CN103819410A

CN103819410A - 一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法

Info

Publication number: CN103819410A
Application number: CN201410037803.4A
Authority: CN
Inventors: 严留新; 汤浩; 张海娟; 王大胜; 陈年海
Original assignee: JIANGSU XINHAN CO Ltd
Current assignee: Jiangsu new Han Xin materials Limited by Share Ltd
Priority date: 2014-01-26
Filing date: 2014-01-26
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2034-01-26
Also published as: CN103819410B

Abstract

本发明公开了一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法：乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸。该方法过程简洁、操作简便、安全实用。

Description

一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种哒嗪衍生物的制备方法，特别是涉及一种哒嗪环上氯代，及其侧链氧化的方法。

背景技术

哒嗪类化合物是一类具有很好生物活性的杂环化合物，不同基团引入到哒嗪结构中，能产生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在农药和医药中占有重要的地位。1949年，Schoene等人首次报道4-羟基哒嗪酮具有强烈抑制植物细胞分裂的特性，并作为植物生长调节剂应用在农业生产中，从此开创了以哒嗪环为母体的新农药领域(李洪森.有机化学，2005,25:204～207.)。而除草剂茅丹(Maleic hydrazide,MH)作为最早商品化的哒嗪类化合物同时具有除草和植物生长调节活性，至今仍在很多国家使用。哒嗪类化合物的农药多具有高活性、对环境友好、易于降解等优点，在有害昆虫的防治领域和降低农药对环境污染的研究等方面发挥了重要的作用。有研究表明，当哒嗪上含有卤素时活性优于其它基团。本发明所涉及的6-氯哒嗪-3-甲酸就是一类非常有用的含卤素取代的哒嗪衍生物，它是多种医药和农药的重要原料，其羧基酯化后的产物是合成降血脂药物、抗肿瘤增殖活性化合物、农药杀虫剂等的关键中间体。

目前，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的合成主要有两种方法：

(1)以糠醇为原料，先与正丁醇反应，经开环、重排得到4-氧代戊酸酯，再与水合肼反应，最后脱氢制得(王秋长.中国医药杂志，1990,21:556-557);

(2)1,4-二酮酸或酯与肼关环反应，再脱氢制得(Adbel N.T.,et al.Pyridazines.Part I.JChem Soc,1964,13,5302～5306;Hegde S.G.,et al.J Heterocycl Chem,1993,30,1501～1504)。

6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的氯代，主要用POCl₃作为氯化试剂(杨华铮，等.CN1648122,2005)。而3-氯-6-甲基哒嗪的氧化，所用氧化剂多为重铬酸钾或高锰酸钾(王凯，等.CN101508676,2009;Billich A.,et al.WO2009106991,2009)。

以上制备第一步产物6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的方法中，方法(1)步骤比较繁琐，反应较复杂；方法(2)是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，步骤简单，易操作。而氯代反应采用的常规氯代试剂具有毒性大、腐蚀性强和氯化效率低等确定。氧化过程中一般采用的氧化剂多为重金属盐，污染严重，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的6-氯哒嗪-3-甲酸制备方法，该方法过程简洁、操作简便、安全实用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法：乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸，其反应过程为：

本发明的方法具体包括以下步骤：

①6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备：在成环及脱氢反应中，乙酰丙酸乙酯与水合肼先在催化剂存在下进行环合反应，然后与脱氢试剂进行脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮。

②3-氯-6-甲基哒嗪的制备：在氯代反应中，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮与氯化催化剂和氯化剂进行反应得到3-氯-6-甲基哒嗪。

③6-氯哒嗪-3-甲酸的制备：在氧化反应中，3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂进行反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸。

在步骤①中，环合反应的催化剂选自氢氧化钠、乙醇钠或氢氧化钾；其中优选氢氧化钠。

成环及脱氢反应的温度为80～100℃；反应时间可根据反应进程调整，一般为3～5小时。成环反应中的溶剂可选自乙醇；脱氢反应中的溶剂可选自甲苯。

脱氢反应中的脱氢试剂可以选自Br₂/冰乙酸、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/DMSO、CuCl₂/乙腈或Pd/Al₂O₃/甲基丁基双乙二醇醚；其中优选Br₂/冰乙酸。

步骤①中，进一步的，脱氢反应后向反应液中加入无水醋酸钠，游离得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮。

步骤①中，乙酰丙酸乙酯、水合肼、催化剂、脱氢试剂中的脱氢剂以及醋酸钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0:1.2～1.7:1.2～1.7。以各优选组分计，乙酰丙酸乙酯、水合肼、氢氧化钠、液溴和醋酸钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0:1.2～1.7:1.2～1.7；其中优选1:1.8:1.7:1.7:1.7。

步骤①进一步包括如下过程：将乙酰丙酸乙酯、水合肼、溶剂和催化剂投入反应器中，进行反应；随后冷却至室温同时调节pH值，然后用甲苯进行萃取；有机相干燥后，缓慢滴加液溴，进行下一步反应；随后再次冷却至室温，在加入冰醋酸后分层；最后在所得醋酸层中加入醋酸钠，煮沸并保持一定时间；脱溶，残留物冷却后析出产品。

在步骤②中，所述氯代反应温度优选为135～150℃，反应时间为4～5小时；最好控制为145℃，反应5小时。

在氯代反应中，氯化剂选自三光气、POCl₃或PCl₅，其中优选三光气。氯化催化剂选自四甲基氯化铵或三乙基溴化铵，优选采用四甲基氯化铵。

步骤②中，所述氯化反应的反应物6-甲基-3(2H)-哒嗪酮、氯化催化剂、氯化剂的摩尔比为1:0.7～1.0:0.5～3.0，其中优选1:0.9:0.8。

步骤②的反应进一步包括如下过程：将6-甲基-3(2H)-哒嗪酮、四甲基氯化铵、三光气投入反应瓶中，加热至反应温度；到达反应时间后冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰上，搅拌；然后用乙酸乙酯萃取两次；合并有机相后干燥并脱溶，即可得到3-氯-6-甲基哒嗪。

在步骤③中，所述氧化反应温度优选为45～60℃，反应时间为2～3小时；最好控制为55℃，反应2小时。

在氧化反应中，氧化剂选自CrO₃、H₂O₂或KMnO₄，其中优选H₂O₂；氧化反应的溶剂为环己烷。

氧化反应中3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂的摩尔比为1:1.1～1.4，其中优选1:1.4。

步骤③的反应进一步包括如下过程：先将3-氯-6-甲基哒嗪溶解到溶剂中，搅拌并冷却至一定温度，同时滴加氧化溶液；升温至反应温度并进行反应。反应结束后，冷却至室温；分出有机相；干燥脱溶后，即得6-氯哒嗪-3-甲酸。

本发明的6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备方法中，其反应包含三个过程，本发明通过一个连续反应完成。

本发明的有益效果：

(1)选用乙酰丙酸乙酯为原料，通过合理的设计实验方案，省去了中间产物的分离提纯步骤，经一个分阶段的连续反应制成6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，并取得了良好的效果。

(2)选用三光气作为氯化试剂，较常规的氯化剂更加环保、安全。

(3)选用H₂O₂为氧化试剂，整个操作较其他重金属盐类的氧化剂更加安全、简便。

(4)在氯代反应体系中选择加入四甲基氯化铵作为催化剂，并收到了很好的效果，产率得到大幅的提升(可达89%)。

附图说明

图1为6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的IR谱图。

具体实施方式

实施例1：6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备

将乙酰丙酸乙酯(43.3g,0.3mol)、80wt%水合肼(35g,0.55mol)、10mL乙醇和20g氢氧化钠依次投入反应瓶，搅拌、加热至85～90℃，保持5小时；冷却至室温，用稀盐酸调pH至弱碱性，然后加入300mL甲苯，搅拌30分钟后静置；分出甲苯相，并用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，缓慢加入20mL液溴，然后加热至95～100℃，保持3小时；加入100mL冰醋酸，充分搅拌后，静置、分层；分出醋酸层，加入40g醋酸钠，煮沸并保持1小时；减压脱除溶剂，残留物冷却后析出无色晶体，抽滤得到33.2g6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，m.p.:130.2-130.8℃，收率为86%。

6-甲基-3(2H)-哒嗪酮的光谱数据

IR(KBr,cm^-1):3424,3253,3155,3115,3116,3106,3092,3066,3043,3014,2990,2962,2951,2898,2876,1683,1662,1652,1616,1607,1554,1479,1452,1439,1138,1026,930,847,773,636,631,625,547,505,494,488(参看附图1).

¹HNMR(CDCl₃,ppm):δ7.260(d,1H);6.504(d,1H);2.236(s,3H).

实施例2：3-氯-6-甲基哒嗪的制备

将6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(55g,0.5mol)、四甲基氯化铵(49.5g,0.45mol)、三光气(237.4g,0.8mol)依次加入反应瓶；搅拌，加热至145℃，保持5小时；将反应液冷却至室温后，缓慢倒入约1.5Kg冰上，搅拌2小时；然后加入乙酸乙酯，充分混合后，静置、分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥；减压脱除乙酸乙酯，即得到57.1g3-氯-6-甲基哒嗪，为浅黄色固体，m.p.:48.6-50.0℃，收率为89%。

3-氯-6-甲基哒嗪的光谱数据

¹HNMR(CDCl₃,ppm):δ7.664(d,1H);7.633(d,1H);2.281(s,3H).

实施例3：6-氯哒嗪-3-甲酸的制备

将3-氯-6-甲基哒嗪(64.3g,0.5mol)、650mL环己烷投入反应瓶中，搅拌、并用冰水冷却；控制温度不超过30℃，用恒压滴液漏斗将30%H₂O₂(79.4g,0.7mol)溶液在40分钟内加入；升温至55℃，反应2小时；冷却至室温，分出有机相，并用无水硫酸钠干燥；减压脱除环己烷，得到56g6-氯哒嗪-3-甲酸白色固体，m.p.:139.2-141.1℃，收率为71%。

6-氯哒嗪-3-甲酸的光谱数据：¹HNMR(CDCl₃,ppm):δ8.424(d,1H);7.937(d,1H).

比较例1：实施例1中脱氢试剂由Br₂/冰乙酸改为CuCl₂/乙腈，收率为63%。

比较例2：实施例2中氯化剂由三光气改为PCl₅，收率为65%。

Claims

1.一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法，其特征在于乙酰丙酸乙酯先进行成环及脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮，然后进行氯代反应得到3-氯-6-甲基哒嗪，最后进行氧化反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸，其反应过程为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在所述成环及脱氢反应中，乙酰丙酸乙酯与水合肼先在催化剂存在下进行环合反应，然后与脱氢试剂进行脱氢反应，得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于环合反应的催化剂选自氢氧化钠、乙醇钠或氢氧化钾；脱氢反应中的脱氢试剂选自Br₂/冰乙酸、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/DMSO、CuCl₂/乙腈或Pd/Al₂O₃/甲基丁基双乙二醇醚。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在成环及脱氢反应中，脱氢反应后向反应液中加入无水醋酸钠，游离得到6-甲基-3(2H)-哒嗪酮；其中乙酰丙酸乙酯、水合肼、催化剂、脱氢试剂中的脱氢剂以及醋酸钠的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0:1.2～1.7:1.2～1.7。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于成环及脱氢反应的温度为80～100℃；成环反应中的溶剂选自乙醇；脱氢反应中的溶剂选自甲苯。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，6-甲基-3(2H)-哒嗪酮与氯化催化剂和氯化剂进行反应得到3-氯-6-甲基哒嗪。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，氯化剂选自三光气、POCl₃或PCl₅；所述氯化催化剂选自四甲基氯化铵或三乙基溴化铵。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在氯代反应中，氯代反应的温度为135～150℃；6-甲基-3(2H)-哒嗪酮、氯化催化剂、氯化剂的摩尔比为1:0.7～1.0:0.5～3.0。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在氧化反应中，3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂进行反应得到6-氯哒嗪-3-甲酸；其反应温度为45～60℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于在氧化反应中，氧化剂选自CrO₃、H₂O₂或KMnO₄；氧化反应的溶剂为环己烷；氧化反应中3-氯-6-甲基哒嗪与氧化剂的摩尔比为1:1.1～1.4。