CN110683981A - 一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种5‑溴‑4‑氯‑1‑乙酰基‑3‑吲哚酚合成工艺方法。本发明采用非常易得的3‑氯‑2‑甲基苯胺作为起始原料，经过乙酸酐形成乙酰化、溴素加成、双氧水氧化、酸性条件下水解、氯乙酸亲核反应、乙酸酐环化、亚硫酸钠选择性水解等七步得到5‑溴‑4‑氯‑1‑乙酰基‑3‑吲哚酚。再利用5‑溴‑4‑氯‑1‑乙酰基‑3‑吲哚酚作为产色原的吲哚酚与酶底物间接缩合得到吲哚显色底物。该方法以工艺简单实用，该方法的各个反应条件非常温和，各种原料容易得到，工艺安全环保，易于工业化。
Description
背景技术
吲哚酚在空气中易于自聚成二聚体形成靛蓝，该聚体不溶于水、热稳定性高并形成稳定的显色性。其在各种酶的检测中有着广泛的应用，特别是作为产色原的吲哚酚或基取代物与酶底物间缩合而成。合成了该5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚后，再与酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物，被对应的微生物酶水解产物相应的显色物质，不需要借助紫外线照射观察、大多在固体培养基中无扩散现象。
Holt等人（Proc.R.Soc.B,1958,148.481-494）公开了以邻氨基苯甲酸、卤代苯胺作为起始物，经过一系列合成出一系列不同取代的1-乙酰基-3-吲哚乙酯的合成方法，但是该方法有很多步骤中使用了危险或者不易控制的条件，并且得到的这个产品不易合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
Rodriguez-Dominguez等人曾公开了1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-溴吲哚乙酯酯的另一种合成方法，以2，4-二氯苯甲酸起始原料，先在液溴/单质硫/加热条件下发生溴代反应，得到的5-溴-2，4-二氯苯甲酸利用铜粉为催化剂与甘氨酸发生缩合反应，并将得到的中间体在乙酸酐与无水乙酸钠加热回流条件下发生环化反应得到1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-溴吲哚乙酯；但过程复杂并且总收率不高；并且得到的这个产品不宜合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
Gandy等人报告了1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-溴吲哚乙酯的新合成方法。该方法以4-氯-2-氟苯甲醛为起始物，依次经过与盐酸羟胺的亲核加成后脱水反应，与氨基乙酸乙酯盐酸盐的缩合反应，与溴化铵、双氧水的芳环溴代反应，水解和最后环化反应，得到1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-溴吲哚乙酯；得到的这个产品不宜合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
中国专利CN103145605A一种1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法，采用邻氨基苯甲酸及其氯代物作起始原料，再利用N-溴代丁二酰亚胺以及催化剂反应得到1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯。得到的这个产品不宜合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
中国专利CN106986809A《一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法》是将4-氯-2-氨基苯甲酸与N-溴代丁二酰亚胺经过溴代反就得到5-溴-4-氯-2-氨基苯甲酸，再经过环化脱羧反应得到5-溴-6-氯-3-溴吲哚乙酯再进行酯交换反应，得到5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯，有相类似的步骤，但不能得到这种关键中间体。得到的产品不宜合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
Oganic Lettersr的工艺路线是用4-溴-3-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，经过酰胺化、高锰酸钾氧化、三光气、氢化钠、四三苯基磷钯催化等许多步骤得到-溴-4-氯-3-吲哚基-α-D-N-乙酰基神经氨酸钠盐。
中国授权专利《一种制备用于靛蓝合成的3-羟基吲哚衍生物的方法》（申请号：CN01104336.9）将乙醛酸酯或乙醛酸半缩缩与胺反应，制备N-取代甘氨酸酯或N-取代甘氨酸，并氢化生成相应的中间体并在碱金属或碱土金属的熔融条件进行环化反应。该方法使用了贵金属如铂、钯等作为催化剂，在20-80巴的加压条件下与氢气发生加氢反应，总收率很低，而且反应过程复杂，使用了危险或者不易控制的条件，并且得到的这个产品不宜合成酶底物的衍生物如糖、氨基酸、肽、酯、核苷酸的卤代物形成对应的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，该方法工艺简单、反应条件温和、原料易获取、工艺流程更为安全和环保，易于工业化。
具体的，一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，包括以下步骤：
步骤一、将3-氯-2-甲基苯胺溶于醋酸酐中，反应得到3-氯-2-甲基乙酰苯胺；
步骤二、将得到的3-氯-2-甲基乙酰苯胺溶于冰醋酸中，将溴素溶于冰醋酸中，将溶解有溴素的冰醋酸溶液滴加至3-氯-2-甲基乙酰苯胺醋酸溶液中，反应得到4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺；
步骤三、用双氧水将4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺的甲基氧化，得到6-氯-5-溴—2-乙酰氨基苯甲酸；
步骤四、将得到的6-氯-5-溴—2-乙酰氨基苯甲酸在盐酸水溶液中水解，得到6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸；
步骤五、将得到的6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸在碱性条件下与氯乙酸钠发生亲核反应，得到5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸；
步骤六、将得到的5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸在无水醋酸钠与醋酐条件下，脱水成环，得到5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚；
步骤七、将得到的5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚在亚硫酸钠水溶液中选择性水解，得到5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚。
优选的，步骤一中往醋酸酐内加入3-氯-2-甲基苯胺的过程中应充分搅拌，并保持反应物溶液的温度为5℃。
优选的，步骤二中应控制反应溶液的温度始终保持在-5℃-0℃。
作为优选的，步骤三中采用滴加的方式将双氧水加入4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺的水溶液中，滴加的同时保持所述水溶液的温度为50℃。
作为优选的，步骤五中氯乙酸与6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸在80℃的条件下保温直至反应结束。
作为优选的，步骤六中将5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸加入乙酸酐何醋酸钠溶液的过程中，逐步升温至100℃。
作为优选的，步骤七中为确保水解完全，水解温度选择为100℃。
有益效果
本发明所提供的技术方案工艺简单实用，各反应条件非常温和、各种原料容易得到、工艺安全环保，易于工业化。
附图说明
图1为本发明方法的流程图。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步说明，实施例中体现的工艺参数等特征作为优选的技术特征，不应视为对本发明的限制。
实施例一
第一步、在500ml三口烧瓶中加入200克的醋酸酐，保持温度在5℃左右，搅拌均匀并慢慢加入24克3-氯-2-甲基苯胺，加完之后保持该温度反应12小时，利用TLC进行跟踪，当3-氯-2-甲基苯胺反应完时，分别加入32克水将醋酸酐进行水解，反应得到3-氯-2-甲基乙酰苯胺的醋酸溶液。（该部分收率为90.6%）
第二步、取14克溴素溶于42克冰乙酸中，按每1分钟一滴的速度滴加至另一只未浓缩结晶的三口烧瓶内（含3-氯-2-甲基乙酰苯胺的醋酸溶液），用冰水浴控制三口烧瓶内温度在-5∽0℃之间，4小时后滴加完成，利用TLC进行跟踪，反应完成后倒入1000ml冰水中，搅拌，有浅黄色絮状沉淀析出，过滤，干燥，重结晶得23克白色粉沫状固体。（第一步和第二步综合收率为77.4%）
第三步、在500ml三口烧瓶中先加水200ml，再加23克4-溴-3-氯-2-甲基苯乙酰胺，升温至50℃时，在4个小时内，滴加双氧水8克，用TLC进行跟踪，当4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺反应完后，用亚硫酸氢钠（20%溶液）滴加至反应体系不再出现气泡，冷却至常温再用盐酸酸化PH值至2.0时析出白色固体，过滤，烘干，重结晶得白色固体6-氯-5-溴-2-乙酰氨基苯甲酸18.7克。（该部分收率为73%）
第四步、在500ml三口瓶中加入280ml 10%的盐酸，再加6-氯-5-溴-2-乙酰氨基苯甲酸18.7克，搅动，回流水解12小时，冷却用30%碱水调节PH=9.0过滤，过滤滤液用盐酸调PH至3.0，慢慢析出固体（白色），冷却过滤，烘干，重结晶得白色粉沫6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸13.1克。（该部分收率为81.8%）
第五步、再500ml三颈瓶加入称取5.3克氯乙酸溶于130ml水中，然后分批加入20克无水碳酸钠，搅拌溶清，再慢慢加入6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸13.1克，在80℃保温反应，用TLC进行跟踪，反应完成后降温，过滤，滤液用盐酸调PH=3.0，有固体析出，冷却过滤，烘干，重结晶得白色固体5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸14.2克。（该部分收率为91.8%）
第六步、在500ml三颈瓶中加入70ml乙酸酐，35克无水醋酸钠，加入14.2克5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸，慢慢升温至100℃，反应3小时后，用TLC进行跟踪至原料反应完全，冷却至常温，将反应物倒入冰水中搅拌析出固体，过滤，烘干，重结晶，得浅黄色固体5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚13.7克。（该部分收率为90.6%）。（该部分收率为81.9%）
第七步、在500ml三颈瓶中加入300ml水，42克无水亚硫酸钠，加入13.7克5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚，慢慢升温至100℃，反应4小时后，用TLC进行跟踪至原料反应完全，冷却至常温，将反应物倒入冰水中搅拌析出固体，过滤，烘干，重结晶，得9.4克白色固体。（该部分收率为82.5%）
实施例二
第一步、在500ml三口烧瓶中加入100克的醋酸酐，保持温度在5℃左右，在搅拌的条件理慢慢分别加入12克3-氯-2-甲基苯胺，加完之后保持该温度反应12小时，利用TLC进行跟踪，当3-氯-2-甲基苯胺反应完时，分别加入16克水将醋酸酐进行水解，反应得到3-氯-2-甲基乙酰苯胺的醋酸溶液。（该部分收率为90.6%）
第二步、取7克溴素溶于21克冰乙酸中，按每1分钟一滴的速度滴加至另一只未浓缩结晶的三口烧瓶内（含3-氯-2-甲基乙酰苯胺的醋酸溶液），用冰水浴控制三口烧瓶内温度在-5∽0℃之间，4小时后滴加完成，利用TLC进行跟踪，反应完成后倒入1000ml冰水中，搅拌，有浅黄色絮状沉淀析出，过滤，干燥，重结晶得11克白色粉沫状固体。（结合第一步与第二步的收率为74.1%）
第三步、在500ml三口烧瓶中先加水200ml，再加11克4-溴-3-氯-2-甲基苯乙酰胺，升温至50℃时，在4个小时内，滴加双氧水3克，用TLC进行跟踪，当4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺反应完后，用亚硫酸氢钠（20%溶液）滴加至反应体系不再出现气泡，冷却至常温再用盐酸酸化PH值至2.0时析出白色固体，过滤，烘干，重结晶得白色固体6-氯-5-溴-2-乙酰氨基苯甲酸8.5克。（该部分收率为76.1%）
第四步、在500ml三口瓶中加入200ml 10%的盐酸，再加6-氯-5-溴-2-乙酰氨基苯甲酸8.5克，搅动，回流水解12小时，冷却用30%碱水调节PH=9.0过滤，过滤滤液用盐酸调PH至3.0，慢慢析出固体（白色），冷却过滤，烘干，重结晶得白色粉沫6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸7.1克。（该部分收率为82.9%）
第五步、再500ml三颈瓶加入称取4克氯乙酸溶于130ml水中，然后分批加入20克无水碳酸钠，搅拌溶清，再慢慢加入6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸7.1克，在80℃保温反应，用TLC进行跟踪，反应完成后降温，过滤，滤液用盐酸调PH=3.0，有固体析出，冷却过滤，烘干，重结晶得白色固体5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸7.3克。（该部分收率为87.4%）
第六步、在500ml三颈瓶中加入35ml乙酸酐，18克无水醋酸钠，加入7.3克5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸，慢慢升温至100℃，反应3小时后，用TLC进行跟踪至原料反应完全，冷却至常温，将反应物倒入冰水中搅拌析出固体，过滤，烘干，重结晶，得浅黄色固体5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚6.9克。（该部分收率为79.83%）
第七步、在500ml三颈瓶中加入300ml水，21克无水亚硫酸钠，加入6.9克5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚，慢慢升温至100℃，反应4小时后，用TLC进行跟踪至原料反应完全，冷却至常温，将反应物倒入冰水中搅拌析出固体，过滤，烘干，重结晶，得4.8克白色固体。（该部分收率为83.92%）
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的保护范围，任何基于本发明说明书内容所作替代性等效结构或流程变换，直接或间接运用在相同或其他相关的技术领域，均应视为包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
1.一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，包括以下步骤：
步骤一、将3-氯-2-甲基苯胺溶于醋酸酐中，反应得到3-氯-2-甲基乙酰苯胺；
步骤二、将得到的3-氯-2-甲基乙酰苯胺溶于冰醋酸中，将溴素溶于至少3倍体积的冰醋酸中，将溶解有溴素的冰醋酸溶液滴加至3-氯-2-甲基乙酰苯胺醋酸溶液中，反应得到4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺；
步骤三、用双氧水将4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺的甲基氧化，得到6-氯-5-溴—2-乙酰氨基苯甲酸；
步骤四、将得到的6-氯-5-溴—2-乙酰氨基苯甲酸在盐酸水溶液中水解，得到6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸；
步骤五、将得到的6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸在碱性条件下与氯乙酸钠发生亲核反应，得到5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸；
步骤六、将得到的5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸在无水醋酸钠与醋酐条件下，脱水成环，得到5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚；
步骤七、将得到的5-溴-4-氯-3-乙酰氧基-1-乙酸基-吲哚在亚硫酸钠水溶液中选择性水解，得到5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤一中往醋酸酐内加入3-氯-2-甲基苯胺的过程应充分搅拌，并保持反应物溶液的温度为5℃。
3.根据权利要求2所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤二中应控制反应溶液的温度始终保持在-5℃-0℃。
4.根据权利要求3所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤三中采用滴加的方式将双氧水加入4-溴-3-氯-2-甲基乙酰苯胺的水溶液中，同时保持所述水溶液的温度为50℃。
5.根据权利要求1-4所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤五中氯乙酸与6-氯-5-溴邻氨基苯甲酸在80℃的条件下保温直至反应结束。
6.根据权利要求5所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤六中将5-溴-6-氯-2-（羧乙基氨）苯甲酸加入乙酸酐何醋酸钠溶液的过程中，逐步将溶液升温至100℃。
7.根据权利要求6所述的一种5-溴-4-氯-1-乙酰基-3-吲哚酚合成方法，其特征在于：所述步骤七为确保水解完全，水解温度选择为100℃。
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