CN115819354A - 一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烷基取代的6‑烷基‑4‑胺基哒嗪或者其盐的合成方法，由a‑酰基丙二酸酯经过水合肼关环、芳构化制得哒嗪酮甲酸酯；随后哒嗪酮的酚羟基卤化得到单卤代哒嗪甲酸酯中间体；再经过羧基重排转化为氨基、脱卤素等步骤获得6‑烷基‑4‑氨基哒嗪或其盐。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程与现有技术均不相同，且本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单，避免了高毒性重铬酸盐的使用，避免了大量含铬废水的产生，避免了高致敏中间体三氯哒嗪的使用，避免了昂贵的过渡金属催化剂，如钯等催化剂的使用，大大降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域，特别是指一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法。
背景技术
哒嗪是一类重要的芳香杂环化合物，其具有大量多样的生物活性，如：除草，杀菌，杀虫，杀螨，抗病毒，植物生长调节剂，消炎镇痛，抗癌及增加食欲等(如中国专利CN114133356A，一种哒嗪类化合物及其应用中记载的)。
近年研究表明，烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪作为一种重要的医药中间体，可用于合成GPR52调节剂以治疗中枢神经系统疾病和其它疾病(如WO2021198149A1，SUBSTITUTED3-PHENOXYAZETIDIN-1-YL-PYRAZINESHAVINGGPR52AGONISTICACTIVITY中记载)。
然而，对于烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法比较少，目前主要是先做成二氯取代的4-氨基哒嗪(US4728355A，Pyridazinylureaplantregulators中的路线；或者CN102838548A，用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法中的路线，或者WO2003087098A1，NITROGEN-CONTAININGBICYCLICHETEROCYCLESFORUSEASANTIBACTERIALS中记载的路线)，然后在贵金属钯试剂催化作用下通过偶联反应得到烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐(WO2021198149A1，SUBSTITUTED3-PHENOXYAZETIDIN-1-YL-PYRAZINESHAVING GPR52AGONISTICACTIVITY中的记载)。US4728355A的路线中，需要用到重铬酸盐氧化，产生大量含铬废水，环境十分不友好，且作为ICH元素杂质中一类元素铬，极易导致产品中该元素超标。此外，该路线的关键中间体二氯哒嗪致敏性极高。
CN102838548A的路线也同样经历该高致敏性二氯哒嗪中间体，很难进行公斤级大批量生产。因此，继续开发一条由便宜易得的原料开始，高效、温和、可放大的合成6-烷基-4-氨基哒嗪类化合物的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种高效、温和、可放大生产的6-烷基-4-氨基哒嗪类化合物的合成策略和方法。该方法规避了高毒性重铬酸盐的氧化条件、规避了昂贵的过渡金属催化剂的使用、规避了高致敏性多氯取代哒嗪中间体的生成，极大地提高了工艺的可放大性和工业化生产效率。本发明的技术方案是这样实现的：由a-酰基丙二酸酯经过水合肼关环、芳构化制得哒嗪酮甲酸酯；随后哒嗪酮的酚羟基卤化得到单卤代哒嗪甲酸酯中间体；再经过羧基重排转化为氨基、脱卤素等步骤获得6-烷基-4-氨基哒嗪或其盐。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
a)式Ⅰ所示的物质经与水合肼反应，然后芳构化反应得到式Ⅱ所示的化合物；
b)式Ⅱ所示的化合物经过氯代反应得到式Ⅲ所示的化合物；
c)式Ⅲ所示的化合物经过水解反应及重排反应得到式IV所示的化合物；
d)式IV所示的化合物经过脱保护反应及脱卤得到式V所示的化合物；
其中，式Ⅰ所示的化合物：
式Ⅱ所示的化合物：
式Ⅲ所示的化合物：
式IV所示的化合物：
式(V)所示的化合物：
式中，R1与R2均为任意烷基或者芳基，R3与R4均为任意烷基、芳基或者氢，X为Cl、Br或者I。
作为本发明的一种优选方案，步骤a)中，所述的R1和R2为任意烷基或者芳基，所述芳构化所用的试剂为溴素。
作为本发明的一种优选方案，步骤a)中水合肼反应的温度为-20～50℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤b)中，所述氯代反应所用的氯化试剂包括二氯亚砜或者三氯氧磷，氯代反应的温度为0～80℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤c)中，所述重排反应的试剂为次氯酸钠、二溴海因或者溴素或者叠氮磷酸二苯酯中的一种。
作为本发明的一种优选方案，步骤c)中，重排反应的温度为-20～80℃。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤d)的具体操作为，将式IV所示的物质溶于溶剂中，加入脱卤催化剂，在0～100℃氢气氛围下反应至反应完成，反应液经过滤浓缩结晶得到式V所示的化合物或者其盐；或者，将式IV所示的物质溶于溶剂中，先加入酸脱保护成盐，再加入脱卤催化剂，在0～100℃氢气氛围下反应至反应完成，反应液经过滤浓缩结晶得到式V所示的化合物或者其盐。
作为本发明的一种优选方案，步骤d)中，所述脱卤反应所用的脱卤催化剂为钯碳催化剂或者雷尼镍催化剂。
作为本发明的一种优选方案，脱保护反应所用的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸或者硫酸。
作为本发明的一种优选方案，步骤d)中，所述的烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪盐为无机酸盐或者有机酸盐。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程与现有技术均不相同，且本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单。
2)本发明避免了高毒性重铬酸盐的使用，避免了大量含铬废水的产生。
3)本发明避免了高致敏中间体三氯哒嗪的使用，避免了昂贵的过渡金属催化剂，如钯等催化剂的使用，大大降低了成本。
4)本发明的后处理无需使用柱层析法提纯分离产品，大部分步骤都可以不纯化粗品直接向后做，节约了生产成本，同时时间大大缩短，适合于工业化大量生产，也适用于实验室小量制备，极大地提高了工艺的可放大性和工业化生产效率。
附图说明
图1是本发明的合成路线。
图2是实施例1制得的6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐的1H-NMR谱图。
图3是实施例2制得的6-甲基-4-氨基-3-氯哒嗪的1H-NMR谱图。
图4是实施例4制得的6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
US4728355A，Pyridazinylurea plant regulators中的路线为：
CN102838548A，用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法中的路线，或者WO2003087098A1，NITROGEN-CONTAINING BICYCLIC HETEROCYCLES FOR USE ASANTIBACTERIALS中记载的路线为：
WO2021198149A1，SUBSTITUTED 3-PHENOXYAZETIDIN-1-YL-PYRAZINES HAVINGGPR52AGONISTIC ACTIVITY中的记载的路线为：
鉴于上述合成路线需要昂贵的过渡金属催化剂的使用，高毒性重铬酸盐的氧化条件，高致敏性多氯取代哒嗪中间体的生成，本发明提供了一种高效、温和、可放大生产的6-烷基-4-氨基哒嗪类化合物的合成策略和方法，参见图1，本发明的合成路线为：
R1与R2均为任意烷基或者芳基，R3与R4均为任意烷基、芳基或者氢，X为Cl、Br或者I。
实施例1
参见图1，本实施例提供了一种6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐的合成方法，将乙酰甲基丙二酸二甲酯(100kg，531.4mol)溶于甲醇(500L)中，降温至0～20℃，加入80％水合肼(33.3kg，531.4mol)，反应液保温0～50℃反应5小时反应完成。将反应液减压浓缩至剩余约200L，加入二氯甲烷(1000L)和水(500L)，搅拌静置分层，下层有机相脱溶剂脱干，加入冰醋酸(500kg)，搅拌下慢慢滴加入溴素(84.9kg，531.4mol)，加毕保温10～50℃反应1小时至反应完成。反应完成后，将反应液在50-70℃脱溶剂至剩余约200L，加入二氯甲烷(500L)，慢慢加入4％亚硫酸钠水溶液(500kg)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷(500L)萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次后浓缩干即得到6-甲基-3-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝169.1)。
向上步所得的化合物3-羟基-6-甲基哒嗪-4-甲酸甲酯中加入乙腈(500L)，降温至0℃，加入氯化亚砜(126.4kg，1062.8mol)，升温至80℃反应2小时至反应完成。反应液减压脱除溶剂，滴入水(1000kg)中，用二氯甲烷(1000kg)萃取两次，合并有机相，7％碳酸氢钠水溶液(800kg)洗涤一次，有机相浓缩干即得到6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸甲酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝187.0)。
将上步所得的6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸甲酯溶于甲醇(300L)，加入氨水(150kg)，升温至50℃搅拌反应至原料消耗完全，减压脱去约200L溶剂，过滤收集固体。向所得固体中加入乙腈(300L)，加入水(300L)，氢氧化钠(85kg，2125.6mol)，搅拌下加入10％次氯酸钠水溶液(593kg，797.1mol)，0-10℃搅拌1小时后，升温至80℃搅拌反应2小时至反应完成。将反应液降温至室温，加入2-甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥后，向所得产品溶液中加入20％氯化氢二氧六环溶液(291kg，1594.2mol)，加毕保温0～30℃搅拌2小时，过滤收集固体烘干即得到35kg产品6-甲基-4-氨基-3-氯哒嗪盐酸盐。(产品质谱分子量：M++H＝144.0)。
将6-甲基-4-氨基-3-氯哒嗪盐酸盐(35kg，194.4mol)溶于甲醇和水3：1的混合物(175L)中，加入雷尼镍(3.5kg)，置换氢气，氢气压力0.1～2.0MPa条件下50～80℃反应至反应完全。将反应液过滤收集滤液，减压浓缩后加入二氧六环打浆2小时，过滤收集固体烘干即得到26.0kg产品6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐。(产品质谱分子量：M++H＝110.1。参见图2，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.4(d,1H),6.9(d,1H),2.6(s,3H)。
实施例2
参见图1，本实施例提供了一种6-甲基-4-氨基哒嗪硫酸盐的合成方法，将乙酰甲基丙二酸二乙酯(200g，0.92mol)溶于乙醇(1000mL)中，降温至-20℃加入80％水合肼(57.6g，0.92mol)，反应液保温50℃反应5小时反应完成。将反应液减压浓缩至剩余约300mL，加入二氯甲烷(1000mL)和水(1000mL)，搅拌静置分层，下层有机相脱溶剂脱干，加入冰醋酸(700mL)，搅拌下慢慢滴加入溴素(147g，0.92mol)，加毕保温10～50℃反应1小时至反应完成。反应完成后，将反应液在50-70℃脱溶剂至剩余约300mL，加入二氯甲烷(800mL)，慢慢加入4％亚硫酸钠水溶液(700g)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷(800mL)萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次后浓缩干即得到6-甲基-3-羟基哒嗪-4-甲酸乙酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝183.1)。
向上步所得的化合物3-羟基-6-甲基哒嗪-4-甲酸乙酯中加入三氯氧磷(500mL)，室温反应3小时至反应完成。反应液减压脱除溶剂，滴入水(1000mL)中，用二氯甲烷(1000mL)萃取两次，合并有机相，7％碳酸氢钠水溶液(1000mL)洗涤一次，有机相浓缩干即得到6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝201.0)。
将上步所得的6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸甲酯溶于乙醇(500mL)，加入氨水(300mL)，升温至50℃搅拌反应至原料消耗完全，减压脱去乙醇，过滤收集固体。向所得固体中加入乙腈(500mL)，加入水(500mL)，氢氧化钠(147g，3.68mol)，搅拌下加入10％次氯酸钠水溶液(684g，0.92mol)，0-10℃搅拌1小时后，升温至80℃搅拌反应2小时至反应完成。将反应液降温至室温，加入2-甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥后滤液旋干即得到产品6-甲基-4-氨基-3-氯哒嗪，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝144.0)
向上一步所得的6-甲基-4-氨基-3-氯哒嗪中加入甲醇(800mL)，加入5％钯碳催化剂(10g)，置换氢气，氢气压力0.1～2.0MPa条件下室温反应至反应完全。将反应液过滤收集滤液，减压浓缩后加入二氧六环(800mL)，加入50％硫酸水溶液(104g)，搅拌2小时，过滤收集固体烘干即得到76g产品6-甲基-4-氨基哒嗪硫酸盐。(产品质谱分子量：M++H＝110.1)。
参见图31H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.3(s,1H),8.9(d,2H),8.5(s,1H),6.9(d,1H),2.5(s,3H)。
实施例3
参见图1，本实施例提供了一种6-甲基-4-氨基哒嗪的合成方法，将乙酰甲基丙二酸二异丙酯(50g，0.20mol)溶于异丙醇(500mL)中，室温加入80％水合肼(12.5g，0.20mol)，反应液室温反应至反应完成。将反应液减压浓缩至剩余约100mL，加入二氯甲烷(500mL)和水(300mL)，搅拌静置分层，下层有机相脱溶剂脱干，加入冰醋酸(300mL)，搅拌下慢慢滴加入溴素(32g，0.20mol)，加毕保温10～50℃反应1小时至反应完成。反应完成后，将反应液在50-70℃脱溶剂至干，加入二氯甲烷(500mL)，慢慢加入4％亚硫酸钠水溶液(300g)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次后浓缩干即得到6-甲基-3-羟基哒嗪-4-甲酸异丙酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝197.1)。
向上步所得的化合物3-羟基-6-甲基哒嗪-4-甲酸异丙酯中加入三氯氧磷(200mL)，80℃反应3小时至反应完成。反应液减压脱除溶剂，滴入水(500mL)中，用二氯甲烷(400mL)萃取两次，合并有机相，7％碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤一次，有机相浓缩干即得到6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸异丙酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝214.1)。
上步所得的6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸异丙酯溶于四氢呋喃(300mL)，加入5％氢氧化锂水溶液(96g，0.20mol)，室温反应1小时至反应完全，反应液减压脱溶剂至剩余约150mL，慢慢加入浓盐酸调节pH至1～2，固体析出，过滤收集固体烘干。将所得固体溶于乙醇(300mL)，加入三乙胺(20.2g，0.20mol)，加入叠氮磷酸二苯酯(55.1g，0.20mol)，升温至55℃至反应完全。反应液减压脱除溶剂，加入甲基叔丁基醚和水，搅拌静置分层，水层再用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压脱除溶剂即得到产品(3-氯-6-甲基哒嗪-4-基)氨基甲酸乙酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝216.1)。
将上步所得的(3-氯-6-甲基哒嗪-4-基)氨基甲酸乙酯溶于四氢呋喃(200mL)，加入四丁基氟化铵(52.3g，0.20mol)，加热回流5小时至反应完全，反应液减压脱溶剂至剩余约100mL，加入200mL甲基四氢呋喃，100mL水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加入甲醇(200mL)，加入5％钯碳催化剂(5g)，置换氢气，氢气压力0.1～2.0MPa条件下50～80℃反应至反应完全。将反应液过滤收集滤液，减压浓缩后即得产品6-甲基-4-氨基哒嗪。(产品质谱分子量：M++H＝110.1)。
实施例4
参见图1，本实施例提供了一种6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐的合成方法，将乙酰甲基丙二酸二甲酯(100g，0.53mol)溶于甲醇(500mL)中，降温至-20℃，加入80％水合肼(33.3g，0.53mol)，反应液在-20～50℃反应至反应完成。将反应液减压浓缩接近干，加入二氯甲烷(1000mL)和水(500mL)，搅拌静置分层，下层有机相脱溶剂脱干，加入冰醋酸(500g)，搅拌下慢慢滴加入溴素(84.9g，0.53mol)，加毕保温10～50℃反应1小时至反应完成。反应完成后，将反应液在50-70℃减压脱干，加入二氯甲烷(500mL)，慢慢加入4％亚硫酸钠水溶液(500g)，搅拌静置分层，水层再用二氯甲烷(500mL)萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次后浓缩干即得到6-甲基-3-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝169.1)。
向上步所得的化合物3-羟基-6-甲基哒嗪-4-甲酸甲酯中加入乙腈(500mL)，降温至0℃，加入氯化亚砜(126.4g，1.06mol)，升温至80℃反应2小时至反应完成。反应液减压脱除溶剂，滴入水(1000g)中，用二氯甲烷(1000g)萃取两次，合并有机相，7％碳酸氢钠水溶液(800g)洗涤一次，有机相浓缩干即得到6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸甲酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝187.0)。
上步所得的6-甲基-3-氯哒嗪-4-甲酸甲酯溶于四氢呋喃(300mL)，加入5％氢氧化锂水溶液(254g，0.53mol)，室温反应1小时至反应完全，反应液减压脱溶剂至剩余约300mL，慢慢加入浓盐酸调节pH至1～2，固体析出，过滤收集固体烘干。将所得固体溶于叔丁醇(500mL)，加入三乙胺(53.6g，0.53mol)，加入叠氮磷酸二苯酯(146g，0.53mol)，升温至80℃至反应完全。反应液减压脱除溶剂，加入甲基叔丁基醚和水，搅拌静置分层，水层再用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压脱除溶剂即得到产品(3-氯-6-甲基哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。(产品质谱分子量：M++H＝244.1)。
将上步所得(3-氯-6-甲基哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于甲醇(200mL)中，加入5％钯碳催化剂(5g)，置换氢气，氢气压力0.1～2.0MPa条件下50～80℃反应至反应完全。将反应液过滤收集滤液，减压浓缩后加入100mL二氧六环，加入20％氯化氢二氧六环溶液(100mL)，搅拌反应2小时，过滤收集固体烘干即得到36g产品6-甲基-4-氨基哒嗪盐酸盐。(产品质谱分子量：M++H＝110.1)。
参见图41H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.3(s,1H),8.9(d,2H),8.5(s,1H),6.9(d,1H),2.5(s,3H)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，该其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a)式Ⅰ所示的物质经与水合肼反应，然后芳构化反应得到式Ⅱ所示的化合物；
b)式Ⅱ所示的化合物经过氯代反应得到式Ⅲ所示的化合物；
c)式Ⅲ所示的化合物经过水解反应及重排反应得到式IV所示的化合物；
d)式IV所示的化合物经过脱保护反应及脱卤得到式V所示的化合物；
其中，式Ⅰ所示的化合物：
式Ⅱ所示的化合物：
式Ⅲ所示的化合物：
式IV所示的化合物：
式(V)所示的化合物：
式中，R1与R2均为任意烷基或者芳基，R3与R4均为任意烷基、芳基或者氢，X为Cl、Br或者I。
2.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述的R1和R2为任意烷基或者芳基，所述芳构化所用的试剂为溴素。
3.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤a)中水合肼反应的温度为-20～50℃。
4.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述氯代反应所用的氯化试剂包括二氯亚砜或者三氯氧磷，氯代反应的温度为0～80℃。
5.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述重排反应的试剂为次氯酸钠、二溴海因或者溴素或者叠氮磷酸二苯酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤c)中，重排反应的温度为-20～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，所述步骤d)的具体操作为，将式IV所示的物质溶于溶剂中，加入脱卤催化剂，在0～100℃氢气氛围下反应至反应完成，反应液经过滤浓缩结晶得到式V所示的化合物或者其盐；或者，将式IV所示的物质溶于溶剂中，先加入酸脱保护成盐，再加入脱卤催化剂，在0～100℃氢气氛围下反应至反应完成，反应液经过滤浓缩结晶得到式V所示的化合物或者其盐。
8.根据权利要求1或7所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述脱卤反应所用的脱卤催化剂为钯碳催化剂或者雷尼镍催化剂。
9.根据权利要求7所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，脱保护反应所用的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸包括盐酸或者硫酸。
10.根据权利要求1所述的一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述的烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪盐为无机酸盐或者有机酸盐。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050159597A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Abbott Laboratories | 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives |
| CN101041639A (zh) * | 2005-03-17 | 2007-09-26 | 南开大学 | 4－取代苯基哒嗪类化合物及除草活性 |
| CN101058563A (zh) * | 2007-06-06 | 2007-10-24 | 南开大学 | 具有除草活性的3－取代氨基哒嗪类衍生物及其制备方法 |
| WO2008011131A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compounds |
| CN101638390A (zh) * | 2008-07-29 | 2010-02-03 | 上海合全药业有限公司 | 6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法 |
| CN103819410A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-28 | 江苏新瀚有限公司 | 一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法 |
| WO2015064532A1 (ja) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | 第一三共株式会社 | モルホリン化合物 |
| CN110903248A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-03-24 | 郑州华赞医药科技有限公司 | 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法 |
-
2022
- 2022-12-13 CN CN202211601696.4A patent/CN115819354A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050159597A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Abbott Laboratories | 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives |
| CN101041639A (zh) * | 2005-03-17 | 2007-09-26 | 南开大学 | 4－取代苯基哒嗪类化合物及除草活性 |
| WO2008011131A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compounds |
| CN101058563A (zh) * | 2007-06-06 | 2007-10-24 | 南开大学 | 具有除草活性的3－取代氨基哒嗪类衍生物及其制备方法 |
| CN101638390A (zh) * | 2008-07-29 | 2010-02-03 | 上海合全药业有限公司 | 6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法 |
| WO2015064532A1 (ja) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | 第一三共株式会社 | モルホリン化合物 |
| CN103819410A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-28 | 江苏新瀚有限公司 | 一种6-氯哒嗪-3-甲酸的制备方法 |
| CN110903248A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-03-24 | 郑州华赞医药科技有限公司 | 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| CAMILLE GEORGES WERMUTH ET AL.: "3-Aminopyridazine Derivatives with Atypical Antidepressant， Serotonergic， and Dopaminergic Activities", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 3, 1 March 1989 (1989-03-01), pages 528 - 537 * |
| EDGAR A. STECK ET AL.: "Pyridazine Derivatives. II.1 An Improved Synthesis of 3-Aminopyridazine", J. AM. CHEM. SOC., vol. 76, no. 12, 1 June 1954 (1954-06-01), pages 3225 - 3226, XP003010002, DOI: 10.1021/ja01641a043 * |
| OGATA， MASARU ET AL.: "Pyridazines. I. 3-Methylpyridazine N-oxides", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 11, 31 December 1963 (1963-12-31), pages 29 - 35 * |
| YAMAMOTO, Y. ET AL.: "Product Class 8: Pyridazines", SCIENCE OF SYNTHESIS, vol. 16, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 125 - 249, XP001237400 * |
| 刘鹰翔等: "药物合成反应", 31 August 2017, 中国中医药出版社, pages: 287 - 289 * |
| 陈敏为等: "有机杂环化合物", 30 June 1990, 高等教育出版社, pages: 162 * |
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