CN108164483A - 一种新的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环芳基化合成方法 - Google Patents

一种新的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环芳基化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及芳基肼衍生物作为一种新型的芳基化试剂，参与五元芳杂环或芳环并五元杂环的芳基化合成方法。所述方法为：向反应器中加入原料与芳基酰肼，在加入氧化剂和过渡金属催化剂的条件下，60‑100℃下反应8‑24h。反应完毕后抽滤，并用乙酸乙酯萃取滤液，干燥得到目标化合物粗品，用硅胶柱层析得到目标化合物纯品。本发明所提供的五元芳杂环或芳香环并五元杂环的芳基化制备方法科学合理，具有操作简便、产率较高、易于放大和纯化等优点。

Description

一种新的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环芳基化合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种制备重要的医药和新药研发中间体的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环类化合物的制备方法。
背景技术
芳环并五元杂环类化合物是一类重要的医药和新药研发中间体，含有这类核心结构的化合物具有广泛的生物活性。例如：文献Cell,2017,170,1-11中报道过一种经改造后的苯并呋喃衍生物1，是一种性能优异的新型抗临床耐药型结核分枝杆菌衍生物。在此之前有文献Eur.J.Med.Chem.,2015,97,483-504综述了苯并呋喃类化合物2和3的抗肿瘤活性及4的抗菌活性。此外，有文献报道化合物吲哚衍生物5具有抗乳腺癌活性(Biol.Pharm.Bull.,2001,24,704-706)，苯并噻吩类化合物6具有凝血酶抑制活性(J.Med.Chem.,2000,43,649-663)。
现有制备五元芳杂环或芳环并五元杂环类化合物C-2位芳基化化合物分子骨架的方法较多。传统方法通常以邻位卤代苯酚、邻位卤代苯胺或邻位卤代苯硫酚为原料，在过渡金属钯盐催化剂，通过偶联、环化等多步反应得到。所述方法反应步骤多、总收率低且底物适用范围较窄，一定程度上限制了此类方法的应用。近年来，金属有机化学以及新型芳基化试剂的发展为五元芳杂环或芳环并五元杂环类化合物C-2位芳基化提供了更多便利的选择。这些方法最为突出的特点是通过对五元芳杂环或芳环并五元杂环骨架的C-2位直接碳-氢官能团化，在过渡金属催化下，与芳基化试剂反应得到相应的芳基化产物。这类方法较为直接，底物适用范围广，非常适合快速构建多官能团取代的芳基化目标化合物。在这类反应中，通常使用到的芳基化试剂主要有：芳烃、芳基卤、芳基硼酸或硼酸酯、二芳基碘盐、芳基磺酰氯、芳基重氮盐等类型。下面以苯并呋喃为例进行简要介绍。
1990年，Ohta和其同事首次报道了用Pd(PPh3)4作为催化剂，芳基溴作为芳基化试剂，对苯并呋喃的C-2位直接芳基化，得到相应产物(Heterocycles 1990,31,1951-1958)。虽然反应产率低(≤25％)，但这种便利的转化却引起了研究人员极大的兴趣。
自此，多种芳基化试剂已被证明能有效地用于苯并呋喃的C-2位直接芳基化，并取得非常好的反应效果。比如，2007年DeBoef和其同事们就报道了运用芳烃作为苯并呋喃的芳基化试剂。此反应中使用醋酸钯作为催化剂、冰醋酸作溶剂、O2为氧化剂(3atm)，并加入H4PMo11Vo40于120℃反应8h(Org.Lett.,2007,9,3137-3139)。此芳基化反应虽然产率高，但使用毒性较强的苯作为芳基化试剂，对环境不友好，且反应条件较为剧烈。
随后，Yin等报道了以芳基卤化物作为苯并呋喃的芳基源，在NHC-Pd(II)-Im配合物催化下，并加入KOtBu和Cu2O共同参与反应，在130℃下反应12h，得到相应芳基化产物(J.Org.Chem.2015,80,8916-8921)。此反应虽能有效实施，但反应条件较为苛刻，且需使用复杂的配体来加速反应。此外，此类反应收率中等，不利于此类目标产物的快速、放大制备。
同年，Doucet和其同事们报道了苯磺酰氯也可作为芳基源用于苯并呋喃的芳基化反应(ChemCatChem.,2014,6,1303-1309)。使用双(乙腈)二氯化钯作为催化剂，在1,4-二氧六环中140℃反应40h。此反应对温度和反应时间都有较高要求。
以上文献中的方法所涉及的芳基化反应，虽然能实现苯并呋喃的C-2选择性芳基化，但多数存在需使用昂贵、复杂的配体，反应条件苛刻，区域选择性不高，收率受底物影响大等问题。鉴于五元杂环和芳环并五元杂环在医药化工领域的重要性，有必要进一步优化和发展新的芳基化方法。本发明将提供一种可高效地用于五元杂环和芳环并五环杂环区域选择性芳基化反应的方法。通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，在过渡金属催化剂催化下，区域选择性芳基化吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩等杂芳环。本发明所述方法原料易得、操作简便、区域选择性高，可为相关结构单元的快速构建提供高效制备方法。
发明详述
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学反应式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明权利要求定义的范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料均能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施方案中，烷基基团含1-2个碳原子。所述烷基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的烷烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。所述亚烷基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“叠氮基”或“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。所述芳基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。在另一些实施方案中，5-6个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。所述杂芳基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
杂芳基基团的单环实例包括，但并不限于，二嗪基(如吡嗪基、哒嗪基)、吡啶基、吗啉基、嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,2,4-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明方法的描述
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种在过渡金属催化下，芳基酰基肼作为新型的芳基化试剂来制备五元芳杂环或芳环并五元杂环芳基化产物的方法。
一方面，本发明涉及制备式I所示化合物的方法，所述方法包括在氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中，使式II所示化合物：
与式III所示化合物：
反应得到式I所示化合物：
其中：
X选自O、S或N；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、或芳基，或R1、R2和与之连接的碳原子一起形成6-10个原子组成的芳基或杂芳基，其中各所述芳基和杂芳基可独立地被一个或多个Ra取代；
各Ra分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rb取代；
各Rb分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、C1-6烷酰基、C1-6烷磺酰基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rc取代；
各Rc分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R5选自C1-6烷酰基、C1-6烷氧酰基、C1-6烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中所述芳基磺酰基可被一个或多个Rd取代；和
各Rd分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案，R1和R2各自独立地选自H、烷基、或苯基，或R1、R2和与之连接的碳原子一起形成6-10个原子组成的苯基、萘基、二嗪基、吡啶基、吗啉基、或嘧啶基，其中各所述苯基、二嗪基、吡啶基、吗啉基、和嘧啶基可独立地被一个或多个Ra取代；和各Ra分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、或三氟甲基。
在一些实施方案，在氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中，使式IIa所示化合物：
与式III所示化合物：
反应得到式Ia所示化合物：
其中，
X选自O、S或N；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、或苯基，其中所述C1-6烷基和苯基可被一个或多个Rb取代；
各Ra分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基；
各Rb分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、或三氟甲基；
R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、C1-6烷酰基、C1-6烷磺酰基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rc取代；
各Rc分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基；
R5选自C1-6烷酰基、C1-6烷氧酰基、C1-6烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中所述芳基磺酰基可被一个或多个Rd取代；和
各Rd分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基。
在另一些实施方案，R3选自H、卤素、甲基、乙基、丙基、或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基和苯基可被一个或多个Rb取代。
在另一些实施方案，各Ra分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，C1-3烷酰基，苯酰基，氨基、C1-3烷氨基、或三氟甲基。
在另一些实施方案，R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、C1-3烷酰基、C1-3烷磺酰基、或苯基，其中所述C1-3烷基和苯基可被一个或多个Rc取代。
在另一些实施方案，各Rc分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，C1-3烷酰基，苯酰基，氨基、C1-3烷氨基、或三氟甲基。
在另一些实施方案，R5选自C1-3烷酰基、C1-3烷氧酰基、C1-3烷基磺酰基、或苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基可被一个或多个Rd取代。
在另一些实施方案，各Rd分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、酰基、C1-3烷酰基，苯酰基，氨基、C1-3烷氨基、或三氟甲基。
在一些实施方案，式II或IIa所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1～1：2。
在另一些实施方案，式II或IIa所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1，1：1.2，1：1.4，1：1.5，1：1.6，1：1.7，1：1.8，1：1.9，1：2。
在一些实施方案，所述溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、或氯苯、或其组合。
在另一些实施方案，所述溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、或N,N-二甲基甲酰胺、或其组合。
在一些实施方案，所述催化剂选自过渡金属类催化剂，优选钯类催化剂。
在另一些实施方案，所述催化剂选自双(乙腈)氯化钯(II)、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物]、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基磷)二氯化钯、或三(二亚苄基丙酮)二钯、或其组合。
在另一些实施方案，所述催化剂选自双(乙腈)氯化钯(II)、、氯化钯、醋酸钯、或四(三苯基膦)钯、或其组合。
在一些实施方案，所述催化剂用量为2-25mol％，5-20mol％。
在另一些实施方案，所述催化剂用量为2mol％，3mol％，5mol％，8mol％，10mol％，12mol％，15mol％，16mol％，18mol％，20mol％，或25mol％。
在一些实施方案，所述氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、1,4-苯醌、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啡啉、碘苯二乙酸、氧气、或硫酸铜一水合物、或其组合。
在另一些实施方案，所述氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、1,4-苯醌、或叔丁基过氧化氢、或其组合。
在另一些实施方案，所述氧化剂用量为式II或IIa所示化合物或式III所示化合物用量的1-6倍、或2-5倍。
在另一些实施方案，所述氧化剂用量为式II或IIa所示化合物或式III所示化合物用量的1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、或6倍。
在一些实施方案，所述反应时间为8-24h，或12-24h。
在另一些实施方案，所述反应时间为8、10、12、14、15、16、18、20、22、24h。
在另一些实施方案，所述反应温度为60-150℃，或80-100℃。
在另一些实施方案，所述反应温度为60、70、80、90、100、110、120、130、140、或150℃。
本发明的有益效果为：本发明提供的五元杂环或芳环并五元杂环化合物芳基化的制备方法科学合理，通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，在过渡金属催化剂催化下，区域选择性芳基化吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩等杂芳环，可快速制备具有多取代的五元杂环或芳环并五元杂环骨架的衍生物。而且本发明所述方法具有原料易得、操作简便、区域选择性好、产物收率高等优点。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
以下实施例中的目标产物均为本领域的常规产物，均已有文献报道(参见，如H.Fang,L.Guo,Y.Zhang,W.Yao,Z.Huang,Org.Lett.2016,18,5624-5627.P.Rubio-Marques,M.A.Rivero-Crespo,A.Leyva-Perez,A.Corma,J.Am.Chem.Soc.2015,137,11832-11837.M.J.Bosiak,ACS Catal.2016,6,2429-2434.A.Sarbajna,P.Pandey,S.M.W.Rahaman,K.Singh,A.Tyagi,P.H.Dixneuf,J.K.Bera,ChemCatChem 2017,9,1397-1401.H.P.L.Gemoets,I.Kalvet,A.V.Nyuchev,N.Erdmann,V.Hessel,F.Schoenebeck,T.Noel,Chem.Sci.2017,8,1046-1055.等)，本发明的实施例旨在重点阐述本发明的新型合成方法。
合成方案1-3列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各R1～R5和X具有如本发明所述的定义。
合成方案1：
在钯类催化剂及氧化剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使式II所示五元杂芳基化合物与式III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到式I所示化合物。
合成方案2：
在钯类催化剂及氧化剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使式IIa所示芳环并五元杂芳环化合物与式III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到式Ia所示化合物。
合成方案3：
在钯类催化剂及氧化剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使式IIb所示芳并环类化合物与式III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到式Ib所示化合物。
基本操作如下：
将芳基酰基肼(式III所示化合物，0.45mmol)、五元杂环或者苯并五元杂环化合物(式II、IIa、IIb所示化合物，0.3mmol)、氧化剂(3.0当量)、双(乙腈)氯化钯(II)(5-20mol％)、溶剂2mL加入到10mL反应瓶中，加热至80-100℃反应24h，产物用色谱柱分离。
实施例1
1)苯并呋喃衍生物3a的制备
将乙酰基苯肼(0.45mmol，68mg)，苯并呋喃(0.3mmol，35mg)加入到10mL单口瓶中，再加入氧化剂TEMPO(3.0当量，141mg)，双(乙腈)氯化钯(II)(15mol％，12mg)，2mL 1,4-二氧六环，将反应升温至60-150℃(尤其是100℃)反应8-24h(尤其是24h)。反应完毕，反应液用乙酸乙酯15mL×3萃取，乙酸乙酯层合并，蒸馏水10mL×1洗涤，饱和氯化钠溶液10mL×1洗涤。减压浓缩，硅胶柱层析得到纯净的目标产物。经NMR，GC-MS证实为苯并呋喃衍生物3a。产物收率为85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89-7.83(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44(dd,J＝10.7,4.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.22(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.01(d,J＝0.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:155.9,154.8,130.4,129.2,128.8,128.5,124.9,124.23,122.9,120.9,111.2,101.3。GC-MS(EI)m/z:194。
实施例2
用2b代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：57％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,0.6Hz,1H),7.51(dt,J＝8.0,3.5Hz,3H),7.38(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.26-7.23(m,1H)；GC-MS(EI)m/z:228。
实施例3
用2c代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：74％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.73(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.04(s,1H)；GC-MS(EI)m/z:228。
实施例4
用2d代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.76(m,2H),7.58(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.33-7.20(m,2H),7.01(d,J＝0.7Hz,1H)；GC-MS(EI)m/z:228。
实施例5
用2e代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.81(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.95(s,1H)；GC-MS(EI)m/z:212。
实施例6
用2f代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：89％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝7.7,0.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26(ddd,J＝7.3,6.4,1.0Hz,1H),7.13(s,1H)；GC-MS(EI)m/z:262。
实施例7
用2g代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：91％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(dd,J＝5.3,3.4Hz,2H),7.72-7.69(m,1H),7.46(dd,J＝10.3,4.7Hz,2H),7.42-7.35(m,3H),6.96(s,1H)；GC-MS(EI)m/z:272。
实施例8
用2h代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(dd,J＝20.9,7.7Hz,2H),7.26-7.19(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),3.85(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:224。
实施例9
用2i代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71-7.65(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝0.8Hz,1H),2.43(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:208。
实施例10
用2j代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：58％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34-8.28(m,2H),8.03-7.97(m,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H)；GC-MS(EI)m/z:239。
实施例11
用2k代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：76％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58-7.56(m,1H),7.51(d,J＝10.2Hz,3H),7.30-7.25(m,1H),7.22(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),2.39(d,J＝0.4Hz,6H)；GC-MS(EI)m/z:222。
实施例12
用1b代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：85％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88-7.82(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.42(m,3H),7.38(dt,J＝9.4,4.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝0.8Hz,1H)；GC-MS(EI)m/z:228。
实施例13
用1c代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(dd,J＝5.3,3.4Hz,2H),7.72-7.69(m,1H),7.46(dd,J＝10.3,4.7Hz,2H),7.42-7.35(m,3H),6.96(s,1H)；GC-MS(EI)m/z:272。
实施例14
用1d代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：91％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),7.38-7.33(m,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),6.98(d,J＝0.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.87(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:224。
实施例15
用1e代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.45(dd,J＝11.0,5.3Hz,3H),7.33(ddd,J＝7.4,3.9,1.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(d,J＝0.6Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),3.89(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:224。
实施例16
用1f代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.48-7.42(m,2H),7.36(dt,J＝9.3,4.3Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.03(s,1H),6.82(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.07(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:224。
实施例17
用1g代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(dd,J＝8.3,1.0Hz,2H),7.48-7.40(m,3H),7.39-7.33(m,2H),7.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.97(s,1H),2.46(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:208。
实施例18
用1h代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：93％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.50-7.41(m,3H),7.38(dd,J＝4.8,3.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),7.03(s,1H),2.61(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:208。
实施例19
用1i代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93-7.88(m,2H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.3,1.2Hz,2H),7.62-7.51(m,2H),7.51-7.44(m,4H),7.42-7.34(m,2H),7.08(d,J＝0.7Hz,1H)；GC-MS(EI)m/z:270。
实施例20
用1j代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：57％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.82(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,3H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),2.50(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:208。
实施例21
用1k代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：73％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98-7.91(m,2H),7.63-7.60(m,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.49-7.35(m,4H)；GC-MS(EI)m/z:210。
实施例22
用1l代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：36％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(d,J＝7.3Hz,3H),7.46(t,J＝7.6Hz,3H),7.42-7.33(m,2H)；GC-MS(EI)m/z:160。
实施例23
用1m代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.25(brs,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.29(m,12H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H)；HRMS m/z(ESI)计算值C20H16N(M+H)+270.1283,实测值270.1278。
实施例24
用1n代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：79％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(brs,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.37(m,7H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H)；HRMS m/z(ESI)计算值C21H18NO(M+H)+300.1383,计算值300.1385。
实施例25
用1o代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(brs,1H),7.54-7.50(m,3H),7.47(dd,J＝10.0Hz,J＝2.4Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),7.21(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.34(dd,J＝3.2Hz,J＝2.8Hz,1H),6.33(d,J＝3.6Hz,2H)；HRMS m/z(ESI)计算值C18H14NS(M+H)+276.0841,实测值276.0847。
实施例26
用1p代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：78％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(brs,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.479-7.39(m,5H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.18(dd,J＝10.4Hz,J＝2.0Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),7.02-6.95(m,1H)；HRMS m/z(ESI)计算值C20H15FN(M+H)+288.1189,实测值288.1193。
实施例26
用1q代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：76％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(brs,1H),7.56-7.43(m,6H),7.42-7.30(m,6H),7.05-7.01(m,1H)；HRMS m/z(ESI)计算值C20H15FN(M+H)+288.1189,实测值288.1196。
实施例27
用1r代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：78％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(brs,1H),7.45-7.32(m,6H),7.30-7.26(m,5H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝10.0Hz,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,3H)；HRMS m/z(ESI)计算值C21H18NO(M+H)+300.1383,实测值300.13805。
实施例28
用1s代替实例1中的1a，其他操作同实例1。
收率：74％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.56(m,4H),7.36-7.43(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.15(ddd,J＝1.1,7.0,8.0,1H),6.57(d,J＝0.9Hz,1H),3.76(s,3H)；HRMS m/z(ESI):计算值C15H13N(M+H)+:207.1042；实测值207.1045。
实施例29
用1t代替实例1中的1a，用2d代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(br.s,1H),8.04(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.90(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.58-7.70(m,3H),7.49-7.57(m,2H),7.39-7.45(m,3H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H)。HRMS m/z(ESI):计算值C18H12ClN(M-H)-:276.0586；实测值276.0587。
实施例30
用1k代替实例1中的1a，用2j代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：77％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.22-7.30(m,4H),7.18(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),3.81(s,3H)。HRMSm/z(ESI):计算值C15H13OS(M+H)+241.0687,实测值241.0684。
实施例31
用1k代替实例1中的1a，用2h代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：78％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.83-7.80(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝0.7Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H)。HRMS m/z(ESI):计算值C15H13OS(M+H)+:241.0682,实测值241.0686。
实施例32
用1l代替实例1中的1a，用2h代替实例1中的2a，其他操作同实例1。
收率：76％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54-7.45(m,4H),6.99-6.93(m,4H),3.85(s,3H)；GC-MS(EI)m/z:240。
以上所述仅为本发明的优选实施方案/实施例，不能认定本发明的具体实施仅局限于这些说明。对于本领域相关技术人员而言，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.制备式I所示化合物的方法，所述方法包括在氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中，使式II所示化合物：
与式III所示化合物：
反应得到式I所示化合物：
其中：
X选自O、S或N；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、或芳基，或R1、R2和与之连接的碳原子一起形成6-10个原子组成的芳基或杂芳基，其中各所述芳基和杂芳基可独立地被一个或多个Ra取代；
各Ra分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rb取代；
各Rb分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、C1-6烷酰基、C1-6烷磺酰基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rc取代；
各Rc分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基；
R5选自C1-6烷酰基、C1-6烷氧酰基、C1-6烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中所述芳基磺酰基可被一个或多个Rd取代；和
各Rd分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、或苯基，或R1、R2和与之连接的碳原子一起形成6-10个原子组成的苯基、萘基、二嗪基、吡啶基、吗啉基、或嘧啶基，其中各所述苯基、二嗪基、吡啶基、吗啉基、和嘧啶基可独立地被一个或多个Ra取代；和各Ra分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、或三氟甲基。
3.根据权利要求1任一项所述的方法，其中，在氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中，使式IIa所示化合物：
与式III所示化合物：
反应得到式Ia所示化合物：
其中，
X选自O、S或N；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、或苯基，其中所述C1-6烷基和苯基可被一个或多个Rb取代；
各Ra分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基；
各Rb分别独立地为F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、或三氟甲基；
R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、C1-6烷酰基、C1-6烷磺酰基、或芳基，其中所述C1-6烷基和芳基可被一个或多个Rc取代；
各Rc分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基；
R5选自C1-6烷酰基、C1-6烷氧酰基、C1-6烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中所述芳基磺酰基可被一个或多个Rd取代；和
各Rd分别独立地为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、羟基、酰基，烷酰基，芳酰基，氨基、C1-6烷氨基、或三氟甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，式II或IIa所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1～1：2。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、或氯苯、或其组合。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自双(乙腈)氯化钯(II)、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物]、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基磷)二氯化钯、或三(二亚苄基丙酮)二钯、或其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂用量为5-20mol％。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、1,4-苯醌、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啡啉、碘苯二乙酸、氧气、或硫酸铜一水合物、或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述氧化剂用量为式II或IIa所示化合物或式III所示化合物用量的2-5倍。
10.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述反应时间为12-24h，反应温度为80-100℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112209894A (zh) * 2020-10-23 2021-01-12 贵州医科大学 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用
CN112457328A (zh) * 2019-09-06 2021-03-09 康宁股份有限公司 通过Pd催化的直接(杂)芳基化或直接烯基化的基于FT4的有机半导体小分子的合成

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130289240A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-31 Campbell McInnes Cyclin Based Inhibitors of CDK2 and CDK4

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130289240A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-31 Campbell McInnes Cyclin Based Inhibitors of CDK2 and CDK4

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANNELORE JASCH 等: "Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines", 《THEJOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112457328A (zh) * 2019-09-06 2021-03-09 康宁股份有限公司 通过Pd催化的直接(杂)芳基化或直接烯基化的基于FT4的有机半导体小分子的合成
CN112209894A (zh) * 2020-10-23 2021-01-12 贵州医科大学 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用
CN112209894B (zh) * 2020-10-23 2023-06-06 贵州医科大学 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用

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