CN101638390A - 6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6－甲基－3－氨基哒嗪的工业化制备方法。本发明以常规、易得的6－甲基－哒嗪3酮氢溴酸盐为原料，依次经过加三氯氧磷氯代反应和加氨水氨化反应，氨化反应产物经乙醇重结晶纯化后得到6－甲基－3－氨基哒嗪。本发明解决了现有技术中放大危险性高，产品重量含量低，设备要求高等问题，可实现规模化的工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种6-甲基-3-氨基哒嗪化工中间体的制备方法，特别涉及一种6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法。
背景技术：
6-甲基-3-氨基哒嗪是较为重要的化工中间体，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业化放大生产的方法。文献中曾报道了一种制备方法，以6-甲基-哒嗪-3-酮为原料，首先经过氧氯化磷氯代，然后通过高温高压氨化反应得到6-甲基-3-氨基哒嗪(Publ.：EP1555259 A1(2005/07/20)，Appl.：EP2005-594(2005/01/13；Publ.：WO2006/102194 A1(2006/09/28)，Appl.：WO2006-US9942(2006/03/20)Heterocycles 1983，817-828)。但是没有工业化生产的文献报道，我们优化了反应条件和后处理及纯化条件，实现了工业化生产。
文献报道工艺：
上述反应条件比较苛刻，不适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)第一步所使用起始原料为游离碱，不太稳定，且成本较高；
(b)三氯氧磷直接用冰水淬灭，滞后效应容易引起充料，放大风险大；
(c)氨化反应温度太高(170℃)，继而反应压力也很高，对反应设备要求高；
发明内容：
本发明的目的是提供一种可规模化生产6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法。主要解决氯代步骤的后处理工艺苛刻，特别是解决氯代步骤三氯氧磷淬灭放大的危险性高的技术问题。本发明降低了氨化反应的反应温度和压力；降低了反应对设备的要求；节约了生产成本。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐为原料，依次通过三氯氧磷氯代反应和氨水高压氨化反应，乙醇重结晶纯化后得到6-甲基-3-氨基哒嗪。
本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，我们首先以三氯氧磷为氯代试剂经过氯代反应得到3-氯-6-甲基-哒嗪。
氯代反应：三氯氧磷既作为反应物又作为反应溶剂，反应温度为50℃-90℃，最佳反应温度为温度(70℃-75℃)；反应后将过量的三氯氧磷减压蒸馏拉走，残留反应液在0℃-20℃下用足量冰水缓慢淬灭剩余的三氯氧磷，确保三氯氧磷淬灭完全，然后用浓氨水(浓度25％-28％)调碱后，用二氯甲烷提取，减压蒸掉二氯甲烷得到粗品，再用环己烷重结晶即得到浅黄色固体产品，收率80～85％。
氨化反应：浓氨水(浓度25％-28％)既作为反应物又作为反应溶剂，用浓度5％～10％的五水硫酸铜作为催化剂，反应温度为100℃-170℃，最优化反应温度为温度(115℃～120℃)(设备要求低，热能消耗低)；反应后将过量的氨水减压蒸馏拉走即得到粗品(黄色固体)，将粗品用乙醇重结晶得到黄色固体，过滤烘干即得到最终产品6-甲基-3-氨基哒嗪。纯度95～98％，重量含量90～95％，收率60～65％。
优化后工艺适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)用易得的6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐作原料直接反应简化了游离碱的步骤。
(b)用浓度5％～10％的五水硫酸铜作催化剂，提高了转化率；
(c)反应结束后，将大量三氯氧磷拉干后，残留反应液用冰水淬灭，降低了放大时的淬灭风险；
(d)反应温度从170℃降低到120℃，降低了设备要求；
(e)用浓氨水(浓度25％～28％)代替氨气甲醇降低了反应成本。
本发明的有益效果：优化了氯代步骤的后处理工艺，特别是解决了氯代步骤三氯氧磷淬灭放大危险性高的问题；降低了氨化反应的反应温度和压力；降低了反应对设备的要求；节约了生产成本；提高了产品质量。提供了一种可规模化生产6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
6-甲基-3-氨基哒嗪的工业制备方法
第一步：3-氯-6-甲基-哒嗪的制备
室温下，将6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(95.5g，0.5mol，1.0X)溶于三氯氧磷(477.0g，5.0X)，升温至70-75℃，保温搅拌10～12小时。降温检测后，减压浓缩至干，0～20℃下，缓慢滴加自来水(200g，2.0X)彻底淬灭三氯氧磷，加入浓氨水(191.0g，25％，2.0X)将产品碱化得到游离胺，加入二氯甲烷(191g，2.0X)，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，减压浓缩，用环己烷(477g，5.0X)重结晶得到浅黄色固体纯品3-氯-6-甲基-哒嗪(54.5g，0.43mol)，产率：86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.759(d，J＝8.8Hz，1H)，7.633(d，J＝8.8Hz，1H)，2.571(s，3H)。
第二步：6-甲基-3-氨基哒嗪的制备及纯化
室温下，将3-氯-6-甲基-哒嗪(500g，3.9mol，1.0X)，五水硫酸铜(25.0g，0.05X)和浓氨水(3000g，6.0X)加入到高压釜中。高压釜置换气体后，升温至115～120℃，压力升至1.0～1.5MPa，115～120℃下保温搅拌20～40小时。降温减压放气后，检测，减压浓缩至干。加入乙醇(5000g，10.0X)回流后，降温到0～5℃，搅拌1～2小时，过滤干燥得到浅黄色固体6-甲基-3-氨基哒嗪(288g，2.64mol).纯度98.3％，重量含量94.3％，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.070(d，J＝8.8Hz，1H)，6.648(d，J＝8.8Hz，1H)，6.025(s，2H)2.317(s，3H)。
实施例2
6-甲基-3-氨基哒嗪的工业制备方法
第一步：3-氯-6-甲基-哒嗪的制备
室温下，将6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(955g，5.0mol，1.0X)溶于三氯氧磷(4770.0g，5.0X)，升温至70-75℃，保温搅拌10～12小时。降温检测后，减压浓缩至干，0～20℃下，缓慢滴加自来水(2000g，2.0X)彻底淬灭三氯氧磷，加入浓氨水(1910g，25％，2.0X)将产品碱化得到游离胺，加入二氯甲烷(1910g，2.0X)，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，减压浓缩，用环己烷(4770g，5.0X)重结晶得到浅黄色固体纯品3-氯-6-甲基-哒嗪(558g，4.35mol)，产率：87％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.759(d，J＝8.8Hz，1H)，7.633(d，J＝8.8Hz，1H)，2.571(s，3H)。
第二步：6-甲基-3-氨基哒嗪的制备及纯化
室温下，将3-氯-6-甲基-哒嗪(5kg，39mol，1.0X)，五水硫酸铜(250.0g，0.05X)和浓氨水(30kg，6.0X)加入到高压釜中。高压釜置换气体后，升温至115～120℃，压力升至1.0～1.5MPa，115～120℃下保温搅拌20～40小时。降温减压放气后，检测，减压浓缩至干。加入乙醇(50kg，10.0X)，回流后，降温到0～5℃，搅拌1～2小时，过滤干燥得到浅黄色固体6-甲基-3-氨基哒嗪(3.04kg，26.5mol).纯度97.6％，重量含量92.9％，收率67％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.070(d，J＝8.8Hz，1H)，6.648(d，J＝8.8Hz，1H)，6.025(s，2H)2.317(s，3H)。
实施例3
6-甲基-3-氨基哒嗪的工业制备方法
第一步：3-氯-6-甲基-哒嗪的制备
室温下，将6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(100kg，523mol，1.0X)溶于三氯氧磷(500kg，5.0X)，升温至70℃-75℃，保温搅拌10～12小时。降温检测后，减压浓缩至干，0～20℃下，缓慢滴加自来水(200kg，2.0X)彻底淬灭三氯氧磷，加入浓氨水(200kg，25％，2.0X)将产品碱化得到游离胺，加入二氯甲烷(200kg，2.0X)，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，减压浓缩，用环己烷(400kg，4.0X)重结晶得到浅黄色固体纯品3-氯-6-甲基-哒嗪(55.6kg，434mol)，产率：86.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.759(d，J＝8.8Hz，1H)，7.633(d，J＝8.8Hz，1H)，2.571(s，3H)。
第二步：6-甲基-3-氨基哒嗪的制备及纯化
室温下，将3-氯-6-甲基-哒嗪(54kg，421mol，1.0X)，五水硫酸铜(2.7kg，0.05X)和浓氨水(324kg，30％，6.0X)加入到高压釜中。高压釜置换气体后，升温至115～120℃，压力升至1.0～1.5MPa，115～120℃下保温搅拌20～40小时。降温减压放气后，检测，减压浓缩至干。加入乙醇(500kg，9.0～10.0X)，回流后，降温到0～5℃，搅拌1～2小时，过滤干燥得到浅黄色固体6-甲基-3-氨基哒嗪(30kg，25.6mol).纯度99.6％，重量含量92.8％，收率61.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.070(d，J＝8.8Hz，1H)，6.648(d，J＝8.8Hz，1H)，6.025(s，2H)2.317(s，3H)。
实施例4
6-甲基-3-氨基哒嗪的工业制备方法
第一步：3-氯-6-甲基-哒嗪的制备
室温下，将6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(95.5g，0.5mol，1.0X)溶于三氯氧磷(477.0g，5.0X)，升温至50-55℃，保温搅拌15～18小时。降温检测后，减压浓缩至干，0～20℃下，缓慢滴加自来水(200g，2.0X)彻底淬灭三氯氧磷，加入浓氨水(191.0g，25％，2.0X)将产品碱化得到游离胺，加入二氯甲烷(191g，2.0X)，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，减压浓缩，用环己烷(477g，5.0X)重结晶得到浅黄色固体纯品3-氯-6-甲基-哒嗪(44.0g，0.34mol)，产率：69.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.759(d，J＝8.8Hz，1H)，7.633(d，J＝8.8Hz，1H)，2.571(s，3H)。
第二步：6-甲基-3-氨基哒嗪的制备及纯化
室温下，将3-氯-6-甲基-哒嗪(500g，3.9mol，1.0X)，五水硫酸铜(25.0g，0.05X)和浓氨水(3000g，6.0X)加入到高压釜中。高压釜置换气体后，升温至100～105℃，压力升至0.7～1.1MPa，100～105℃下保温搅拌20～40小时。降温减压放气后，检测，减压浓缩至干。加入乙醇(5000g，10.0X)回流后，降温到0～5℃，搅拌1～2小时，过滤干燥得到浅黄色固体6-甲基-3-氨基哒嗪(288g，2.64mol).纯度95.3％，重量含量93.1％，收率48.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.070(d，J＝8.8Hz，1H)，6.648(d，J＝8.8Hz，1H)，6.025(s，2H)2.317(s，3H)。
实施例5
第一步：3-氯-6-甲基-哒嗪的制备
室温下，将6-甲基-哒嗪-3-酮氢溴酸盐(9.55g，0.05mol，1.0X)溶于三氯氧磷(47.7g，5.0X)，升温至85～90℃，保温搅拌10～12小时。降温检测后，减压浓缩至干，0～20℃下，缓慢滴加自来水(20g，2.0X)彻底淬灭三氯氧磷，加入浓氨水(19.1g，25％，2.0X)将产品碱化得到游离胺，加入二氯甲烷(19.1g，2.0X)，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，减压浓缩，用环己烷(47.7g，5.0X)重结晶得到浅黄色固体纯品3-氯-6-甲基-哒嗪(4.1g，0.032mol)，产率：65.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.759(d，J＝8.8Hz，1H)，7.633(d，J＝8.8Hz，1H)，2.571(s，3H)。
第二步：6-甲基-3-氨基哒嗪的制备及纯化
室温下，将3-氯-6-甲基-哒嗪(500g，3.9mol，1.0X)，五水硫酸铜(25.0g，0.05X)和浓氨水(3000g，6.0X)加入到高压釜中。高压釜置换气体后，升温至155～160℃，压力升至1.0～2.0MPa，155～160℃下保温搅拌20～40小时。降温减压放气后，检测，减压浓缩至干。加入乙醇(5000g，10.0X)回流后，降温到0～5℃，搅拌1～2小时，过滤干燥得到浅黄色固体6-甲基-3-氨基哒嗪(299g，2.64mol).纯度98.6％，重量含量89.6％，收率62.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.070(d，J＝8.8Hz，1H)，6.648(d，J＝8.8Hz，1H)，6.025(s，2H)2.317(s，3H)。
Claims (9)
1、一种6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，以6-甲基-哒嗪3酮氢溴酸盐为原料，依次经过加三氯氧磷氯代反应和加氨水氨化反应，氨化反应产物经乙醇重结晶纯化后得到6-甲基-3-氨基哒嗪。
2、根据权利要求1所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，在氯代反应中，氯代试剂和反应溶剂都是三氯氧磷，反应淬灭试剂为：水，反应温度为50℃-90℃。
3、根据权利要求1或2所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，在氯代反应中，用氨水碱化反应产物，然后用提取溶剂二氯甲烷提取碱化产物，最后进行重结晶，重结晶溶剂为环己烷。
4、根据权利要求2所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，氯代反应温度为70℃～75℃。
5、根据权利要求1所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，氨化反应所用氨水为浓氨水，氨水浓度为25％～28％，反应温度100℃～170℃，反应压力为1.0～1.5MPa。
6、根据权利要求5所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，氨化反应温度为115℃～120℃。
7、根据权利要求1所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，氨化反应时间为20～40小时。
8、根据权利要求1所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，氨化反应用浓度5％～10％的五水硫酸铜作为催化剂。
9、根据权利要求1所述的6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法，其特征是，在氨化反应中，反应后过量氨水需减压蒸馏拉干。
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Address after: 201507, No. three, No. 9, Jinshan District (West), Shanghai chemical industry zone, Shanghai, Jinshan District Patentee after: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Address before: 201507, No. three, No. 9, Jinshan District (West), Shanghai chemical industry zone, Shanghai, Jinshan District Patentee before: Hequan Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai Patentee before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI YAOMING KANGDE NEW MEDICINE DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20141212 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141212 Address after: Jinshan District of Shanghai chemical industrial zone of Shanghai city Jinshan District 201507 (West) Yuegong Road No. 9 Patentee after: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201507, No. three, No. 9, Jinshan District (West), Shanghai chemical industry zone, Shanghai, Jinshan District Patentee before: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. |