Campo Técnico
[001]A presente invenção relaciona-se a um método para produzir 4-[5- (piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrila, servindo como um farmacêutico útil, e a um novo intermediário útil para produzir o composto.
Estado da Técnica
[002]Composto (1), 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrila, é conhecido por servir como uma droga que tem uma ação inibitória da xantina oxidase e que pode diminuir o nível de ácido úrico sérico (Documento de Patente 1).
[003]Têm sido relatados vários métodos para produzir o composto (1) acima. Em um método de produção, N-óxido de isonicotinato de metila é sujeito à reação Reis- sert Henze, para assim formar 2-cianoisonicotinato de metila, que é transformado em uma hidrazida, e a hidrazida é condensada com 4-cianopiridina (Documento de Patente 1, Exemplo 12). Em outro método de produção, N-óxido de ácido isonicotínico é transformado em uma hidrazida, em que um grupo ciano é incorporado através da reação Reissert Henze, e o produto é condensado com 4-cianopiridina (Documento de Patente 1, Exemplo 39). Em um método de produção alternativo, 4-cianopiridina-N-óxido (material de partida) é condensado com hidrazida do ácido isonicotínico, para assim formar um anel triazol, que é então protegido (Documento de Patente 2) ou não protegido (Documento de Patente 3), e um grupo ciano é incorporado no produto através da reação Reissert Henze, para assim produzir composto (1). Lista de Citação Documento de Patente Documento de Patente 1: WO2003/064410 Documento de Patente 2: WO2005/009991 Documento de Patente 3: JP-A-2005-41802
Resumo da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[004]Entretanto, o método revelado no Documento de Patente 1, que pode satisfatoriamente obter o propósito de produção somente em uma pequena escala, tem problemas. Por exemplo, a produção de hidrazida do ácido 2-cianoisonicotínico substituída ou não substituída é complicada, e requer uso de um solvente de reação adequado para propriedades físicas de um composto produto em cada etapa. Uma operação de isolamento deve ser feita em cada etapa. Em adição, a produção total deste método não é satisfatória, assim tornando o método não adequado para produção industrial. O método revelado no Documento de Patente 2 envolve um número de etapas reacionais devido à proteção de um anel triazol, pelo qual o método não é vantajoso para operação industrial a partir do ponto de vista de custo de produção. O método revelado no Documento de Patente 3 não é adequado para produção industrial, uma vez que o método requer uma pluralidade de etapas de purificação para descoloração e para remoção de impurezas.
[005]Então, um objeto da presente invenção é prover um método industrialmente útil para produção de 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2- carbonitrila farmaceuticamente útil.
Meios para Resolver os Problemas
[006]Os presentes inventores têm conduzido estudos extensivos no método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrila, e têm encontrado que o composto alvo pode ser produzido através de um novo intermediário, N'-(2-cianopiridina-4-carbonimidoil)hidrazida do ácido 4-piridinocarboxílico, para então prover um método de produção industrialmente útil deste. A presente invenção tem sido realizada em base deste descobrimento.
[007]Consequentemente, a presente invenção provê os seguintes [1] a [4].
[008][1] N'-(2-cianopiridina-4-carbonimidoil)hidrazida do ácido 4- piridinocarboxílico representada pela seguinte fórmula (4):
[009][2] Um método para produzir um composto como recitado em [1] acima, o método compreendendo reação de um composto representado pela seguinte fórmula (2):
[010]com uma hidrazida de ácido isonicotínico em presença de um alcóxido de metal alcalino, para então formar um composto representado pela seguinte fórmula (3:
[011]e fazendo cianação do composto (3) com um agente de cianação.
[012][3] Um método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3- il]piridina-2-carbonitrila, representado pela seguinte fórmula (1):
[013]o método compreendendo a reação de um composto representado pela seguinte fórmula (2):
[014]com hidrazida de ácido isonicotínico em presença de um alcóxido de metal alcalino, para assim formar um composto representado pela seguinte fórmula (3):
[015]cianação do composto (3) com um agente de cianação, para assim formar um composto representado pela seguinte fórmula (4):
[016]e sujeitando o composto (4) a uma reação de fechamento de anel em presença de um catalisador ácido.
[017]Um método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina- 2-carbodinitrila representada pela seguinte fórmula (1):
[018]o método compreendendo sujeitar um composto representado pela seguinte fórmula (4):
[019]a uma reação de fechamento de anel em presença de um catalisador ácido.
Efeitos da Invenção
[020]De acordo com o método de produção da presente invenção, pode ser produzido 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrila, que serve como uma droga útil, tendo uma ação inibitória da xantina oxidase em etapas simples com alto rendimento, com uma quantidade reduzida de subprodutos.
Modos para Realizar a Invenção
[021]A presente invenção será a seguir descrita em detalhes.
[022]O método da presente invenção é representado pelo seguinte esquema de reação.
Etapa 1
[023]Na etapa 1, 4-cianopiridina-N-óxido (2) é reagido com hidrazida do ácido isonicotínico em presença de um alcóxido de metal alcalino, para assim formar composto (3).
[024]Os reagentes, 4-cianopiridin-N-óxido (2) e hidrazida de ácido isonicotí- nico, são compostos conhecidos que podem ser produzidos através de meios conhecidos propriamente ditos.
[025]O alcóxido de metal alcalino empregado na reação é preferivelmente um alcóxido C1-C6 de metal alcalino. Exemplos específicos destes incluem metilato de sódio e etilato de sódio. A reação é preferivelmente feita em um solvente, e o sol- vente é preferivelmente um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol.
[026]Em um modo preferido da reação acima, composto (2) é tratado com um alcóxido de metal alcalino em um solvente, e então reagido com hidrazida de ácido isonicotínico. A reação entre composto (2) e o alcóxido de metal alcalino é feita sob arrefecimento para condições de refluxo, preferivelmente a 15°C a 80°C. O tempo de reação é geralmente cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 4 horas. A reação subsequente com hidrazida de ácido iso- nicotínico é feita sob as mesmas condições de temperatura em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso (ou deficiente). O tempo de reação é geralmente cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 horas.
Etapa 2
[027]Na etapa 2, composto (3) é cianado com um agente de cianação, para assim formar composto (4).
[028]Exemplos do agente de cianação empregado na reação incluem cianetos de metal alcalino tais como cianeto de sódio e cianeto de potássio; cianeto de zinco; e cianetos de trialquila tal como cianeto de trimetilsilila
[029]Preferivelmente, a cianação é feita de acordo com, por exemplo, a reação de Reissert Henze (Heterocycles, Vol. 22, No. 5, 1994). Em um modo de ciana- ção, composto (3) é ativado com um haleto alquilcarbamoila em um solvente orgânico, e então as espécies ativadas reagem com um agente de cianação, para assim formar composto (4). O haleto alquilcarbamoila que pode ser usado na carbamoila- ção, a primeira etapa da reação de Reissert Henze, é preferivelmente um haleto di(alquila C1-C6)carbamoila tal como cloreto de dimetilcarbamoila ou cloreto de di- propilcarbamoila. Desses, cloreto de dimetilcarbamoila é preferido. Exemplos desse solvente que podem ser usados na reação incluem N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, e acetonitrila. Desses, N,N- dimetilformamida é preferida. A temperatura de reação é preferivelmente 15 a 60°C, mais preferivelmente 30 a 50°C. O tempo de reação é preferivelmente 1 a 24 horas, mais preferivelmente 1 a 3 horas. O agente de cianação que pode ser empregado na cianação subsequente é o mesmo como exemplificado acima. Cianeto de sódio, cianeto de potássio, cianeto de zinco, trimetilcianeto, e semelhantes são preferidos, com cianeto de sódio sendo mais preferido. A temperatura de reação é preferivelmente -20 a 60°C, mais preferivelmente -10 a 40°C. Cianação é feita com agitação por 1 a 4 horas.
[030]Composto (4) produzido na etapa 2 é um composto novo e serve como um intermediário útil para produção do composto (1). Composto (4) pode ser facilmente sintetizado com alto rendimento na etapa 2, sem fazer purificação. Composto (1) pode ser eficientemente produzido através do composto (4) em uma escala industrial.
Etapa 3
[031]Na etapa 3, composto (4) é sujeito a uma reação de fechamento do anel em presença de um catalisador ácido, para assim formar composto (1).
[032]Ácidos orgânicos e ácidos inorgânicos tais como ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfônico e ácido clorídrico podem ser empregados na reação. Entre eles, um ácido inorgânico é preferido, com ácido fosfórico sendo particularmente preferido. Como um solvente de reação, água, um álcool tal como 2-butanol, 2-propanol, ou etanol, ou um solvente misturado de água e um álcool podem ser usados. Entre eles, um solvente misturado de água e 2-butanol em uma proporção de 5:1 para 10:1 é preferida. A temperatura de reação é 60 a 100°C, preferivelmente 70 a 90oC, e o tempo de reação é 2 a 12 horas, preferivelmente 8 a 10 horas. A reação é preferivelmente feita sob agitação.
[033]O intermediário e composto (1) no método da presente invenção podem ser isolados a partir de uma mistura reacional e purificados através de uma técnica de rotina tais como lavagem, recristalização e técnicas cromatográficas.
Exemplos
[034]A presente invenção será descrita a seguir em detalhes por meio dos Exemplos, que não devem ser construídos como limitantes da invenção a estes.
[035]Nos exemplos são usadas as seguintes abreviações: 1H-NMR: espec- trometria de ressonância magnética nuclear de próton, DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado, Hz: hertz, J: constante de acoplamento, s: singleto, dd: dupleto duplo, d: dupleto, e br: amplo. A "RMN" refere-se a um espectro de ressonância magnética nuclear 270 MHz pelo uso de TMS (tetrametilsilano) como um padrão interno. O "EM" refere-se a espectrometria de massa por meio de um espectrômetro de massa empregando ESI (método de ionização eletro-pulverização).
Exemplo 1: Síntese de N"-(4-piridinocarbonil)-4-piridinoidrazidaimida-1-óxido (3)
[036]4-Cianopiridina-N-óxido (2) (5,00 g) foi suspenso em metanol (40 mL), e metilato de sódio (22,4 mg) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 40oC por 2 horas. Hidrazida de ácido isonicotínico (5,71 g) foi adicionada à mistura a 40oC, e a mistura resultante foi agitada a 40oC por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, e cristais precipitados foram recuperados através de filtração. Os cristais foram lavados com metanol (15 mL) e então secos a 80oC por 15 horas, para então produzir 9,60 de N''-(4-piridinocarbonil)-4- piridinoidrazidaimida-1-óxido (3). 1H-RMN (DMSO-d6) δ(ppm): 6,98 (br, 2H), 7,81(d, 2H, J=5,77 Hz), 7,85(d, 2H, J=7,09 Hz), 8,29(d, 2H, J=7,09 Hz), 8,73(d, 2H, J=5,77 Hz), 10,37(br, 1H) EM m/z: 256 [M-H]-
Exemplo 2: Síntese de N'-(2-cianopiridina-4-carbonimidoil)hidrazida do ácido 4-piridinocarboxílico (4)
[037]N''-(4-piridinocarbonil)-4-piridinoidrazidaimida-1-óxido (3) (10,0 g) foi suspenso em N,N-dimetilformamida (48 mL), e cloreto de dimetilcarbamoil (9,20 g) foi adicionado à suspensão sob nitrogênio a 40oC, seguido por agitação por 1 hora. Cianeto de sódio (2,48 g) foi adicionado à mistura resultante a 40oC, e agitação foi em seguida feita por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida para <5°C, e 5% de solução de bicarbonato de sódio aquoso (100 mL) e água (100 mL) foram sequencialmente adicionados gota a gota à mesma. Cristais precipitados foram recuperados através de filtração. Os cristais foram lavados com água (100 mL) e então secos a 80oC por 15 horas sob pressão reduzida, para assim produzir 9,28 g de N'-(2- cianopiridina-4-carbonimidoil)hidrazida de ácido 4-piridinocarboxílico (4). 1H-RMN (DMSO-d6) δ(ppm): 7,15(br, 2H), 7,82(d, 2H, J=5,61 Hz), 8,14(d, 1H, J=5,11 Hz), 8,37(s, 1H), 8,75(d, 2H, J=5,61 Hz), 8,86(d, 1H, J=5,11 Hz), 10,47 (br, 1H) EM m/z: 265 [M-H]-
Exemplo 3: Síntese de 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2- carbonitrila (1)
[038]Água (82 mL), 2-butanol (8,2 mL), e ácido fosfórico (4,00 g) foram adicionados a N'-(2-cianopiridina-4-carbonimidoil)hidrazida de ácido 4- piridinacarboxílico (4) (9,25 g), e a mistura foi agitada a 80oC por 8 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e cristais precipitados foram recuperados através de filtração. Os cristais foram lavados com uma mistura de água- 2-butanol (10:1) (92,5 mL). Os cristais então lavados foram secos a 80oC por 13 horas sob pressão reduzida, para então produzir 7,89 g de 4-[5-(piridin-4-il)-1H-1,2,4- triazol-3-il]piridina-2-carbonitrila (1). 1H-RMN (DMSO-d6)δ(ppm): 8,02(dd, 2H, J=4,59, 1,62 Hz), 8,32(dd, 1H, J=5,13, 1,62 Hz), 8,55(dd, 1H, J=1,62, 1,08 Hz), 8,80(dd, 2H, J=4,59, 1,62 Hz), 8,93(dd, 1H, 5,13, 1,08 Hz) EM m/z: 247 [M-H]-