CN114573496B - 4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及4‑氯吲哚‑3‑乙酸的制备方法。本发明所使用的反应原料无剧毒品和易制爆化合物，且反应原料简单易得、价格便宜，路线简洁高效，操作简单，综合产率高，整个制备过程安全无危险，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法。
背景技术
1985年，Somei等(Chem.Pharm.Bull.1985,33(9),3696-3708)以2，6-二硝基甲苯作为起始原料，经Fisher吲哚合成法制得4-硝基吲哚，在甲醛和二甲胺等作用下于3-位引入N-二甲基乙基，随后在KCN等的作用下得到4-硝基吲哚-3-乙腈，经过水解等作用后，实现4-氯吲哚-3-乙酸(4-Cl-IAA)的首次合成。该路线中使用到剧毒品氰化物及易制爆试剂肼作为还原剂，就目前的安全环保问题无法通过；4位氯原子引入采用硝基还原氯代的方法也较为曲折，不利于工业化生产。
1992年，Ishibashi等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992,21,2821-2825)以4-氯吲哚作为起始原料，经F-C酰基化反应、Zn/醋酸去甲硫基化及碱水解三个步骤制备得到4-Cl-IAA。该方法的总收率低于40％，同时采用了一种非市场化的含硫原料，其成本昂贵，同时反应后处理繁琐，无法规模化生产。
2000年，Katayama等(Biosci.Biotechnol.Biochem.,2000,64(4),808-815)以2-氯-6-硝基甲苯为起始原料合成了4-氯吲哚-3-乙酸及其相关的酯类化合物。该方法路线较长，且产物纯度低，同时使用了剧毒品氰化物及易制爆试剂肼作为还原剂，不利于产品的工业化生产。
2002年，Rossiter等(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,2523-2526)报道了如下4-Cl-IAA合成路线，该路线虽然步骤较短，但总收率低，仅为38.7％，同时工艺中使用了丁基锂，其价格昂贵且存在高爆炸危险，而原料采用了溴乙酸乙酯，在生产过程中会排放大量废气，无法实现大规模工业化生产。
2015年，苏州卡耐博生物技术有限公司发明了一种4-Cl-IAA合成方法(CN105037239 A,2015.11.11)，该方法以2-氯-6-硝基甲苯作为起始原料，首先在DMFDMA作用下制备得到烯胺，再在雷尼镍和肼作用下制得4-氯吲哚，随后在无机强碱和相转移催化剂的作用下与氯乙酸乙酯发生3位F-C烷基化反应得到4-氯吲哚-3-乙酸乙酯，最后经水解得到目标产物。该方法高效简洁，但3-位引入乙酸乙酯侧链的反应条件无法确定其效率到底如何，还添加了无机强碱及相转移催化剂，给后处理纯化带来较大的困难，环保压力较大。
传统的制备方法中使用了KCN等剧毒无机盐，以及使用到如n-BuLi等易燃的活泼金属试剂和含硫化合物等，给工业化带来巨大的困难和风险。氰化钾属于剧毒物，导致工业生产存在巨大的安全风险，n-BuLi等金属试剂的使用导致反应后处理繁琐等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法。本发明所使用的反应原料无剧毒品和易制爆化合物，且反应原料简单易得、价格便宜，整个制备过程安全无危险，适于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在90～130℃温度条件下、DMF溶剂中，化合物1与DMFDMA和Pyrrolidine进行缩合反应生成化合物2；
步骤2：采用溶剂将所述化合物2溶解，加入铁粉和二氧化硅并滴加冰乙酸，在110～130℃温度条件下进行反应，反应完全后得到化合物3；
步骤3：加入POCl3、DMF，在0℃温度条件下滴加化合物3进行反应，滴加完毕后，升温至35～45℃，反应完全后得到化合物4；
步骤4：加入THF将化合物4、有机碱以及R1(保护基)溶解后，发生反应生成化合物5；
步骤5：采用THF将化合物6溶解，加入无机碱，滴加化合物5进行HWE反应，反应完全后得到化合物7；
步骤6：将化合物7溶解在醇类与水的混合溶剂中，加入盐酸，经第一加热回流；加入氢氧化钠，经第二加热回流；加入三氟乙酸进行反应，反应完全后得到化合物8：4-氯吲哚-3-乙酸；
其中，R1选自Boc、Cbz、Fmoc、TBS、PMB或Bn；
R2选自Me、Et、CH3(CH2)2或CH2(CH2)nCH2。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤1中所述缩合反应的时间为9～15小时。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中所述反应的pH值为7～9。
在本发明的一些具体实施方案中，所述第一加热回流的时间为5～10小时；所述第二加热回流的时间为2～5小时；所述加入三氟乙酸进行反应具体为：加入三氟乙酸调节pH至1～3，反应0.2～1.0小时。
在本发明的一些具体实施方案中，化合物1、DMFDMA和Pyrrolidine的摩尔比为(1.0～2.0)：(1.5～3.0)：(1.5～3.0)。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤2中所述溶剂包括甲苯和冰乙酸；甲苯与冰乙酸的体积比为(2～3):(1～2)；
以g/L计，所述化合物2与所述溶剂的重量体积比为(300～400)：(1.0～2.0)。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中，POCl3、DMF与化合物3的摩尔比为(1.0～3.0)：(1.0～3.0)：(1.2～3.6)。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤4中，化合物4、有机碱以及R1(保护基)的摩尔比为(1.0～2.0)：(0.1～1.0)：(1.1～2.0)。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤5中，化合物6、无机碱与化合物5的摩尔比为(1.5～3.0)：(1.5～3.0)：(1.0～2.0)。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤5中，反应完全后经乙酸乙酯溶液溶解，采用饱和食盐水进行水洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品。
本发明提供了4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法。本发明所使用的反应原料无剧毒品和易制爆化合物，且反应原料简单易得、价格便宜，整个制备过程安全无危险，适于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示化合物3的核磁共振氢谱图；
图2示化合物3的核磁共振碳谱图；
图3示化合物4的核磁共振氢谱图；
图4示化合物4的核磁共振碳谱图；
图5示化合物7的核磁共振氢谱图；
图6示化合物7的核磁共振碳谱图；
图7示4-氯吲哚-3-乙酸(化合物8)的核磁共振氢谱图；
图8示4-氯吲哚-3-乙酸(化合物8)的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明公开了4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的4-氯吲哚-3-乙酸的化学合成方法，其步骤如下：
1)N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺(2)的合成：将400g的2-氯-6-硝基甲苯、DMFDMA和Pyrrolidine加入到DMF溶液中，加热至90～130℃，保温反应9～15小时，采用TLC检测反应终点，待反应完全后，将所得产物冷却至室温，并向反应体系中加入乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品520g；
2)4-氯吲哚(3)的合成：将520g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于甲苯和冰乙酸的混合溶剂中，溶解后，加入铁粉、SiO2，升温到110～130℃，反应完全后，将所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品270g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为76.4％；
3)4-氯吲哚-3-甲醛(4)的合成：将330g的三氯氧磷添加到DMF和4-氯吲哚的混合溶液中，将所得混合物搅拌2～4小时；而后加入氢氧化钠溶液，调节pH为弱碱性，待反应完全后，向反应体系中加入乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-甲醛280g，根据步骤3)计算收率可得4-氯吲哚-3-甲醛所得的摩尔收率为87.6％；
4)N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛(5)的合成：将280g的4-氯吲哚-3-甲醛添加到R1保护基和有机碱的THF溶液中，将所得混合物搅拌12～15小时；待反应完全后，向反应体系中加入乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛粗品430g；
5)N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛(7)的合成：将膦酸酯(6)添加到无机碱的THF溶液中，将所得混合物搅拌1～3小时；而后加入N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛粗品，待反应完全后，向反应体系中加入乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛540g，合并步骤4)和5)计算收率可得N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛所得的摩尔收率为76.4％；
6)4-氯吲哚-3-乙酸(8)的合成：将540g的N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛溶于甲醇溶剂中，加入的2N HCl，加热回流反应5～10小时。而后加入NaOH调节反应液pH至10～12，加热回流反应2～5小时，随后加入TFA调节pH至1～3，反应0.2～1.0小时。待反应完全后，将反应液减压以除去易挥发溶剂，而后采用乙酸乙酯进行萃取，有机相合并，再经过无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到300g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml二氯甲烷溶液中，析出固体、过滤后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸260g。
根据步骤6)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为87.9％；而以400g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为53.2％，且其纯度大于99％。
本发明提供的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法中，所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺(2)的合成
将400g的2-氯-6-硝基甲苯、DMFDMA和Pyrrolidine加入到DMF溶液中，加热至90～130℃，保温反应9～15小时，采用TLC检测反应终点，待反应完全后，将所得产物冷却至室温，并向反应体系中加入1.0L乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品520g。
实施例2 4-氯吲哚(3)的合成
将520g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于甲苯和冰乙酸的混合溶剂中，溶解后，加入铁粉、SiO2，升温到110～130℃，反应完全后，将所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品270g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为76.4％。
如图1和图2所示，通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得的4-氯吲哚(3)进行表征，结构正确。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.23–7.21(m,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.5,126.8,126.1,124.9,122.7,119.6,109.9,101.3；HRMS(ESI):calculatedfor[C8H6ClN+H]+152.0189,found152.0255.
实施例3 4-氯吲哚-3-甲醛(4)的合成
将330g的三氯氧磷添加到DMF和4-氯吲哚的混合溶液中，将所得混合物搅拌2～4小时；而后加入氢氧化钠溶液，调节pH为弱碱性，待反应完全后，向反应体系中加入1.0L乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-甲醛280g，根据步骤3)计算收率可得4-氯吲哚-3-甲醛所得的摩尔收率为87.6％。
如图3和图4所示，通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得的4-氯吲哚-3-甲醛(4)进行表征，结构正确。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.49(s,1H),8.31(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ184.8,138.3,134.1,124.6,123.6,122.9,122.7,117.8,112.1；HRMS(ESI):calculatedfor[C9H6ClNO+H]+180.0138,found180.0210.
实施例4 N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛(5)的合成
将280g的4-氯吲哚-3-甲醛添加到R1保护基和有机碱的THF溶液中，将所得混合物搅拌1～3小时；待反应完全后，向反应体系中加入2.0L乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛(5)粗品430g。
实施例5 N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛(7)的合成
将446g的膦酸酯(6)添加到无机碱的THF溶液中，将所得混合物搅拌1～3小时；而后加入N-R1-4-氯吲哚-3-甲醛粗品，待反应完全后，向反应体系中加入2.0L乙酸乙酯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛540g，合并步骤4)和5)计算收率可得N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛所得的摩尔收率为76.4％；
如图5和图6所示，通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得的N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛(7)进行表征，结构正确。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.21(s,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.04–3.00(m,2H),3.00–2.95(m,2H),2.23(p,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.2,136.4,129.2,126.9,126.7,126.2,125.1,124.4,120.9,116.1,114.0,84.5,30.1,29.5,28.2,24.6；HRMS(ESI):calculated for[C18H20ClNO2S2+H]+382.0624,found 382.0688.
实施例6 4-氯吲哚-3-乙酸(8)的合成
将540g的N-R1-4-氯吲哚-3-缩酮二硫缩醛溶于甲醇溶剂中，加入2N HCl，加热回流反应5～10小时。而后加入NaOH调节反应液pH至10～12，加热回流反应2～5小时，随后加入TFA调节pH至1～3，反应0.2～1.0小时。待反应完全后，将反应液减压以除去易挥发溶剂，而后采用乙酸乙酯进行萃取，有机相合并，再经过无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到300g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml二氯甲烷溶液中，析出固体、过滤后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸260g。
根据步骤6)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为87.9％；而以400g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为53.2％，且其纯度大于99％。
如图7和图8所示，通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱对所得的4-氯吲哚-3-乙酸(化合物8)进行表征，结构正确。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.25(s,1H),7.33(d,J＝16.8Hz,2H),7.06–6.93(m,2H),3.83(t,J＝10.5Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.8,137.9,126.6,124.8,124.0,121.9,119.3,110.9,108.0,31.9；HRMS(ESI):calculated for[C10H8ClNO2+Na]+232.0244,found 232.0138.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在90～130℃温度条件下、DMF溶剂中，化合物1与DMFDMA和Pyrrolidine进行缩合反应生成化合物2；
步骤2：采用溶剂将所述化合物2溶解，加入铁粉和二氧化硅并滴加冰乙酸，在110～130℃温度条件下进行反应，反应完全后得到化合物3；
步骤3：加入POCl3、DMF，在0℃温度条件下滴加化合物3进行反应，滴加完毕后，升温至35～45℃，反应完全后得到化合物4；
步骤4：加入THF将化合物4、有机碱以及R1(保护基)溶解后，发生反应生成化合物5；
步骤5：采用THF将化合物6溶解，加入无机碱，滴加化合物5进行HWE反应，反应完全后得到化合物7；
步骤6：将化合物7溶解在醇类与水的混合溶剂中，加入盐酸，经第一加热回流；加入氢氧化钠，经第二加热回流；加入三氟乙酸进行反应，反应完全后得到化合物8：4-氯吲哚-3-乙酸；
其中，R1选自Boc、Cbz、Fmoc、TBS、PMB或Bn；
R2选自Me、Et或CH3(CH2)2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述缩合反应的时间为9～15小时。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述反应的pH值为7～9。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一加热回流的时间为5～10小时；所述第二加热回流的时间为2～5小时；
所述加入三氟乙酸进行反应具体为：加入三氟乙酸调节pH至1～3，反应0.2～1.0小时。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物1、DMFDMA和Pyrrolidine的摩尔比为(1.0～2.0)：(1.5～3.0)：(1.5～3.0)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂包括甲苯和冰乙酸；甲苯与冰乙酸的体积比为(2～3):(1～2)；
以g/L计，所述化合物2与所述溶剂的重量体积比为(300～400)：(1.0～2.0)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，POCl3、DMF与化合物3的摩尔比为(1.0～3.0)：(1.0～3.0)：(1.2～3.6)。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，化合物4、有机碱以及R1(保护基)的摩尔比为(1.0～2.0)：(0.1～1.0)：(1.1～2.0)。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，化合物6、无机碱与化合物5的摩尔比为(1.5～3.0)：(1.5～3.0)：(1.0～2.0)。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，反应完全后经乙酸乙酯溶液溶解，采用饱和食盐水进行水洗，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯-石油醚结晶后得到纯品。
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