌晶 化析出之替米沙坦鹽酸鹽，費時一小時，冷卻至15至2 0 °C , 並於該溫度下攪拌約一小時》已吸濾該晶體後，使其經7 i 6 毫升水洗滌，並於100°C下在真空乾燥碗櫃内乾燥。 產率：192.1克（96.5%理論產率）。 HPLC ： > 99.9% 實例7 :替米沙坦 使5.5 1克替米沙坦xHQj溶解在50毫升40%乙酸内，同時回 流’然後經由1 · 1克木炭熱渡該褐色溶液，使其經2 $毫升 40%乙酸洗^滌，並於80-90°C下一滴滴添加2·5毫升4NNa〇H 至該淺褐色濾液内，同時攪拌。替米沙坦晶化析出，以3〇 毫升水稀釋該懸浮液’並緩慢冷卻至環境溫度。吸減替米 91967.doc -19- 1335916 沙坦，並經50毫升水洗滌。於80°C下在真空乾燥碗櫃内乾 燥替米沙坦。 ’ 產率：4.80克（93.3%理論產率）。 91967.doc 20-

Claims (1)

1335916 约年f月〇日修(更)正本 第093108537號專利申請 中文申請專利範圍替換本C 十、申請專利範圍 1. 一種製備替米沙坦(-TELMIS ARTAN)之方法，其中 (a)使2-正-丙基-4一甲基-6-(Γ-甲基苯并咪唑-2^基）笨并 咪唾
其中Ζ表示脫離基，且若必要，加工所形成化合物， (b)然後藉由水解作用於介於80與200°C間之溫度下，於鹼 存在下，在水、有機溶劑或有機溶劑與水之混合物中進 行將如此得到之化合物2-氰基-4·-[2"-正-丙基-4”-曱基 曱基苯并咪唑-2'Μ-基）苯并咪唑-1"-基甲基]聯苯 之該氰基
91967-990413.doc 1335916 轉化成酸官能基。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵為該水解作用传 於選自乙二醇，丙二醇’二乙醇，及二乙二醇單甲 鍵之有機溶劑中進行或於切14續彻。d溫 3. 選自乙二醇/水及丙二醇/水之高彿點溶劑系統内進了 根據申請專利範園第1項之方法，其特徵為該水解作用伟 於選自氫氧化鐘’氫氧化納’氫氧化钟，氫氧化绝及α 氧化約或其酸if之驗存在下進行。 Ί化绝及風 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵為Z表示齒原子 或經取代之磺醯氧基。 ” τ 根據申請專利範圍第4項之方法，其特徵為 =炫’…’四氮吱喃，二气燒，二甲基亞颯， :基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺/第三-丁 八：基乙醯胺/第三-丁醇，f苯及笨之溶劑或溶劑混 3物中，視需要於酸結合劑存在下進行。 I 圍第6項之方法’其特徵為該酸結合劑係 ;=鈉’碳酸斜’氮氧化鈉，氣氧化卸，甲氧基鈉， 氧基：’第三-戊氧基鉀’第三-丁氧基鉀，正·丁氧基 鉀虱化鈉，三乙胺及吡啶。 I =(申：專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵為 驟(a)係於介於。與3〇。。間之溫度下進行 I::利範圍第1至7項中任-項之方法，其特徵在 於氧氧化鈉，氫化鋼，氣氧化斜或第三·丁 91967-9904l3.dOI 1335916 氧基鉀存在下’在選自二甲基亞颯，二子基子醯胺，二 甲基乙醯胺，二甲*基甲醯胺/第三-丁醇及二甲基乙醯胺/ 第三-丁醇之溶劑或溶劑混合物中進行化合物⑴與通式 (ϊν)化合物之反應。 10·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵為 於進行步驟（a)後，移除該溶劑，以一溶劑腈（ν)僅具有有 限溶解性或於加熱下具適當可溶性處理殘留物，吸濾並 視需要洗滌冷卻後視需要沈澱之晶體.，且若必要，於言 溫下乾燥該產物。 ° U·根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵為用以處理該 殘留物之該溶劑為醇，芳香烴，醚或水。 一項之方法，其特徵為
鹽酸鹽轉化成該酸形式。 1 2 ·根據申請專利範圍第1至7項中任 就步驟（b)之加工步驟而言，必需 視需要經水稀釋，並溶解在含水 沙坦鹽酸鹽’若必要，然後經吸; 91967-990413.doc
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