CN112209894A - 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑芳基取代2‑氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用，属于农药技术领域，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，R为取代或未取代的苯基，五元、六元杂环基或取代杂环基，苯并噻吩基中的任意一种；当为取代的苯基时，这些取代基为氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、醛基、氨基和C1～C6烷基中的任意一种或几种；当为取代杂环基时，取代基为卤素；本发明制备得到了一系列新颖的5‑芳基取代2‑氨基苯并恶唑类衍生物，并首次将5‑芳基取代2‑氨基苯并恶唑类衍生物应用于植物病原真菌引起的植物病害的防护。
Figure DDA0002738675880000011

Description

5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
植物病害是严重危害农业生产且难以控制的自然灾害，其不仅会导致农作物减产及质量下降，而且部分病原真菌在宿主体内生长代谢的过程中会产生具有致癌性、神经毒性或致畸性的多种次级代谢产物(如黄曲霉素和玉米赤霉烯酮等)，严重威胁人类和动物的健康与安全。虽然现在已开发的化学杀菌剂在保障农业生产和人类生活方面起到了举足轻重的作用，然而长期依赖和大量使用所带来的植物抗性、环境污染、生态失衡、食品安全等问题也日益严重。因此，研究开发更多具有优良抑菌活性的新型杀菌剂在确保农业生产方面具有重要意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其作为杀菌剂的应用；为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个目的是提供一种5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002738675860000011
其中，R为取代或未取代的苯基，五元、六元杂环基或取代杂环基，苯并噻吩基中的任意一种；
当为取代的苯基时，这些取代基为卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、醛基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基中的任意一种或几种；
当为取代杂环基时，取代基为卤素。
优选地，当R为取代的苯基时，取代基的数量为1或2。
优选地，当R为五元、六元杂环基或取代杂环基时，其选自以下结构式中的一种：
Figure BDA0002738675860000021
本发明的第二个目的是提供上述5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
保护气体氛围下，将2-氨基-5-溴苯并恶唑、碱、取代硼酸和钯催化剂溶于溶剂中，在80-100℃下通过Suziki偶联反应，生成5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物；
其合成路线如下：
Figure BDA0002738675860000022
优选地，所述碱为K2CO3或Na2CO3，所述2-氨基-5-溴苯并恶唑：碱：取代硼酸的摩尔比为1:2:1-1.1。
优选地，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2，所述2-氨基-5-溴苯并恶唑：钯催化剂的摩尔比为34-35:1。
优选地，所述溶剂为二氧六环和水按体积比为5:1制成的混合溶剂，甲苯和水按体积比为5:1制成的混合溶剂，苯和水按体积比为5:1制成的混合溶剂中的任意一种。
本发明的第三个目的是提供上述5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物在制备具有抑制植物病原真菌活性的产品中的应用。
优选地，所述植物病原真菌包括小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌、烟草灰霉病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯早疫病菌、油菜菌核病菌和马铃薯干腐病菌。
本发明第四个目的是提供一种杀菌剂，包括活性组分，所述活性组分为上述5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明制备得到了一系列新颖的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，并首次将5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物应用于植物病原真菌引起的植物病害的防护；
(2)本发明制备得到的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物均具有一定的抑制植物病原真菌活性，且其中多种化合物具有高效、抑菌谱广，因此，本发明为农用杀菌剂的研究与开发提供了活性优异、抑菌谱广的候选化合物；
(3)另外，本发明提供的具有抑菌活性的化合物制备方法简单，也有利于大规模生产应用。
附图说明
图1为本发明化合物3d在不同浓度下对部分植物病原真菌的抑制活性图；
其中，左图为马铃薯干腐病菌；右图为西瓜枯萎病菌；
图2为化合物3a氢谱谱图；
图3为化合物3a碳谱谱图；
图4为化合物3m氢谱谱图；
图5为化合物3m碳谱谱图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案并能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。下述实施例中所涉及的检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法，所涉及的原料和试剂，如没有特殊说明，均为市售。
一种5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002738675860000041
其中，R为取代或未取代的苯基，五元、六元杂环基或取代杂环基，苯并噻吩基中的任意一种；
当为取代的苯基时，这些取代基为卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、醛基、氨基、C1～C6烷基和C1～C6卤代烷基中的任意一种或几种；
当为取代杂环基时，取代基为卤素。
下面提供上述5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类化合物的合成方法：
Figure BDA0002738675860000042
(1)2-氨基-4-溴苯酚(结构式如上述式1所示)的制备[RekowskiMW,PyriochouA,PapapetropoulosN,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(3),1288-1296.]
将二水合氯化亚锡(40g,177.3mmol)和80mL浓盐酸在150mL甲醇溶液中冷却至0℃，加入4-溴-2-硝基苯酚(8.0g,36.7mmol)。将混合物在室温下搅拌4.5小时，黄色溶液变为无色。然后用乙酸乙酯稀释溶液，再用饱和NaHCO3溶液调节PH值至7。产生白色固体，用乙酸乙酯过滤和洗涤。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相(40mL×3)。无水Na2SO4干燥合并的有机相，浓缩得到黄褐色固体6.0g。M.p.130–132℃。
(2)2-氨基-5-溴苯并恶唑(结构式如上述式2所示)的制备(现有方法)
将2-氨基-4-溴苯酚(5g,26.5mmol)加到25mL甲醇中，缓慢加入溴化氰(3.8g,35.9mmol)，加完后室温下反应6小时。然后用饱和碳酸氢钠调PH至8-9，减压蒸除甲醇。浓缩液用乙酸乙酯萃取(40mL×3)次，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化得4.2g棕色固体。产率75％。M.p.175-177℃。ESI-MS(m/z)：214.90(M+H)+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.10(d,1H,J＝7.6Hz).
(3)5位芳基取代2-氨基苯并恶唑衍生物(3a-y)的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴苯并恶唑(83mg,0.376mmol)、K2CO3(110mg,0.752mmol)、取代硼酸(0.41mmol)和Pd(PPh3)4(14mg,0.011mmol)，二氧六环/水(V:V＝5:1)(3mL)作为溶剂，90℃氮气保护下反应，TLC检测反应进程。待反应完全后，将溶剂蒸干后直接柱层析分离纯化得化合物3a-y。
上述化合物3a-y结构式如表1所示：
表1化合物命名及结构式
Figure BDA0002738675860000051
Figure BDA0002738675860000061
Figure BDA0002738675860000071
上述化合物理化性质及波谱数据：
5-苯基-2-氨基苯并恶唑(3a)：产率58.3％,白色固体,M.p.203-204℃,如图2和图3所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,2H,J＝7.6Hz),7.45-7.37(m,6H),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),7.25(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,148.1,144.9,141.3,136.7,129.2,127.3,119.3,113.9,109.0；HRMS(ESI)calcd for C13H11N2O[M+H]+m/z:211.0871,found 211.0870.
6-5-(2-氟苯基)-2-氨基苯并恶唑(3b)：产率68.8％,淡粉色固体,M.p.168-170℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.49(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.34(t,1H,J＝1.2Hz),7.31-7.26(m,2H),7.14-7.11(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,160.7,158.2,148.1,144.4,131.4,131.1,129.5,125.3,121.4,116.6,116.3,108.8；HRMS(ESI)calcdfor C13H10FN2O[M+H]+m/z:229.0777,found 229.0773.
5-(4-氟苯基)-2-氨基苯并恶唑(3c)：产率85％,白色固体,M.p.174-176℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.66(m,2H),7.48(s,2H,NH2),7.44(d,1H,J＝1.6Hz),7.39(d,1H,J＝8.4Hz),7.28-7.20(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,148.1,144.9,137.7,135.7,129.2,119.3,116.1,113.9,109.0；HRMS(ESI)calcd for C13H10FN2O[M+H]+m/z:229.0777,found 229.0779.
5-(2-氯苯基)-2-氨基苯并恶唑(3d)：产率73.0％,白色固体,M.p.150-152℃,1HNMR(400MHz,CDMSO-d6)δ7.56-7.54(m,1H),7.48(s,2H,NH2),7.41-7.40(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.21(d,1H,J＝1.6Hz),7.00(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7,147.9,144.0,140.7,134.8,132.2,130.2,129.3,127.8,121.7,116.5,108.4；HRMS(ESI)calcd for C13H10ClN2O[M+H]+m/z:245.0482,found 245.0486.
5-(3-氯苯基)-2-氨基苯并恶唑(3e)：产率80％,淡黄色固体,M.p.154-157℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(t,1H,J＝2.0Hz),7.63(d,1H,J＝7.6Hz),7.50-7.44(m,4H),7.41-7.38(m,2H),7.29(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,148.5,145.0,143.4,135.1,134.0,131.0,127.1,127.0,126.0,119.5,114.1,109.1；HRMS(ESI)calcd for C13H10ClN2O[M+H]+m/z:245.0487,found.245.0488.
5-(4-氯苯基)-2-氨基苯并恶唑(3f)：产率65.5％,白色为固体,M.p.218-219℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,2H,J＝8.8Hz),7.50-7.46(m,5H),7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.24(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,148.3,145.0,140.1,135.3,132.1,129.1,129.0,119.3,113.9,109.1；HRMS(ESI)calcd for C13H10ClN2O[M+H]+m/z:245.0487,found 245.0489.
5-(2,3-二氯苯基)-2-氨基苯并恶唑(3g)：产率44.9％,淡黄色固体,M.p.193-194℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.50(s,2H,NH2),7.43-7.36(m,3H),7.21(d,1H,J＝1.6Hz),6.99(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,148.1,144.1,143.3,134.6,132.6,130.8,130.3,129.8,128.6,121.6,116.4,108.5；HRMS(ESI)calcd for C13H9Cl2N2O[M+H]+m/z:279.0092,found 279.0090.
5-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3h)：产率73.8％,淡黄色固体,M.p.147-150℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.96(m,1H),7.84(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.55(d,1H,J＝2.0Hz),7.52(s,2H,NH2),7.44(d,1H,J＝8.4Hz),7.34(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,148.6,145.0,142.3,135.0,130.3,130.2,129.9,126.1,123.6,123.3,119.7,114.2,109.2；HRMS(ESI)calcd for C14H10F3N2O[M+H]+m/z:279.0779,found 279.0800.
5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3i)：产率80％,白色固体,M.p.157-159℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.75(m,2H),7.50(s,2H,NH2),7.49(d,1H,J＝1.6Hz),7.43-7.40(m,3H),7.27(dd,1H,J＝8.4,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,148.4,147.9,145.0,140.6,135.2,129.1,121.7,119.5,114.1,109.1；HRMS(ESI)calcd forC14H10F3N2O2[M+H]+m/z:295.0694,found 295.0696.
5-(4-羟基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3j)：产率39.2％,淡粉色固体,M.p.128-129℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H,OH),7.46-7.43(m,2H),7.40(s,2H,NH2),7.35-7.31(m,2H),7.13(dd,1H,J＝6.8,1.6Hz),6.84(dd,2H,J＝6.8,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,157.1,147.4,144.7,136.8,132.1,128.3,118.7,116.0,113.3,108.8；HRMS(ESI)calcd for C13H11N2O2[M+H]+m/z:227.0821,found 227.0820.
5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3k)：产率75％,淡黄色固体,M.p.153-157℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J＝8.8Hz),7.41(s,2H,NH2),7.38(d,1H,J＝2.0Hz),7.35(d,1H,J＝8.0Hz),7.19(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz),7.00(d,2H,J＝8.8Hz),3.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,158.9,147.6,144.8,136.4,133.7,128.3,118.9,114.7,113.5,108.9,55.6；HRMS(ESI)calcd for C14H12N2O2[M+H]+m/z:240.0977,found241.0980.
5-(4-甲基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3l)：产率60.6％,白色固体,M.p.243-245℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,2H,J＝8.0Hz),7.43-7.41(m,3H),7.37(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.19(m,3H),7.14-7.11(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,147.9,144.8,138.4,136.6,136.5,129.8,127.1,119.1,113.7,108.9,21.0；HRMS(ESI)calcd forC14H13N2O[M+H]+m/z:225.1028,found 225.1029.
5-(3,5-二甲基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3m)：产率50.1％,黄色固体,M.p.176-178℃，如图4和图5所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,2H),7.41(d,1H,J＝1.6Hz),7.37(d,1H,J＝8.4Hz),7.23(s,2H),7.21(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),6.95(s,1H),2.32(s,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.6,148.0,144.8,141.2,138.1,136.9,128.7,125.1,119.3,113.9,108.8,21.4；HRMS(ESI)calcd for C15H15N2O[M+H]+m/z:239.1184,found239.1180.
5-(4-乙基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3n)：产率30％,白色固体,M.p.196-198℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H,J＝8.0Hz),7.45(s,2H,NH2),7.42(d,1H,J＝2.0Hz),7.37(d,1H,J＝8.0Hz),7.27(d,2H,J＝8.0Hz),7.22(dd,1H,J＝8.4Hz,1.6Hz),2.64(q,2H,J＝7.6Hz),1.22(t,3H,J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,147.9,144.8,142.8,138.7,136.7,128.6,127.2,119.1,113.7,108.9,28.2,16.0；HRMS(ESI)calcd forC15H15N2O[M+H]+m/z:239.1184,found 239.1184.
5-(4-氨基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3o)：产率49.2％,淡粉色固体,M.p.234-236℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.27(m,6H),7.13(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),6.63(d,2H,J＝8.4Hz),5.13(s,2H,Ph-NH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.4,148.3,147.1,144.7,137.4,128.7,127.7,118.1,114.6,112.8,108.7；HRMS(ESI)calcd for C13H12N3O[M+H]+m/z:226.0984,found 226.0982.
5-(3-硝基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3p)：产率35％,淡黄色固体,M.p.206-208℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(t,1H,J＝2.0Hz),8.19(dd,1H,J＝8.0Hz,2.0Hz),8.15(d,1H,J＝7.6Hz),7.75(t,1H,J＝8.0Hz),7.59(d,1H,J＝2.0Hz),7.55(s,2H,NH2),7.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.37(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,148.8,145.1,142.9,134.3,133.9,130.8,122.0,121.6,119.7,114.2,109.3；HRMS(ESI)calcd forC13H10N3O3[M+H]+m/z:256.0722,found 256.0724.
5-(3-氰基苯基)-2-氨基苯并恶唑(3q)：产率78％,白色固体,M.p.175-177℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(m,4H),7.56-7.54(m,3H),7.45(d,1H,J＝8.4Hz),7.35(dd,1H,J＝8.4Hz,2.0Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,148.9,145.7,145.1,134.7,133.1,128.1,119.8,119.4,114.2,109.8,109.3；HRMS(ESI)calcd for C14H10N3O[M+H]+m/z:236.0824,found 236.0823.
2-(2-氨基苯并恶唑-5-基)苯甲醛(3r)：产率99.3％,黄色固体,M.p.195-196℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H,CHO),7.91(d,1H,J＝7.6Hz),7.75(t,1H,J＝7.6Hz),7.56-7.53(m,4H),7.45(d,1H,J＝7.6Hz),7.26(d,1H,J＝1.6Hz),7.00(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ192.4,163.9,148.4,146.1,144.5,134.2,133.8,133.3,131.5,128.0,127.5,122.7,117.03,108.6；HRMS(ESI)calcd for C14H11N2O2[M+H]+m/z:239.0821,found239.0820.
4-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-2-氟苯甲醛(3s)：产率80％,白色固体,M.p.205-207℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,1H,J＝8.0Hz),7.76-7.72(m,2H),7.64(d,1H,J＝1.2Hz),7.56(s,2H,NH2),7.46-7.40(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.9,163.9,149.2,145.1,133.8,130.2,123.7,122.5,120.0,115.0,114.8,114.1,109.3；HRMS(ESI)calcdfor C14H10FN2O2[M+H]+m/z:257.0726,found 257.0723.
5-(噻吩-3-基)-2-氨基苯并恶唑(3t)：产率19.7％,淡黄色固体,M.p.249-250℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.78(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.55-7.54(m,2H),7.43(s,2H,NH2),7.35-7.30(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,147.7,144.8,142.4,131.6,127.1,126.9,120.4,118.8,113.4,108.9；HRMS(ESI)calcd for C11H9N2OS[M+H]+m/z:217.0436,found 217.0434.
5-(呋喃-3-基)-2-氨基苯并恶唑(3u)：产率80％,light yellow solid,M.p.161-162℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.13(m,1H),7.71(t,1H,J＝1.6Hz),7.46(d,1H,J＝1.6Hz),7.43(s,2H,NH2),7.32(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(dd,1H,J＝8.4Hz,1.6Hz),6.96-6.95(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,147.6,144.7,144.4,128.1,126.7,118.1,112.8,109.4,108.9；HRMS(ESI)calcd for C11H9N2O2[M+H]+m/z:201.0664,found201.0661.
5-(异恶唑-4-基)-2-氨基苯并恶唑(3v)：产率40％,white solid,M.p.172-174℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,2H,NH2),7.43(d,1H,J＝8.8Hz),7.39(d,1H,J＝8.0Hz),7.28(s,1H),7.08-7.05(m,1H),6.87-6.85(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,161.2,160.2,158.7,147.7,144.4,131.8,131.1,121.5,115.8,111.2,108.7,102.5,56.1.HRMS(ESI)calcd for C14H12FN2O2[M+H]+m/z:259.0883,found 259.0881.
5-(吡啶-3-基)-2-氨基苯并恶唑(3w)：产率80.7％,yellow solid,M.p.218-220℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,1H,J＝2.0Hz),8.55-8.53(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.54(d,1H,J＝2.0Hz),7.51(s,2H,NH2),7.47-7.43(m,2H),7.32(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,148.5,148.4,148.2,145.1,136.6,134.6,133.4,124.2,119.5,114.1,109.2；HRMS(ESI)calcd for C12H10N3O[M+H]+m/z:212.0824,found212.0826.
5-(2-氯吡啶-4-基)-2-氨基苯并恶唑(3x)：产率65％,white solid,M.p.219-220℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H,J＝5.2Hz),7.83(s,1H),7.75(d,1H,J＝4.8Hz),7.69(s,1H),7.60-7.46(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,151.7,151.6,150.6,149.6,145.2,132.0,121.7,121.2,119.9,114.3,109.4；HRMS(ESI)calcd for C12H9ClN3O[M+H]+m/z:246.0434,found 246.0439.
5-(2-苯并噻吩-2-基)-2-氨基苯并恶唑(3y)：产率54.0％,light red solid,M.p.245-246℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,1H,J＝7.6Hz),7.83-7.80(m,2H),7.60(s,1H),7.57(s,2H,NH2),7.43-7.31(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,148.7,145.1,144.4,141.1,138.8,129.9,125.1,124.7,123.9,122.8,119.7,119.0,113.1,109.3；HRMS(ESI)calcd for C15H11N2OS[M+H]+m/z:267.0592,found 267.0590.
下面对上述化合物的抑菌性能进行检测。
采用生长速率法测定化合物对马铃薯干腐病菌(Fusarium solani，FS)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum，FG)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum，SS)、水稻纹枯萎病菌(Thanatephorus cucumeris，TC)、西瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporumf.sp.Niveum,FO)、烟灰霉病菌(Botrytis cinerea,BC)、苹果腐烂病菌(Valsa mali,VM)和马铃薯早疫病菌(Alternaria solani,AS)八种植物病原真菌的抑制活性。丙酮(AR级)溶液作为空白溶剂对照；恶霉灵(Hymexazol)原药作为阳性药剂对照。
用丙酮将供试药品溶解，准确移取定量的药液注入马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)中配置成50μg/mL的含药培养基，然后将培养基倒入已灭菌的培养皿中冷却。而后分别接种不同的供试菌菌饼(直径为4mm)，每组设3个重复，同时设置空白对照和恶霉灵对照组，在适宜条件下培养(T＝27±1℃，RH＝70-80％，L/D＝12h/12h)72-96小时，十字交叉法测量菌落直径，按下述公式求出各药剂对菌丝生长的抑制率。
Figure BDA0002738675860000121
活性测试结果见表2：
表2化合物在50μg/mL浓度下对八种植物病原真菌的抑制活性
Figure BDA0002738675860000131
从表2中可以看出在浓度为50μg/mL时，化合物3a、3b、3c、3d、3e、3h、3m、3t和3u对八种供试菌株表现出显著且广谱的抑菌活性，其抑菌率达到了100％。化合物3f、3i、3g、3k、3p、3q、3v和3x具有中等抑菌活性，需要注意的是，恶霉灵对于苹果腐烂病菌的抑制率仅为10％左右，而本发明制得的化合物对苹果腐烂病菌的抑制率均高于恶霉灵，对苹果腐烂病菌具有较好的抑制作用。
对其构效关系进行分析可以发现：首先，在先导化合物2-氨基苯并恶唑5位引入苯环(3a)时，其对八种供试菌株的抑制活性大于>70.5％，同时化合物3a的苯环上有单卤素(F，Cl)取代时，其优异的抑菌活性仍能得以保持，如：化合物3b(2-F,>77.6％)、3c(4-F，>82.8％)、3d(2-Cl,>62.3％)和3e(3-Cl,>86.9％)；其次，在先导化合物5位引入噻吩(3t)和呋喃环(3u)时，其活性明显优于异恶唑(3v)、吡啶(3w，3x)和苯并噻吩(3y)；最后，总体而言除化合物3m(3,5-diCH3)、3j(2,3-diCl)和3r(2-CHO)外，在化合物3a苯环上引入吸电子基的活性优于供电子基的活性。
接下来以化合物3a、3b、3c、3d、3e、3h、3m、3t和3u为例，恶霉灵为对照，按照抑制菌丝生长速率法测试了在不同梯度质量浓度(50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125μg/mL)下对八种植物病原真菌的抑制活性，并根据抑菌结果计算EC50值，如表3所示：
表3化合物对八种植物病原真菌的EC50值
Figure BDA0002738675860000141
从表3可以看出，以上9个化合物对马铃薯干腐病菌的EC50值均小于阳性对照恶霉灵(EC50＝13.80μg/mL)，其中化合物3a(EC50＝3.96μg/mL)、3b(EC50＝4.47μg/mL)和3m(EC50＝4.10μg/mL)活性最佳；对于水稻纹枯病菌，化合物3a(EC50＝5.08μg/mL)、3b(EC50＝9.07μg/mL)、3c(EC50＝6.49μg/mL)、3e(EC50＝10.6μg/mL)、3h(EC50＝4.69μg/mL)和3m(EC50＝2.23μg/mL)的活性均高于恶霉灵(EC50＝17.78μg/mL)；对于西瓜枯萎病菌、苹果腐烂病菌、油菜菌核病菌和马铃薯早疫病菌，以上化合物的抑菌活性均显著优于恶霉灵。对于小麦赤霉病菌，化合物3h活性较恶霉灵差，而对于烟草灰霉病菌只有化合物3a(EC50＝2.40μg/mL)、3c(EC50＝1.81μg/mL)、3e(EC50＝1.69μg/mL)、3m(EC50＝1.89μg/mL)和3t(EC50＝3.85μg/mL)的活性高于商品化杀菌剂恶霉灵(EC50＝6.30μg/mL)。由此可见，对比现有技术，我们所制备的化合物3a、3b、3c、3e、3m和3t具有高效、广谱的抑菌效果，有望被开发成为新型的小分子植物病原真菌抑制剂，用于水果，蔬菜和粮食作物的保护。
图1为本发明化合物3d在质量浓度为50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL、1.5625μg/mL及0.78125μg/mL下对马铃薯干腐病菌和西瓜枯萎病菌的抑制活性图，FS-CK和FO-CK为不含有化合物3d的空白对照组，对比来看，化合物3d的抑菌活性与其质量浓度成正相关，且化合物在50μg/mL时对马铃薯干腐病具有完全抑制作用，对西瓜枯萎病菌也有显著抑制生长作用。
综上所述，本发明制备得到了一系列新颖的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，并首次将5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物应用于植物病原真菌引起的植物病害的防护。结果表明，本发明制备得到的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物均具有一定的抑制植物病原真菌活性，且上述多种化合物对八种植物病原真菌均具有显著的抑制活性，明显优于商品化广谱性抑菌剂恶霉灵。因此，本发明为农用杀菌剂的研究与开发提供了活性优异、抑菌谱广的候选化合物。
以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明实施方式并不受上述实施例的限制，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
Figure FDA0002738675850000011
其中，R为取代或未取代的苯基，五元、六元杂环基或取代杂环基，苯并噻吩基中的任意一种；
当为取代的苯基时，这些取代基为卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、醛基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基中的任意一种或几种；
当为取代杂环基时，取代基为卤素。
2.根据权利要求1所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，其特征在于，当R为取代的苯基时，取代基的数量为1或2。
3.根据权利要求1所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物，其特征在于，当R为五元、六元杂环基或取代杂环基时，其选自以下结构式中的一种：
Figure FDA0002738675850000012
4.根据权利要求1-3任一项所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
保护气体氛围下，将2-氨基-5-溴苯并恶唑、碱、取代硼酸和钯催化剂溶于溶剂中，在80-100℃下通过Suziki偶联反应，生成5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物；
其合成路线如下：
Figure FDA0002738675850000021
5.根据权利要求4所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为K2CO3或Na2CO3，所述2-氨基-5-溴苯并恶唑：碱：取代硼酸的摩尔比为1:2:1-1.1。
6.根据权利要求4所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2，所述2-氨基-5-溴苯并恶唑：钯催化剂的摩尔比为34-35:1。
7.根据权利要求4所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氧六环和水按体积比为5:1制成的混合溶剂，甲苯和水按体积比为5:1制成的混合溶剂，苯和水按体积比为5:1制成的混合溶剂中的任意一种。
8.根据权利要求1-3任一项所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物在制备具有抑制植物病原真菌活性的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述植物病原真菌包括小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌、烟草灰霉病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯早疫病菌、油菜菌核病菌和马铃薯干腐病菌。
10.一种杀菌剂，包括活性组分，其特征在于，所述活性组分为权利要求1-3任一项所述的5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805236A (zh) * 2022-06-06 2022-07-29 苏州大学 一种苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001012625A2 (de) * 1999-08-12 2001-02-22 Basf Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
CN101077866A (zh) * 2007-05-15 2007-11-28 中国人民解放军第二军医大学 取代苯并噁唑类抗真菌化合物及其制备方法
WO2010149310A1 (de) * 2009-06-24 2010-12-29 Bayer Cropscience Ag Disubstituierte phenyloxy (thio) phenylamidbenzoxa (thia) zole
CN103724292A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 西北农林科技大学 N-烷氧(硫)烷基苯并杂环衍生物及其用途
CN104093716A (zh) * 2011-10-31 2014-10-08 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN105130973A (zh) * 2014-05-26 2015-12-09 海南国瑞堂中药制药有限公司 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN105936633A (zh) * 2016-04-27 2016-09-14 广东环境保护工程职业学院 5-（3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺及其制备方法
CN107206001A (zh) * 2015-01-30 2017-09-26 大鹏药品工业株式会社 免疫疾病的预防剂和／或治疗剂
CN108164483A (zh) * 2018-01-02 2018-06-15 贵州医科大学 一种新的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环芳基化合成方法
CN108530436A (zh) * 2018-05-17 2018-09-14 黄传满 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN111226956A (zh) * 2019-11-26 2020-06-05 贵州医科大学 3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备杀菌剂中的应用

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001012625A2 (de) * 1999-08-12 2001-02-22 Basf Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
CN101077866A (zh) * 2007-05-15 2007-11-28 中国人民解放军第二军医大学 取代苯并噁唑类抗真菌化合物及其制备方法
WO2010149310A1 (de) * 2009-06-24 2010-12-29 Bayer Cropscience Ag Disubstituierte phenyloxy (thio) phenylamidbenzoxa (thia) zole
CN104093716A (zh) * 2011-10-31 2014-10-08 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN103724292A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 西北农林科技大学 N-烷氧(硫)烷基苯并杂环衍生物及其用途
CN105130973A (zh) * 2014-05-26 2015-12-09 海南国瑞堂中药制药有限公司 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN107206001A (zh) * 2015-01-30 2017-09-26 大鹏药品工业株式会社 免疫疾病的预防剂和／或治疗剂
CN105936633A (zh) * 2016-04-27 2016-09-14 广东环境保护工程职业学院 5-（3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺及其制备方法
CN108164483A (zh) * 2018-01-02 2018-06-15 贵州医科大学 一种新的五元芳杂环和芳环并五元芳杂环芳基化合成方法
CN108530436A (zh) * 2018-05-17 2018-09-14 黄传满 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN111226956A (zh) * 2019-11-26 2020-06-05 贵州医科大学 3,6-二取代咪唑[1,2-b]哒嗪类衍生物在制备杀菌剂中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN：1707390-65-5" *
LINGLING FAN等: "Design and synthesis of small molecular 2‑aminobenzoxazoles as potential antifungal agents against phytopathogenic fungi" *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805236A (zh) * 2022-06-06 2022-07-29 苏州大学 一种苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用
CN114805236B (zh) * 2022-06-06 2024-02-23 苏州大学 一种苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用

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