CN113307775B - 一种替米沙坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替米沙坦的制备方法。本发明的制备方法以3‑甲基‑4‑正丁酰胺基苯甲酸为原料，经氰化、硝化、还原、合环等反应制备了中间体(1)，中间体(1)与4’‑溴甲基联苯‑2‑甲酸甲酯缩合生成中间体(2)，中间体(2)与N‑甲基邻苯二胺缩合制备中间体(3)，最后水解制备了替米沙坦。本发明开发了一条替米沙坦新的制备方法，本方法采用的原料3‑甲基‑4‑正丁酰胺基苯甲酸易得，价格便宜；反应条件温和，容易操作，收率高，氰基化反应避免了有毒的氰化物的使用，对环境污染小，适合工业化生产。

Description

一种替米沙坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种替米沙坦的制备方法，属于药物合成与有机合成技术领域。
背景技术
替米沙坦是由德国Boehringer Ingelheim公司开发，于1999年在美国首次上市，2001年在中国进口上市，是一种新型降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体拮抗剂。目前，文献报道的替米沙坦主要合成路线如下：
专利EP0502314公开的替米沙坦合成路线：
Figure BDA0003023531960000011
该路线收率为21％，较低。
专利US20040236113中用2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑与4‘-溴甲基联苯-2-氰缩合，水解制备替米沙坦。优势是CN基团水解较完全，产品纯度高，但目前4‘-溴甲基联苯-2-氰价格较昂贵，生产成本较高。专利US2006009488和文献J.Med.Chem,1993,36(25):4040等报道了2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑与4‘-溴甲基联苯-2-羧酸酯缩合，水解制备替米沙坦；该路线存在杂质多，收率低等缺点。专利US200602264644公开了2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑与对溴溴苄缩合，然后再在醋酸钯催化下制备替米沙坦；该合成路线短，但对溴溴苄价格昂贵，反应过程损失量较大，生产成本较高。以上合成路线，均有各自的优势，也存在一些弊端，有必要开发一种替米沙坦新的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种替米沙坦的制备方法，该制备方法的原料价格便宜，对环境污染较小，操作简便。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种替米沙坦的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003023531960000021
(1)将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸与氯化物、氨气进行反应，得到3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈；
(2)将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈与发烟硝酸进行硝化反应，得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈；
(3)将3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于乙醇，与Zn粉、CaCl2反应，减压蒸馏得到剩余物，将剩余物加入冰醋酸中回流，得到中间体(1)；
(4)以DMF为溶剂，将中间体(1)与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯，在碱存在下反应，得到中间体(2)；
(5)将N-甲基邻苯二胺溶于二甲苯中，加入硫磺和中间体(2)，搅拌反应，加入Zn粉后继续搅拌，得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)；
(6)将中间体(3)进行水解反应，得到替米沙坦。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)的具体操作为：将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸溶于二甲苯，加入氯化物，搅拌0.5～1h，通氨气至反应液呈碱性，然后通氨毕，氮气吹扫，再升温至140～150℃，反应2～3h，减压蒸馏回收二甲苯，降温至20～30℃，过滤，水洗涤滤饼至无氯离子，干燥，制得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)的具体操作为：将发烟硝酸冷却至-8～-15℃，慢慢加入3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈的二氯甲烷溶液，保持-10～-5℃反应1～2h，将反应液倾入冰水中，搅拌，分层，干燥，浓缩，制得3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)的具体操作为：氮气氛围下，将3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于乙醇，加入Zn粉和CaCl2，回流反应16～24h，冷至室温，过滤，减压蒸馏回收乙醇，剩余物加入冰醋酸溶解，加热回流1h，减压蒸馏回收冰醋酸，然后加乙酸乙酯溶解，加入水，搅拌，浓氨水调pH至9，分层，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得中间体(1)。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，在碱存在下室温反应过夜，过滤，减压浓缩，然后加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(5)的具体操作为：将N-甲基邻苯二胺溶于二甲苯中，加入硫磺和中间体(2)，搅拌，升温至90～100℃反应4～5h，再升温至140～150℃反应1～2h，降温至90℃以下，加入Zn粉，再升温至140～150℃，继续反应2～3h，冷却，过滤，滤液加NaHCO3溶液，搅拌，分层，二甲苯萃取，干燥，浓缩，制得2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(6)的具体操作为：将中间体(3)在碱存在下回流0.5～1h，用稀盐酸调pH至5～6，析出固体，过滤，得粗品，重结晶，制得替米沙坦。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，氯化物为SOCl2、POCl3中的至少一种；所述步骤(2)中，发烟硝酸为质量百分比浓度≥95％的硝酸。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈、Zn粉和CaCl2的投料摩尔比为1：8～10：1；所述步骤(4)中，碱为K2CO3、Na2CO3、K3PO4中的至少一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(5)中，投料摩尔比为中间体(2)：N-甲基邻苯二胺：S：Zn＝1：1～1.05：0.4：2～2.5；所述步骤(6)中，碱为NaOH、KOH、叔丁醇钾中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明开发了一条替米沙坦新的制备方法，本方法采用的原料3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸易得，价格便宜；反应条件温和，容易操作，收率高，氰基化反应避免了有毒的氰化物的使用，对环境污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈的制备
将221g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸溶于2L二甲苯中，室温慢慢加入119g(1mol)SOCl2，搅拌30min，开始通氨，至反应液呈碱性，通氨毕，氮气吹扫，升温至140～145℃，反应2h，减压回收二甲苯，降温至30℃，过滤，水洗涤滤饼至无氯离子，干燥，制得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈，收率91％。ESI-MS(m/z):202[M]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.75-1.84(m,2H),2.10(s,3H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.61(m,1H),7.68(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),9.40(s,1H)。
(2)3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈的制备
将95％发烟硝酸150mL冷至-10℃，慢慢加入202g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈与1L二氯甲烷的溶液，保持-10～-5℃，反应1h，反应液倾入冰水中，搅拌，分层，依次用水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈，收率88％。ESI-MS(m/z):247[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(t,J＝7.3Hz,3H),1.58(qd,J＝7.3,7.1Hz,2H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),8.11(m,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),10.11(s,1H)。
(3)中间体(1)的制备
氮气氛围下，将247g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于6L乙醇，加入520g(8mol)Zn粉和110g(1mol)CaCl2，回流反应16h，冷至室温，过滤，减压蒸馏回收乙醇，剩余物加入3L冰醋酸溶解，加热回流1h，减压蒸馏回收冰醋酸，剩余物加3L乙酸乙酯溶解，再加入3L水，搅拌，浓氨水调pH至9，分层，水层用3L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(1)，收率83％。ESI-MS(m/z):199[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.80-1.89(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.53(s,3H),7.76(m,1H),7.81(s,1H),12.64(s,1H)。
(4)中间体(2)的制备
将199g(1mol)中间体(1)与305g(1mol)4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯溶于5L DMF中，加入414g(3mol)K2CO3粉末，室温搅拌过夜，过滤，减压蒸除去DMF，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)，收率88％。ESI-MS(m/z):423.2[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.79-1.88(m,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),3.91(s,3H),5.43(s,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.33(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.77(s,1H),7.95(s,1H)。
(5)中间体(3)的制备
将128g(1.05mol)N-甲基邻苯二胺溶于5L二甲苯中，加入12.8g(0.4mol)硫磺粉和423g(1mol)中间体(2)，搅拌，升温至90～100℃反应4h，再升温至140～150℃反应1h，降温至90℃以下，加入130g(2mol)Zn粉，140～150℃继续反应2h，冷却，过滤，滤液中加入4L的10％的NaHCO3溶液，分层，二甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制得2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)，收率92％。ESI-MS(m/z):528.2[M]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.03(m,2H),3.13(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(s,3H),3.37(s,3H),3.89(s,3H),5.41(s,2H),7.06(m,2H),7.15(m,2H),7.33-7.60(m,8H),7.99(s,1H),8.37(s,1H)。
(6)替米沙坦的制备
将528g(1mol)中间体(3)加入到3L甲醇、48g(1.2mol)NaOH与3L水的混合液中，加热回流0.5h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至5～6，减压蒸除去甲醇，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得替米沙坦粗品，甲醇/甲酸重结晶，制得替米沙坦，总收率54％，纯度99.7％。mp 268-269℃。ESI-MS(m/z):515[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.03(m,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.69(s,3H),3.37(s,3H),5.40(s,2H),6.97(s,1H),7.05(s,1H),7.16-7.18(m,2H),7.33-7.50(m,8H),8.01-8.03(m,1H),8.37-8.38(m,1H),12.74(s,br,1H)。
实施例2
(1)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈的制备
本实施例与实施例1中步骤(1)的不同之处在于：用POCl3代替SOCl2，其它操作不变，制得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈，收率89.7％。
(2)3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈的制备
将95％发烟硝酸150mL冷至-8℃，慢慢加入202g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈与1L二氯甲烷的溶液，保持-10～-5℃，反应2h，反应液倾入冰水中，搅拌，分层，依次用水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈，收率86％。
(3)中间体(1)的制备
本实施例与实施例1中步骤(3)的不同之处在于：用650g(10mol)Zn粉代替520g(8mol)Zn粉，其他操作不变，中间体(2)，收率84％。
(4)中间体(2)的制备
将199g(1mol)中间体(1)与305g(1mol)4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯溶于5L DMF中，加入318g(3mol)Na2CO3粉末，室温搅拌过夜，过滤，减压蒸除去DMF，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)，收率87.7％。
(5)中间体(3)的制备
将128g(1.05mol)N-甲基邻苯二胺溶于5L二甲苯中，加入12.8g(0.4mol)硫磺粉和423g(1mol)中间体(2)，搅拌，升温至90～100℃反应5h，再升温至140～150℃反应2h，降温至90℃以下，加入143g(2.2mol)Zn粉，140～150℃继续反应3h，冷却，过滤，滤液中加入4L的10％的NaHCO3溶液，分层，二甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制得2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)，收率91.4％。
(6)替米沙坦的制备
将528g(1mol)中间体(3)加入到3L甲醇、67.3g(1.2mol)KOH与3L水的混合液中，加热回流0.5h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至5～6，减压蒸除去甲醇，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得替米沙坦粗品，甲醇/甲酸重结晶，制得替米沙坦，总收率54.7％，纯度99.5％。
实施例3
(1)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈的制备
将221g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸溶于2L二甲苯中，室温慢慢加入119g(1mol)SOCl2，搅拌1h，开始通氨，至反应液呈碱性，通氨毕，氮气吹扫，升温至145～150℃，反应3h，减压回收二甲苯，降温至20℃，过滤，水洗涤滤饼至无氯离子，干燥，制得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈，收率92％。
(2)3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈的制备
将98％发烟硝酸150mL冷至-15℃，慢慢加入202g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈与1L二氯甲烷的溶液，保持-10～-5℃，反应2h，反应液倾入冰水中，搅拌，分层，依次用水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈，收率91％。
(3)中间体(1)的制备
氮气氛围下，将247g(1mol)3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于6L乙醇，加入585g(9mol)Zn粉和110g(1mol)CaCl2，回流反应24h，冷至室温，过滤，减压蒸馏回收乙醇，剩余物加入3L冰醋酸溶解，加热回流1h，减压蒸馏回收冰醋酸，剩余物加3L乙酸乙酯溶解，再加入3L水，搅拌，浓氨水调pH至9，分层，水层用3L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(1)，收率83.7％。
(4)中间体(2)的制备
将199g(1mol)中间体(1)与305g(1mol)4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯溶于5L DMF中，加入411g(3mol)K3PO4粉末，室温搅拌过夜，过滤，减压蒸除去DMF，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)，收率89.2％。
(5)中间体(3)的制备
将122g(1mol)N-甲基邻苯二胺溶于5L二甲苯中，加入12.8g(0.4mol)硫磺粉和423g(1mol)中间体(2)，搅拌，升温至90～100℃反应4h，再升温至145～150℃反应1h，降温至90℃以下，加入162g(2.5mol)Zn粉，140～150℃继续反应2h，冷却，过滤，滤液中加入4L的10％的NaHCO3溶液，二甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制得2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)，收率93％。
(6)替米沙坦的制备
将528g(1mol)中间体(3)加入到3L甲醇、135g(1.2mol)叔丁醇钾与3L水的混合液中，加热回流0.5h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至5～6，减压蒸除甲醇，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得替米沙坦粗品，甲醇/甲酸重结晶，制得替米沙坦，总收率52.2％，纯度99.6％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种替米沙坦的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003561719540000011
(1)将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸与氯化物、氨气进行反应，得到3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈；
(2)将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈与发烟硝酸进行硝化反应，得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈；
(3)将3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于乙醇，与Zn粉、CaCl2反应，减压蒸馏得到剩余物，将剩余物加入冰醋酸中回流，得到中间体(1)；
(4)以DMF为溶剂，将中间体(1)与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯，在碱存在下反应，得到中间体(2)；
(5)将N-甲基邻苯二胺溶于二甲苯中，加入硫磺和中间体(2)，搅拌反应，加入Zn粉后继续搅拌，得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)；
(6)将中间体(3)进行水解反应，得到替米沙坦。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作为：将3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸溶于二甲苯，加入氯化物，搅拌0.5～1h，通氨气至反应液呈碱性，然后通氨毕，氮气吹扫，再升温至140～150℃，反应2～3h，减压蒸馏回收二甲苯，降温至20～30℃，过滤，水洗涤滤饼至无氯离子，干燥，制得3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作为：将发烟硝酸冷却至-8～-15℃，慢慢加入3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲腈的二氯甲烷溶液，保持-10～-5℃反应1～2h，将反应液倾入冰水中，搅拌，分层，干燥，浓缩，制得3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作为：氮气氛围下，将3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈溶于乙醇，加入Zn粉和CaCl2，回流反应16～24h，冷至室温，过滤，减压蒸馏回收乙醇，剩余物加入冰醋酸溶解，加热回流1h，减压蒸馏回收冰醋酸，然后加乙酸乙酯溶解，加入水，搅拌，浓氨水调pH至9，分层，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得中间体(1)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在碱存在下室温反应过夜，过滤，减压浓缩，然后加水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，制得中间体(2)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)的具体操作为：将N-甲基邻苯二胺溶于二甲苯中，加入硫磺和中间体(2)，搅拌，升温至90～100℃反应4～5h，再升温至140～150℃反应1～2h，降温至90℃以下，加入Zn粉，再升温至140～150℃，继续反应2～3h，冷却，过滤，滤液加NaHCO3溶液，搅拌，分层，二甲苯萃取，干燥，浓缩，制得2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑中间体(3)。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)的具体操作为：将中间体(3)在碱存在下回流0.5～1h，用稀盐酸调pH至5～6，析出固体，过滤，得粗品，重结晶，制得替米沙坦。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氯化物为SOCl2、POCl3中的至少一种；所述步骤(2)中，发烟硝酸为质量百分比浓度≥95％的硝酸。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲腈、Zn粉和CaCl2的投料摩尔比为1：8～10：1；所述步骤(4)中，碱为K2CO3、Na2CO3、K3PO4中的至少一种。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，投料摩尔比为中间体(2)：N-甲基邻苯二胺：S：Zn＝1：1～1.05：0.4：2～2.5；所述步骤(6)中，碱为NaOH、KOH、叔丁醇钾中的至少一种。
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